多反射TOF质谱仪的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年4月30日提交的英国专利申请号1507363.8的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。
本发明一般涉及质谱仪，并且特别涉及多反射飞行时间质谱仪(mr-tof-ms)及其使用方法。
背景技术：
飞行时间质谱仪是广泛使用的分析化学工具，其特征在于在宽的质量范围内高速分析。已经认识到，由于通过在离子光学元件之间使用多次反射提供的飞行路径延伸，多反射飞行时间质谱仪(mr-tof-ms)提供了分辨力的显著提高。飞行路径中的这种延伸要求例如如在gb2080021中所述的通过在离子反射镜中反射离子或者例如如在toyoda等人的质谱法杂志(j.massspectrometry)38(2003)1125中描述的通过在扇形区中偏转离子以折叠离子路径。使用离子反射镜的mr-tof-ms仪器由于具有高阶次的每时1间能量和每个空间时间的离散离子聚焦而提供更大的能量和空间接受度的重要优势。
尽管mr-tof-ms仪器从根本上提供了延长的飞行路径和高分辨率，但是它们通常不提供足够的灵敏度，因为用于将离子注入飞行路径中的正交加速器导致在小尺寸离子包和延长的飞行时间的占空比下降。
su1725289引入了图1所示类型的折叠路径平面mr-tof-ms仪器。该仪器包括沿漂移z方向延伸以反射离子的两个二维无网格离子反射镜12、用于注入离子到装置中的正交加速器13，以及用于检测离子的检测器14。为了清楚起见，在该整个文本中，平面mr-tof-ms仪器在标准笛卡尔坐标系中描述。也就是说，x轴对应于飞行时间的方向，即离子反射镜之间的离子反射的方向。z轴对应于离子的漂移方向。y轴与x轴和z轴都是正交的。
参考图1，在使用中，离子通过加速器13以相对于x轴的倾斜角α朝离子反射镜12中的一个加速。因此离子在x方向中具有速度并且在z方向中还具有漂移速度。当离子在z方向中沿着装置漂移，直到离子撞击检测器14为止，离子在两个离子反射镜12之间连续反射。因此离子遵循x-z平面内的锯齿形(线锯)平均轨迹。离子沿每次反射镜反射的z方向前进增量zr＝c*sinα，其中c是离子反射镜中相邻反射点之间的飞行路径。然而，在漂移z方向中没有提供离子聚焦，并且因此离子包在漂移z方向中发散。理论上可以在离子反射镜12之间引入低发散离子包，以便在离子在漂移z方向中重叠之前允许大约20m的离子飞行路径，从而实现100000和200000之间的质量分辨能力。然而，实际上，不可能将离子包注入到在z方向中比几毫米更长的反射镜12之间的空间中，而不会有离子撞击正交加速器13，因为它们在装置中振荡。这个缺点将光谱仪的占空比限于在100,000的质量分辨率下小于0.5％。
wo2005/001878提出在无场区域内提供一组周期性透镜，以便通过防止离子束在z方向中发散来克服上述问题，从而允许离子飞行路径延伸并且光谱仪分辨率提高。
wo2007/044696进一步提出使正交加速器基本上正交于分析仪的离子路径平面，以便减小周期性透镜的像差，同时改善正交加速器的占空比。这种技术利用离子反射镜的较小空间y像差对周期性透镜的z像差。然而，正交加速器的占空比在分析仪分辨率为100,000时仍然被限制在约0.5％。
为了进一步改善mr-tof-ms的占空比，wo2011/107836介绍了可替代的方法。该方法使用所谓的开放式阱分析仪，其中反射次数不固定，频谱由对应于一定范围的离子反射的信号多重谱组成，并且通过解码多重信号恢复飞行时间频谱。这种配置允许正交加速器和检测器两者的拉伸，从而增强占空比。
如wo2011/107836和wo2011/135477中所述，正交加速度占空比的进一步改进可以通过使用频率编码脉冲接着是频谱解码的步骤来实现。由于频谱解码步骤在很大程度上依赖于稀疏质谱群体，所以这两种技术都特别适合与高分辨率mr-tof-ms仪器(例如r～100,000)组合的串联质谱法。然而，这些技术都限制了仅ms分析仪的动态范围，因为在主要信号中发生在1e-3到1e-4的水平的化学背景噪声时，频谱群体变成问题。
gb2476964和wo2011/086430提出在漂移z方向中弯曲离子反射镜，从而形成空心圆柱形静电离子阱或mr-tof分析仪，其允许离子飞行路径的进一步延伸以获得更高的质量分辨能力，并且还允许在z方向中扩展离子包尺寸以改进正交加速器占空比。在圆柱形mr-tof中长得多的飞行路径处，质量分辨能力不再受到离子包的初始时间扩展的限制，而是受到分析仪像差的限制。飞行时间(tof)的像差主要是由于：(i)在飞行方向x中的离子能量k扩展；(ii)离子包在y方向中的空间扩展；以及(iii)离子包在漂移z方向中的空间扩展，引起周期性透镜的球面像差。
尽管周期性透镜的像差是分析仪的主要剩余tof像差，但wo2013/063587改进了关于能量k和y扩展的离子反射镜等时性。为了减小这些透镜像差，us2011/186729公开了所谓的准平面离子反射镜，即空间调制的离子反射镜场。然而，如果在z方向中的静电场调制的周期与反射镜窗口的y高度相当或者大于y高度时，才能够实现此类反射镜中的tof像差的有效消除。这在实际的分析仪尺寸下强烈地限制了离子轨迹折叠和飞行路径延伸的密度。此外，z方向中的周期性调制也影响场的y分量，这使分析仪调谐变得复杂。因此，wo2011/08643的圆柱形分析仪、wo2013/063587的改进的反射镜和us2011/186729的准平面分析仪允许正交加速器长度的一些延伸以便提供更高的占空比，但资源非常有限。
因此，现有技术mr-tof-ms仪器努力提供高灵敏度和高分辨率仪器。
期望提供一种改进的光谱仪和一种改进的光谱测定方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种多反射飞行时间质谱仪(mrtofms)，包括：
两个离子反射镜，它们在第一维度(x维度)中彼此间隔开，并且每个离子反射镜在与第一维度正交的第二维度(z维度)中拉伸；
离子引入机构，用于将离子包引入到反射镜之间的空间中，使得它们沿着与第一维度和第二维度成角度布置的轨迹行进，使得当它们在第二维度(z维度)中漂移通过所述空间时离子在反射镜之间在第一维度(x维度)中反复振荡；
其中反射镜和离子引入机构被布置和配置成使得当离子在第二维度(z维度)中漂移通过所述空间时，离子也在与第一维度和第二维度两者正交的第三维度(y维度)中振荡；
其中光谱仪包括离子接收机构，离子接收机构被布置用于在离子已经在第一维度(x维度)中多次振荡之后接收离子；以及
其中离子引入机构的至少一部分和/或离子接收机构的至少一部分布置在反射镜之间。
当本发明使离子在第三维度(y维度)中振荡时，离子在第一维度(x维度)中在离子反射镜之间反射时能够绕过离子引入机构和/或离子接收机构。这样，在由离子反射镜中的一个离子反射镜的每次反射期间离子在第二维度(z维度)中行进的距离可以小于离子引入机构的所述至少一部分的长度和/或离子接收机构的所述至少一部分的长度(长度在第二维度中确定)，而离子不冲击离子引入机构和/或离子接收机构。这样，对于在第二维度(z维度)中具有给定长度的分析仪，离子能够在第一维度(x维度)中执行相对大量的振荡，由此提供相对较长的离子飞行时间路径长度和分析仪的高分辨率。
而且，由于离子在离子反射镜之间在第一维度(x维度)中来回反射，所以离子引入机构能够具有相对较长的第二维度(z维度)中的长度，而离子不冲击离子引入机构。这使得该装置能够具有改进的占空比和减小的空间电荷效应。
使用相对较长的离子引入机构能够在第二维度(z维度)中引入具有较长长度的离子包。因此，与离子包的长度相比，离子包在第二维度(z维度)中的扩展或发散相对较小。这样，光谱仪可以不包括从离子引入机构到离子接收机构(例如，在第二维度中聚焦离子的透镜)的离子飞行路径中的离子光学透镜。这避免了由此类透镜引起的像差。
本发明还使得离子接收机构能够具有相对较长的第二维度(z维度)中的长度，而离子不冲击离子接收机构，因为离子在离子反射镜之间在第一维度(x维度)中来回反射。例如，如果离子接收机构是检测器，则这可能是有用的，因为它使检测器的使用寿命和动态范围增加。
离子反射镜是质谱技术中众所周知的装置，并因此在此不再详细描述。然而，应该理解的是，根据在此描述的实施例，电压被施加到离子反射镜的电极以便生成用于反射离子的电场。离子可以沿着基本上平行于电场方向的轨迹进入离子反射镜，被电场阻碍和转向，并且然后在基本上平行于电场的方向中通过电场加速离开离子反射镜。
gb2396742(bruker)和jp2007227042(joel)各自公开了一种仪器，其包括由飞行区域分开的两个相对的电扇形区。通过相对的电扇形区以8字形的图案将离子引导通过仪器。然而，这些仪器不具有用于执行反射的两个离子反射镜，并且因此比本发明的基于离子反射镜的系统更不灵活。本领域技术人员将意识到，电扇形区不是离子反射镜。基于bruker或joel的教导，本领域技术人员将不会以本申请要求保护的方式利用基于反射镜的mr-tof-ms仪器克服上述问题，因为bruker和joel不涉及装有反射镜的mr-tof-ms仪器。
根据本发明的实施例，离子引入机构包括控制器、至少一个电压供应(即，至少一个dc和/或rf电压供应)、电子电路系统和电极。控制器可以包括处理器，所述处理器被布置和配置成控制电压供应以经由电路系统向电极施加电压，以便沿着与第一维度和第二维度成一定角度的所述轨迹将离子脉冲到离子反射镜中的一个。处理器还可以被布置和配置成控制电压供应以经由电路系统向电极施加电压，以便将离子脉冲到离子反射镜中的一个并且相对于镜轴以一定角度或位置将离子脉冲，使得离子在第三维度(y维度)中振荡。可替代地或附加地，光谱仪还包括控制器、至少一个电压供应(即，至少一个dc和/或rf电压供应)、电子电路系统和电极，以用于经由电路系统控制施加到镜电极的电压以便使离子在第三维度(y维度)中振荡。
离子可围绕轴线在第三维度(y维度)以及在最大幅度的位置之间振荡，并且离子引入机构的所述至少一部分和/或离子接收机构的所述至少一部分可以布置成仅在最大幅度的位置之间的空间的仅一部分上延伸。这允许离子行进穿过离子引入机构和/或离子接收机构不位于其的空间，由此在第一维度(x维度)中在振荡中的至少一些期间绕过这两个元件中的一个。
当在此指代离子引入机构的所述至少一部分的位置和尺寸时，这些可以指代布置在最大幅度的位置之间的离子引入机构的部分的位置和尺寸。类似地，当在此指代离子接收机构的所述至少一部分的位置和尺寸时，这些可以指代布置在最大幅度的位置之间的离子接收机构的部分的位置和尺寸。
离子反射镜和离子引入机构可以被配置成使得离子在第一维度(x维度)中的反射镜之间的离子的每次反射期间在第二维度(z维度)中行进距离zr；其中距离zr小于离子引入机构的所述至少一部分的第二维度(z维度)中的长度和/或离子接收机构的所述至少一部分的第二维度(z维度)中的长度。离子引入机构的所述至少一部分的第二维度(z维度)中的长度可以是布置在反射镜之间的离子引入机构的一部分的长度，或者是布置在最大幅度的所述位置之间的离子引入机构的一部分的长度。类似地，离子接收机构的所述至少一部分的第二维度(z维度)中的长度可以是布置在反射镜之间的离子接收机构的一部分的长度，或者可以是布置在最大幅度的所述位置之间的离子接收机构的一部分的长度。
可选地，离子引入机构的所述至少一部分的第二维度(z维度)中的长度和/或离子接收机构的所述至少一部分的第二维度(z维度)中的长度高达距离zr的四倍
离子反射镜和离子引入机构可被配置成使得离子在第一维度(x维度)和第三维度(y维度)中以一定速率振荡，使得当离子在第一维度和第二维度(x和z维度)中具有与离子引入机构的所述至少一部分相同的位置时，离子在第三维度(y维度)中具有不同的位置，使得当离子在第一维度(x维)中振荡时，离子的轨迹绕过离子引入机构至少一次。
可替代地或另外地，离子反射镜和离子引入机构可被配置成使得离子在第一维度(x维度)和第三维度(y维度)中以一定速率振荡，使得当离子在第一维度和第二维度(x和z方向)中具有与离子接收机构的所述至少一部分相同的位置时，离子在第三维度(y维度)中具有不同的位置，使得当它们在第一维度(x维度)中振荡时离子的轨迹绕过离子接收机构至少一次。
反射镜和离子引入机构可被配置成使得离子以选自如下组成的组的幅度在第三维度(y维度)中振荡：≥0.5mm；≥1mm；≥1.5mm；≥2mm；≥2.5mm；≥3mm；≥3.5mm；≥4mm；≥4.5mm；≥5mm；≥6mm；≥7mm；≥8mm；≥9mm；≤10mm；≤9mm；≤8mm；≤7mm；≤6mm；≤5mm；≤4.5mm；≤4mm；≤3.5mm；≤3mm；≤2.5mm；以及≤2mm。离子可以在由上述范围的组合中的任一个限定的范围内的幅度在第三维度(y维度)中振荡。
本发明人已经认识到，分析仪像差可以随着第三维度(y维度)中的离子位移的幅度而快速增长。因此可能期望保持离子包在第三维度(y维度)中的适度位移。
为了在第三维度(y维度)中实现适度位移，离子引入机构或离子接收机构可以在第三维度(y维度)中相对较窄。例如，这些部件可以使用电阻板形成。离子引入机构或离子接收机构可以具有在选自如下组成的组中的在第三维度(y维度)中的宽度：≤10mm；≤9mm；≤8mm；≤7mm；≤6mm；≤5mm；≤4.5mm；≤4mm；≤3.5mm；≤3mm；≤2.5mm；以及≤2mm。
离子围绕具有最大振荡幅度的轴线在第三维度(y维度)中振荡，并且离子引入机构的所述至少一部分和/或离子接收机构的所述至少一部分可以在第三维度(y维度)中间隔开小于最大振荡幅度的距离。
可选地，反射镜和离子引入机构可以被配置成使得离子以选自如下组成的组的幅度在第一维度(x维度)中振荡：≥0.5mm；≥1mm；≥1.5mm；≥2mm；≥2.5mm；≥3mm；≥3.5mm；≥4mm；≥4.5mm；≥5mm；7.5mm；10mm；15mm；20mm；≤20mm；≤15mm；≤10mm；≤9mm；≤8mm；≤7mm；≤6mm；≤5mm；≤4.5mm；≤4mm；≤3.5mm；≤3mm；≤2.5mm；以及≤2mm。
离子围绕具有最大振荡幅度的轴线在第一维度(x维度)中振荡，并且离子引入机构的所述至少一部分和/或离子接收机构的所述至少一部分可以与第一维度(x维度)的轴线间隔开小于最大振荡幅度的距离。
离子反射镜和离子引入机构可以被配置成使得在使用中，离子在漂移通过第二维度(z维度)中在离子反射镜之间的所述空间时在第一维度(x维度)和/或第三维度(y维度)中周期性地振荡。
离子反射镜可以被布置和配置成使得离子包在第三维度(y维度)中振荡，其周期对应于离子在第一维度(x维度)中在离子反射镜之间执行四个振荡所花费的时间。
离子可以在第一维度(x维度)和第三维度(y维度)中振荡，使得在由第一维度和第三维度限定的平面中具有组合周期性振荡。组合振荡的周期可以对应于第一维度(x维度)中的两个或四个离子反射镜反射所花费的时间。
离开离子引入机构的离子与在离子接收机构处接收的离子之间在第一维度(x维度)和/或第三维度(y维度)中的离子反射镜反射的总数可以是两个的倍数或四个的倍数。例如，反射的总数可以是：≥2；≥4；≥6；≥8；≥10；≥12；≥14；或≥16。
在第三维度(y维度)中的坐标和角线性能量分散可以在以下情况之后被消除：(i)每两个离子反射镜反射；(ii)在每四个离子反射镜反射之后；或(iii)在离子接收机构处接收离子时。
空间相位空间可能会遇到在以下情况之后由第一维度(x维度)和第三维度(y维度)限定的平面中的统一线性变换：(i)每两个离子反射镜反射；(ii)在每四个离子反射镜反射之后；或(iii)在离子接收机构处接收离子时。
离子围绕振荡轴线在第三维度(y维度)中振荡，并且光谱仪可以被布置和配置成使得：(i)离子引入机构的所述至少一部分和离子接收机构的所述至少一部分在第三维度(y维度)中与轴线间隔开；或(ii)离子引入机构的所述至少一部分和离子接收机构的所述至少一部分中的任一个位于轴线上，并且离子引入机构的所述至少一部分和离子接收机构的所述至少一部分中的另一个在第三维度(y维度)中与轴线间隔开；或者(iii)离子引入机构的所述至少一部分和离子接收机构的所述至少一部分二者都位于轴线上。
离子引入机构的所述至少一部分和离子接收机构的所述至少一部分可以与轴线间隔开，使得它们位于第三维度(y维度)中的轴线的同一侧上；或者使得它们位于第三维度(y维度)中的轴线的不同侧上。
离子引入机构的所述至少一部分和离子接收机构的所述至少一部分可以在第二维度(z维度)中在装置的相对端处间隔开。可替代地，离子引入机构的所述至少一部分和离子接收机构的所述至少一部分可以位于装置的第一端处，并且离子在被反射以返回朝向装置的第一端漂移之前，可以首先朝着装置的第二相对端漂移(在第二维度中)，以便到达离子接收机构的所述至少一部分。
离子引入机构的至少一部分具有离子出口平面，离子通过该离子出口平面离开或从机构发射，并且离子接收机构的所述至少一部分具有离子输入平面，离子通过该离子输入平面进入或撞击机构。离子围绕振荡轴线在第一维度(x维度)中振荡，并且可选地：(i)离子出口平面和离子输入平面二者都位于轴线上；或(ii)离子出口平面和离子输入平面在第一维度(x维度)中与轴线间隔开；或(iii)离子出口平面和离子输入平面中的任一个位于轴线上，并且离子出口平面和离子输入平面中的另一个与第一维度(x维度)中的轴线间隔开。
离子接收机构的所述至少一部分可以布置在反射镜之间，用于在离子在第三维度(y维度)中振荡一次或多次之后从反射镜之间的空间接收离子。
离子接收机构的所述至少一部分可以是离子检测器。离子检测器可以布置在离子反射镜之间。
所述离子检测器可以包括离子到电子转换器、电子加速器以及用于将电子转向到电子检测器的磁体或电极。该配置使得离子检测器能够在第三维度(y维度)中，例如相对于第三维度(y维度)中的离子的振荡幅度，具有小尺寸的边沿。这使得离子检测器(包括磁体)能够在第三维度(y维度)中移位，以便避免干扰所述离子轨迹，直到期望离子冲击检测器为止。检测器上的离子冲击生成的二次电子可以通过非均匀的磁场或静电场聚焦到检测器上(用于快速检测器中的较小点)或散焦到检测器上(用于较长的检测器寿命)。
可替代地，离子接收机构可以包括离子导向器，并且离子接收机构的所述至少一部分可以是离子导向器的入口。
光谱仪可以进一步包括布置在离子反射镜之间的空间外部的离子检测器，并且离子导向器可以被布置和配置成从离子反射镜之间的所述空间接收离子并且将离子引导到离子检测器上。
离子导向器可以是电扇形区或磁扇形区。
扇形区可以被布置和配置用于从离子反射镜之间的空间到检测器或离子分析仪的等时离子转移。
离子导向器可具有离子沿其行进的纵轴，其中纵轴是弯曲的。
如上所述，离子接收机构的所述至少一部分(例如，离子导向器的入口)可以在第三维度(y维度)中从轴线移位(离子在第三维度(y维度)中围绕该轴线振荡)，或者可位于轴线上。当正在描述离子接收机构的所述至少一部分的位置时，优选地是参考入口的中心轴线。
可替代地，离子接收机构可以是离子偏转器，用于将离子偏转出反射镜之间的空间，可选地，偏转到布置在离子反射镜之间的空间之外的检测器上。
离子引入机构可以是布置在反射镜之间的脉冲离子源，并被配置成喷射或生成和发射离子包，以便执行将离子引入到反射镜之间的空间的步骤。
脉冲离子源可以包括用于将离子束转换成离子包的正交加速器或离子阱脉冲转换器。
正交加速器或离子阱可被配置成将连续的离子束转换成脉冲离子包。
离子阱可以是线性离子阱，其可以在第二维度(z维度)中拉伸。
正交加速器或离子阱可以包括由静电透镜终止的无栅加速器，用于在第三维度(y维度)中提供极小的mrad的最小离子包发散度。
离子源可以包括一个或多个脉冲或连续的离子转向装置，用于转向离子以便沿与第一维度和第二维度成一定角度布置的所述轨迹通过。一个或多个转向装置可以在由第一维度和第三维度限定的平面(x-y平面)中和/或在由第一维度和第二维度限定的平面中以转向角偏转离子。
正交加速器或离子阱可以被配置成沿着相对于第二维度(z维度)倾斜的轴线接收离子束，并且其中倾斜角度和转向角被布置用于相互补偿光谱仪的飞行时间像差中的至少一些。
可替代地，离子引入机构可以包括离子导向器，并且离子引入机构的所述至少一部分可以是离子导向器的出口。
光谱仪可以进一步包括布置在离子反射镜之间的空间之外的离子源，并且离子导向器可以被布置和配置成接收来自所述离子源的离子并且将离子引导到所述空间中，以便沿着与第一维度和第二维度成一定角度布置的所述轨迹通过。
离子导向器可以是电扇形区或磁扇形区。
扇形区可以被布置和配置用于从离子源到离子反射镜之间的空间的等时离子转移。
离子导向器可具有离子沿其行进的纵轴，其中纵轴是弯曲的。
如上所述，离子引入机构的所述至少一部分(例如，离子导向器的出口)可以在第三维度(y维度)中从轴线移位(离子围绕该轴线在第三维度(y维度)中振荡)，或者可位于轴线上。当描述离子引入机构的所述至少一部分的位置时，优选地是参考的出口的中心轴线。
可替代地，离子引入机构的所述至少一部分可以是用于偏转离子轨迹的离子偏转器。
离子反射镜可以彼此平行。
离子反射镜可以是静电镜。
离子反射镜可以是无栅离子反射镜。
离子围绕振荡轴线在第三维度(y维度)中振荡，并且离子反射镜可相对于延伸通过轴线的第一维度和第二维度中的平面(x-z平面)对称；和/或离子反射镜可相对于延伸通过轴线的第二维度和第三维度中的平面(y-z平面)对称。
离子反射镜可以是平面的。
离子反射镜可以被配置成使得z维度中的平均离子轨迹是直的，或者不太理想地是弯曲的。
在此描述的离子反射镜可以包括平坦的帽电极，其可以保持在分开的电势以用于达到每聚焦能量至少四阶时间。
离子在第三维度(y维度)中最大振荡幅度可以在离子反射镜中窗口的在第三维度(y维度)中的高度h的1/8至1/4之间。
可以调谐离子反射镜电场，以便在每四次反射之后提供离子包的空间相位空间的消色差统一变换，提供具有统一放大率的点到点和平行到平行离子束变换(如图5所示)。
总离子飞行路径可以包括来自离子反射镜的至少16次反射。
根据一般的离子光学理论，所描述的特性提供了相对于空间扩展的减小的时间像差，并且从而改进了在第三维度(y维度)中振荡的离子的等时性。
光谱仪可以进一步包括一个或多个束挡块，其布置在离子反射镜之间以及在离子引入机构和离子接收机构之间的离子飞行路径中。一个或多个束挡块可以被布置和配置成阻挡位于在第二维度(z维度)中确定的每个离子束包的前缘和/或后缘处的离子的通过。可替代地或另外地，当离子从离子引入机构行进到离子接收机构时，每个离子包可以在第二维度(z维度)中发散；并且一个或多个束挡块可以被布置和配置成阻挡从平均离子轨迹发散多于预定量的离子包中的离子通过。
束挡块中的至少一个可以是辅助离子检测器。
光谱仪可以包括：主离子检测器，其被布置和配置用于在离子在反射镜之间在第一维度(x维度)中执行了期望数量的振荡之后检测离子；所述辅助离子检测器，其中所述辅助检测器被布置和配置成检测每个离子包中的一部分离子并确定每个离子包中的离子强度；以及用于基于辅助检测器检测到的强度控制主离子检测器的增益的控制系统。
光谱仪可以包括：主离子检测器，其被布置和配置用于在离子在反射镜之间在第一维度(x维度)中执行了期望数量的振荡之后检测离子；所述辅助离子检测器，其中所述辅助检测器被布置和配置用于检测每个离子包中的离子的一部分；以及用于基于从辅助离子检测器输出的信号使离子包的轨迹转向的控制系统，其可选地用于优化从离子引入机构到主离子检测器的离子传输。
用于将离子聚焦在第二维度(z维度)中的一个或多个离子透镜可以或不可以设置在反射镜之间。可能期望避免使用此类透镜，以便避免在第二维度(z维度)中拉伸的离子包的大的球面像差。在通过分析仪期间，第二维度(z维度)中的离子包的初始长度可以被选择为比离子包在第二维度(z维度)中的自然扩展更长。相反，如下所述，可以使用束挡块防止频谱重叠。然而，可以预期的是，如果与准平面空间调制离子反射镜组合使用，则可以使用周期性透镜，例如，如us2011/186729中所述。
本发明还提供了一种飞行时间质谱法，包括：
提供在第一维度(x维度)中彼此间隔开的两个离子反射镜，并且每个离子反射镜都在与第一维度正交的第二维度(z维度)中延伸；
使用离子引入机构将离子包引入反射镜之间的空间中，使得离子沿与第一维度和第二维度成一定角度布置的轨迹行进，使得当离子在第二维度(z维度)中漂移通过所述空间时它们在反射镜之间在第一维度(x维度)中反复振荡；
当离子在第二维度(z维度)中漂移通过所述空间时，在与第一维度和第二维度二者都正交的第三维度(y维度)中振荡离子；以及
在离子在第一维度(x维度)中振荡多次之后，在离子接收机构中或离子接收机构上接收离子；
其中离子引入机构的至少一部分和/或离子接收机构的至少一部分布置在反射镜之间。
该方法中使用的光谱仪可具有在此描述的可选特征中的任一个。
为了在mrtof分析仪在第二维度(z维度)中具有合理长度的同时获得高mr-tof分辨率，期望以与第一维度(x维度)成约10mrad至20mrad的角度注入离子。
离子轨迹可以被允许在由一个或多个离子反射镜进行一次或多次反射之后在由第一维度(x维度)和第二维度(z维度)限定的平面中重叠。这允许减小注入离子的角度，从而减小装置在第二维度(z维度)中的总长度。
在此描述的光谱仪可以包括：
(a)选自如下组成的组的离子源：(i)电喷雾电离(“esi”)离子源；(ii)大气压光电离(“appi”)离子源；(iii)大气压化学电离(“apci”)离子源；(iv)基质辅助激光解吸电离(“maldi”)离子源；(v)激光解吸电离(“ldi”)离子源；(vi)大气压电离(“api”)离子源；(vii)硅上的解吸电离(“dios”)离子源；(viii)电子冲击(“ei”)离子源；(ix)化学电离(“ci”)离子源；(x)场电离(“fi”)离子源；(xi)场解吸(“fd”)离子源；(xii)电感耦合等离子体(“icp”)离子源；(xiii)快速原子轰击(“fab”)离子源；(xiv)液体二次离子质谱(“lsims”)离子源；(xv)解吸电喷雾离子源(“desi”)离子源；(xvi)镍-63放射性离子源；(xvii)大气压基质辅助激光解吸电离离子源；(xviii)热喷雾离子源；(xix)大气采样辉光放电电离(“asgdi”)离子源；(xx)辉光放电(“gd”)离子源；(xxi)冲击器离子源；(xxii)实时直接分析(“dart”)离子源；(xxiii)激光喷雾电离(“lsi”)离子源；(xxiv)声波喷雾电离(“ssi”)离子源；(xxv)基质辅助入口电离(“maii”)离子源；(xxvi)溶剂辅助入口电离(“saii”)离子源；(xxvii)解吸电喷雾电离(“desi”)离子源；以及(xxviii)激光消融电喷雾电离(“laesi”)离子源；和/或
(b)一个或多个连续或脉冲离子源；和/或
(c)一个或多个离子导向器；和/或
(d)一个或多个离子迁移率分离装置和/或一个或多个场非对称离子迁移率光谱仪装置，和/或
(e)一个或多个离子阱或一个或多个离子俘获区域，和/或
(f)一个或多个碰撞、碎裂或反应池，其选自如下组成的组：(i)碰撞诱导解离("cid")碎裂装置；(ii)表面诱导解离(“sid”)碎裂装置；(iii)电子转移解离(“etd”)碎裂装置；(iv)电子俘获解离(“ecd”)碎裂装置；(v)电子碰撞或冲击解离碎裂装置；(vi)光诱导解离(“pid”)碎裂装置；(vii)激光诱导解离碎裂装置；(viii)红外辐射诱导解离装置；(ix)紫外辐射诱导解离装置；(x)喷嘴-分离器接口碎裂装置；(xi)源内碎裂装置；(xii)源内碰撞诱导解离碎裂装置；(xiii)热源或温度源碎裂装置；(xiv)电场诱导碎裂装置；(xv)磁场诱导碎裂装置；(xvi)酶消化或酶降解破碎装置；(xvii)离子-离子反应碎裂装置；(xviii)离子-分子反应碎裂装置；(xix)离子-原子反应碎裂装置；(xx)离子-亚稳离子反应碎裂装置；(xxi)离子-亚稳分子反应碎裂装置；(xxii)离子-亚稳原子反应碎裂装置；(xxiii)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-离子反应装置；(xxiv)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-分子反应装置；(xxv)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-原子反应装置；(xxvi)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-亚稳离子反应装置；(xxvii)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-亚稳分子反应装置；(xxviii)用于使离子反应以形成加合物或产物离子的离子-亚稳原子反应装置；以及(xxix)电子电离解离(“eid”)碎裂装置；和/或
(h)一个或多个能量分析仪或静电能量分析仪；和/或
(i)一个或多个离子检测器；和/或
(j)一个或多个质量过滤器，其选自如下组成的组：(i)四极质量过滤器；(ii)2d或线性四极离子阱；(iii)保罗或3d四极离子阱；(iv)潘宁离子阱；(v)离子阱；(vi)磁扇形区质量过滤器；(vii)飞行时间质量过滤器；以及(viii)维恩过滤器；和/或
(k)用于脉冲离子的装置或离子门；和/或
(l)用于将基本上连续的离子束转换成脉冲离子束的装置。
光谱仪可以包括静电离子阱或质量分析仪，其采用感应检测和将时域信号转换为质荷比域信号或频谱的时域信号处理。所述信号处理可以包括但不限于傅立叶变换、概率分析、过滤对角化、正向拟合或最小二乘拟合。
该光谱仪可以包括：
(i)c-阱和质量分析仪，该质量分析仪包括形成具有四对数电势分布的静电场的外筒状电极和同轴内心轴状电极，其中在第一操作模式中，离子传输到c-阱并且然后注入到质量分析仪中，并且其中在第二操作模式中，离子传输到c-阱，并且然后传输到碰撞池或电子转移解离装置，其中至少一些离子被碎片化成碎片离子并且其中碎片离子然后在被注入到质量分析仪中之前被传输到c-阱；和/或
(ii)堆叠环形离子导向器，该导向器包括多个电极，每个电极具有在使用中传输离子的孔，并且其中电极的间隔沿离子路径的长度增大，并且其中离子导向器的上游部分中的电极的孔具有第一直径，并且其中离子导向器的下游部分中的电极中的孔具有比第一直径更小的第二直径，并且其中在使用中施加ac或rf电压的相反相位到连续的电极。
光谱仪可以包括被布置并适于向电极提供ac或rf电压的装置。ac或rf电压可具有选自以下组成的组的幅度：(i)<50v的峰-峰值；(ii)50v至100v的峰-峰值；(iii)100v至150v的峰-峰值；(iv)150v至200v的峰-峰值；(v)200v至250v的峰-峰值；(vi)250v至300v的峰-峰值；(vii)300v至350v的峰-峰值；(viii)350v至400v的峰-峰值；(ix)400v至450v的峰-峰值；(x)450v至500v的峰-峰值；以及(xi)>500v的峰-峰值。
ac或rf电压可以具有选自以下组成的组的频率：(i)<100khz；(ii)100khz至200khz；(iii)200khz至300khz；(iv)300khz至400khz；(v)400khz至500khz；(vi)0.5mhz至1.0mhz；(vii)1.0mhz至1.5mhz；(viii)1.5mhz至2.0mhz；(ix)2.0mhz至2.5mhz；(x)2.5mhz至3.0mhz；(xi)3.0mhz至3.5mhz；(xii)3.5mhz至4.0mhz；(xiii)4.0mhz至4.5mhz；(xiv)4.5mhz至5.0mhz；(xv)5.0mhz至5.5mhz；(xvi)5.5mhz至6.0mhz；(xvii)6.0mhz至6.5mhz；(xviii)6.5mhz至7.0mhz；(xix)7.0mhz至7.5mhz；(xx)7.5mhz至8.0mhz；(xxi)8.0mhz至8.5mhz；(xxii)8.5mhz至9.0mhz；(xxiii)9.0mhz至9.5mhz；(xxiv)9.5mhz至10.0mhz；以及(xxv)>10.0mhz。
光谱仪还可以包括离子源上游的色谱或其它分离装置。色谱分离装置可以包括液相色谱或气相色谱装置。根据另一个实施例，分离装置可以包括：(i)毛细管电泳(“ce”)分离装置；(ii)毛细管电色谱(“cec”)分离装置；(iii)基本上刚性的基于陶瓷的多层微流体衬底(“瓷砖”)分离装置；或(iv)超临界流体色谱分离装置。
离子导向器可保持在选自以下组成的组的压力下：(i)<0.0001bar；(ii)0.0001bar至0.001bar；(iii)0.001bar至0.01bar；(iv)0.01bar至0.1bar；(v)0.1bar至1mbar；(vi)1bar至10mbar；(vii)10bar至100mbar；(viii)100bar至1000mbar；以及(ix)>1000mbar。
分析物离子可在电子转移解离(“etd”)碎裂装置中受到电子转移解离碎裂。可在离子导向器或碎裂装置内使得分析物离子与etd试剂离子相互作用。
附图说明
现在将仅以举例的方式并参考附图描述本发明的各种实施例，在附图中：
图1示出了根据现有技术的mr-tof-ms仪器；
图2示出了根据本发明的实施例的多反射飞行时间质谱分析方法的框图；
图3a至图3b示出了根据本发明的实施例的mrtof分析仪的x-y平面中的离子轨迹的模拟和示意图；
图4a至图4d示出了根据本发明的实施例的mr-tof-ms的二维和三维示意图，其中离子源和检测器在y方向中移位；
图5a至图5b示出了针对等时离轴离子运动而优化的无网格离子反射镜的示例；并且图5c至图5e示出了在分析仪中的示例离子轨迹的x-y平面中的投影，所述投影被优化用于减小相对于空间和能量扩展的飞行时间像差；
图6a至图6c示出了图5a至图5b的分析仪的离子光学模拟结果；
图7a至图7b示出了根据本发明的另一实施例的mr-tof-ms的二维和三维示意图，其中电扇形区用于注入离子到飞行时间区域和从飞行时间区域提取离子；
图8a至图8b示出了根据本发明的进一步实施例的mr-tof-ms仪器的二维和三维示意图，其中偏转器用于控制离子的初始轨迹；
图9a至图9f示出根据本发明的另一实施例的mr-tof-ms的二维和三维示意图，其中各种不同类型的脉冲转换器用于将离子注入飞行时间区域中。
具体实施方式
为了帮助理解本发明，现在将参考图1描述现有技术的仪器。图1示出了su1725289的“折叠路径”平面mr-tof-ms的示意图，其通过引用并入本文。平面mr-tof-ms11包括两个无网格的静电反射镜12，每个都由沿漂移z方向延伸的三个电极组成。每个离子反射镜在x-y平面中形成二维静电场。离子源13(例如脉冲离子转换器)和离子接收器14(例如检测器)位于所述离子反射镜12之间的漂移空间中，并在z方向中间隔开。离子包由源13产生，并且以相对于x轴的小倾斜角α被注入到反射镜12之间的飞行时间区域中。因此离子在x方向中具有速度，并且在z方向中也具有漂移速度。当离子在z方向中从源13行进到检测器14时，离子在离子反射镜12之间反射多次。离子因此具有通过该装置的锯齿形离子轨迹15、16、17。
离子在漂移z方向中以每次反射镜反射的平均距离zr～c*sinα前进，其中c是离子反射点之间在x方向中的距离。离子轨迹15和16表示由离子源13中的初始离子包宽度zs引起的离子轨迹的扩展。轨迹16和17表示离子包在其行进通过仪器时的角度发散，这在离子到达检测器14时将z方向中的离子包宽度增大了量dz。在离子包到达检测器14时离子包的总体扩展由zd表示。
mr-tof-ms11在漂移z方向中不提供离子聚焦，因此限制了离子束到达检测器14时在离子束在z方向中过度分散之前可以执行的离子反射镜12之间的反射循环次数。因此，该布置需要每次反射的特定离子轨迹前进zr，其必须高于特定值，以便避免离子轨迹由于离子分散而重叠并造成频谱混淆。
如在wo2014/074822(其通过引用并入本文)中所描述的，对于已知的正交离子加速器、径向阱和脉冲离子源，离子包的最低实际发散度预计为约+/-1mrad。实际离子源中离子的初始速度和空间扩展的组合限制了离子在最大能量扩展时的最小周转时间。为了使mr-tof-ms仪器达到r＝200000以上的质量分辨能力，通过仪器飞行时间区域的离子飞行路径必须延长到至少16m。因此，检测器14处的z方向中的束宽度预计为zd～30mm。进一步地，为了避免现有技术仪器11中相邻反射镜反射之间的离子轨迹和信号重叠，每次反射镜反射的离子轨迹前进zr必须至少为50mm，以便超过在检测器处扩展的离子包zd。相应地，z方向中16次反射中的总前进(即源13和检测器14之间的距离)为za>800mm。当考虑z边缘的边缘场、电极宽度、电隔离间隙和真空室宽度时，x-z平面中的估计分析仪尺寸将大于1m×1m。这超出了商用仪器的实际尺寸，例如，因为真空室将太大并且不稳定。
此类平面mr-tof分析仪11的另一个问题是由于正交加速器13而导致的小占空比。例如，为了避免每次反射镜反射的离子轨迹前进值zr＝50mm和在检测器处的束宽度zd＝40mm的值的光谱重叠，每个注入的离子包的宽度被限制为约zs＝10mm。正交加速器的占空比可以估算为比率zs/za，并且因此对于其中za>800mm的示例，正交加速器的占空比约为1％。当使用较小的分析仪时，占空比因此迅速变小，并且甚至下降至比该值更小。
本发明的实施例提供具有改进的占空比、高分辨率和实用尺寸的平面mr-tof-ms仪器。例如，在达到200,000以上的分辨率并且具有小于0.5m×1m的尺寸的同时，仪器可具有改进的占空比。
发明人已经认识到，可以通过在x-y平面中振荡离子来实质上改进平面mr-tof-ms仪器，使得离子在离子反射镜12之间反射时不与源13(例如，正交加速器)碰撞。可替代地或另外地，离子可以在x-y平面中振荡，使得离子不与接收器14(例如，检测器)碰撞，直到离子已经执行了至少预定数量的离子反射镜反射为止。因此，实施例涉及与图1所示和所述相似的仪器，不同之处在于离子在x-y平面中振荡。
图2示出了说明根据本发明的实施例的多反射飞行时间质谱分析方法21的流程图。该方法包括以下步骤：(a)形成具有两个基本上平行对齐的静电场的离子反射镜，其中所述场在x-y平面中可以是二维的并且基本上沿漂移z方向延伸，并且其中所述场可以被布置用于x方向中的等时离子反射；(b)在离子源中形成脉冲离子包，并且在x-z平面中以到x轴线的相对较小的倾斜角注入每个离子包，从而形成具有每次离子反射镜反射的前进距离zr的平均锯齿形离子轨迹；(c)在从所述离子注入区域在z方向中向下游移位的离子接收器上接收所述离子包；(d)提供所述离子包、所述离子源或所述离子接收器，以便以每次离子反射镜反射高于前进zr的宽度拉伸；以及(e)在y方向中移位或转向所述平均离子轨迹的至少一部分，以便在x-y平面中形成周期性离子轨迹振荡，以便绕过用于至少一个离子反射镜反射的所述离子源或所述离子接收器。
本发明的实施例的重要特征是通过使离子在x-y平面中在分析仪内周期性地振荡以及在相对较小的离子注入角度α下在x-z平面中的离子漂移而使离子绕过离子源13和/或离子检测器14。这将在下面更详细地描述。
图3a和图3b示出了用于离子反射镜之间的四次反射的分析仪的x-y平面31中离子轨迹。在这些实施例中，离子源33和离子检测器34从装置的中心轴线在+y方向中移位距离y0。图3a示出了离子反射中的第一次(i)期间的离子轨迹，其中离子从离子源33脉冲进入上离子反射镜中，并且然后被反射回装置的中心轴线。图3a还示出了离子反射中的第二次(ii)期间的离子轨迹，其中离子继续从装置的中心轴线行进到下离子反射镜中，并且然后在-y方向中从中心轴线移位距离y0的位置处被反射回中央y-z平面。图3b示出了离子反射中的第三次(iii)期间的离子轨迹，其中离子继续行进返回到上离子反射镜中，并且然后在中心轴线上的位置处被反射回到中央y-z平面。图3b还示出了离子反射中的第四次(iv)期间的离子轨迹，其中离子继续从装置的中心轴线行进到下离子反射镜中，并且然后在+y方向中从轴线移位距离y0的位置处被反射回中央y-z平面，在此时离子冲击检测器34。
平均离子轨迹针对c＝1m的离子反射镜反射之间的距离(或镜盖之间的距离)与位移y0＝5mm被建模。为了更清楚地说明实施例，已经放大了y方向中的离子轨迹。如图3a所示，平均离子轨迹的第一段(i)在y0＝5mm的y位移处开始于中间平面x＝0，并且离子首先平行于x轴(即角度γ＝0)。然后离子进入上离子反射镜中，这引起离子在y方向中振荡。在一次反射镜反射之后，离子返回到中心轴(x＝0；y＝0)，但处于γ＝7mrad的角度。平均离子轨迹的第二段(ii)继续，并且在反射镜反射之后返回到在-5mm的y位移处并平行于x轴(γ＝0)的x＝0平面。如图3b所示，平均离子轨迹的第三段(iii)继续，并且在反射镜反射之后，离子以γ＝-7mrad的角度返回到中心轴线(x＝0；y＝0)。平均离子轨迹的第四段(iv)继续并且在反射镜反射之后离子返回到x-y平面中的原点(即，y＝5mm，γ＝0)，因此在四次反射镜反射之后闭合轨迹环。然而，应理解，在四次振荡期间离子继续在z方向中移动。
如下所述，分析仪静电场被假定为针对每个空间像差的最小时间进行了优化，使得重复轨迹回路停留在用于多次振荡的离子包的较小空间扩展处。
再次参考图3a和图3b，离子轨迹在y方向中振荡，并且不会返回到它们的初始y方向位移，直到每第四次离子反射镜反射。当离子源33位于初始y方向位置中时，这确保对于每四次反射的前三次，离子不可能冲击离子源33(假设离子源和离子包与离子的初始y0位移相比，在y方向保持适中的宽度)。这意味着对于四次反射中的三次，离子能够在z方向中沿装置漂移，而不处在其中它们可能冲击离子源33的y位置处。因此，这使得离子源的长度能够在z方向中延伸而不干扰前三次反射期间的离子轨迹。离子源33的长度可以延伸到4zr的长度，即每次反射镜反射4次前进，因此增加了可注入在反射镜之间的离子的数量并且增强了仪器的占空比。在源33处的z方向中的离子包的拉伸使得仪器对在源33和检测器34之间的z方向中的离子包扩展较不敏感，因为此种扩展变得更小或者可与离子包的初始z尺寸比较。离子包拉伸还减小分析仪中的空间电荷效应。它还允许使用更大面积的检测器34，从而延长了检测器34的动态范围和寿命。
可替代地，除了用于使得能够增大离子源长度的y振荡之外，y振荡可用于减小离子在每次离子反射镜反射行进的距离zr，同时防止离子与离子源碰撞，从而减小仪器在z方向中的尺寸。
尽管已经描述了在y方向中振荡离子的技术被用于防止离子在离子反射期间冲击离子源33，但是可替代地或另外地，该技术可以用于防止离子冲击检测器直到已经实现了期望数量的离子反射镜反射(在x方向中)为止。
注意，用于在反射镜之间注入离子的不同的离子反射镜场和离子注入方案可以被用于形成环形x-y振荡的不同图案，例如可以使用椭圆形轨迹或每个完整离子路径回路具有还更大次数的反射镜反射的图案。此外，y振荡可由离子包角转向引起。
图4a至图4c示出了根据本发明的mr-tof-ms仪器的实施例的三个不同视图。图4a示出了该实施例在x-y平面中的视图，图4b示出了透视图，并且图4c示出了在y-z平面中的视图。实施例41是平面mr-tor仪器，其包括两个平行的无网格离子反射镜42、离子源43(例如，脉冲离子源或正交离子加速器)、离子接收器44(例如检测器)、可选的挡块48和用于在z方向中空间聚焦离子的可选透镜49。离子反射镜42基本上在漂移z方向中延伸，因此在x-y平面中从离子反射镜电极的z边缘以足够的距离(约为离子反射镜窗的y高度的两倍)形成二维静电场。离子源43和离子检测器44布置在通过分析仪的中间x-z平面46的相对横向侧上，其中离子源43和检测器44中的每个从分析仪中间x-z平面46移位距离y0。在此实施例中，离子源43和离子检测器44二者在y方向中都相对较窄。为了清楚起见，假设离子源43和检测器44中的每个的半宽度(w/2)小于y0位移，离子源43在y方向中是对称的，并且它从其中心发射离子包。
本发明的实施例的重要特征是离子轨迹45在y方向中移位，使得它们在沿着z方向行进时绕过离子源43。如图4a所示，离轴平均离子轨迹45从y0的y方向中的位移开始，并且以参考图3a和图3b描述的方式进行。图4a将离子轨迹示出为两次反射镜反射的虚线，尽管可以在离子到达检测器之前执行两次以上的离子反射镜反射，如将参考图4b和图4c所描述的。
所有视图都演示了离子轨迹45如何在x-y平面中以与四次反射镜反射对应的周期振荡。轨迹45针对三次离子反射镜反射绕过离子源43，并在四次反射之后返回到相同的正y位移。
如图4b所示，离子以到x轴的倾斜角度α布置的轨迹45从离子源43被脉冲化。每个离子包因此对于每次离子反射镜反射在z方向中前进距离zr。离子包在不同时间的位置由不同组的白色圆圈47表示。可以看出，离子包开始于离子源43并被上离子反射镜42反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子不在y方向中移位。离子包然后继续进入下离子反射镜42并被反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子被移位到y方向中的位置-y0。离子包然后第二次继续进入上离子反射镜42中并被反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子不在y方向上移位。离子包然后第二次继续进入下离子反射镜42中并被反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子被移位到y方向中的位置y0。在此阶段，离子包在离子反射镜中执行四次反射，并且离子包具有与其原始在离子源43处相同的y位移。
离子包然后第三次继续进入上离子反射镜42中并被反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子不在y方向中移位。离子包然后第三次继续进入下离子反射镜42中并被反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子被移位到y方向中的位置-y0。离子包然后第四次继续进入上离子反射镜42中并被反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子不在y方向中移位。离子包然后第四次继续进入下离子反射镜42中并被反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子被移位到y方向中的位置y0。离子包然后第五次继续进入上离子反射镜42中并被反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子不在y方向中移位。离子包然后第五次继续进入下离子反射镜42中并被反射，使得当离子包到达中间y-z平面时，离子被移位到y方向中的位置-y0，在该位置-y0它们冲击检测器44。
如上所述，图4c示出了y-z平面中的实施例的视图。图4c中还示出了由图4b中的白色圆圈示出的不同时间的离子包的位置。如图4c所示，在离子反射镜中每次反射之后在z方向中的离子位移为zr。可以看出，在第一次离子反射镜反射之后，离子包仅行进了z方向的距离zr，小于离子源43在z方向中的长度。如果离子相对于其初始位置在y方向中未被移位，则在第一次离子反射镜反射之后，离子包的尾部(在z方向中)将冲击离子源43。然而，当离子已经相对于它们在离子源43处的初始位置在y方向中移动时，它们能够绕过离子源43并且继续通过该装置。第二次离子反射和第三次离子反射也引起离子包具有y方向位置，使得它们不可能冲击检测器。仅在第四次离子反射镜反射之后，离子包已经返回到其原始的y方向位置，即离子源43的位置。然而，在这个阶段，离子已经在z方向中行进了距离4zr，此时离子包在z方向中行进得足够远，使得离子不可能冲击离子源43。
该技术允许其中离子源43在z方向中的长度(即，初始离子包47在z方向中的长度)可以高达大约4zr，而不会在离子行进通过装置时有离子撞击离子源43。因此，在y方向中振荡离子包允许离子源43在z方向中的长度增大，或者相对于离子不在y方向中振荡的布置，在每次反射之后离子行进的z距离zr减小。增大离子源43的长度或减小长度zr具有上述优点。
以与上述类似的方式，可以针对每四次反射中的三次，使离子包47绕过“窄”离子检测器44。换句话说，检测器44可以位于y方向中，使得由于离子在y方向中的位置，离子不可能针对四次反射中的三次冲击检测器44。这允许检测器44在z方向中的长度相对于其中离子不在y方向中振荡的布置而增大。
由于离子包在电场中的初始角度发散和不精确性，离子包在其行进通过装置时可在z方向中扩张。为了避免这造成光谱混淆，可以设置挡块48，用于在离子包行进通过装置时阻挡布置在离子包的z方向边缘处的离子的通过。因此，在z方向中发散不期望的量的离子包中的任何离子可能会冲击挡块48，并因此被挡块48阻挡并且被阻止到达检测器44。
重要的是要注意，与图1所示的现有技术平面mr-tof-ms仪器11相比，z方向中的离子包扩展较不重要。在现有技术mr-tof-ms仪器11中，离子包宽度zs和包z扩展dz二者都必须远小于在每次反射期间在z方向中行进的距离zr。相反，本发明的实施例41允许使用长得多的离子源43和检测器44，其中离子源的长度zs和检测器的长度zd高达约4zr。因此，与离子源和检测器长度相比(dz<zs～zd<4zr)，保持离子包扩展dz相对较短是相对容易的。因此离子挡块48上的离子损失可保持适中。
可选地，离子挡块48中的至少一个可以被用作辅助离子检测器，例如以感测行进通过该装置的离子包的总体强度。例如，这可以被用于调节主检测器44的增益。例如，来自辅助检测器的离子信号可以被馈送到控制系统中，该控制系统基于离子信号的大小控制主检测器44的增益水平。如果来自辅助检测器的离子信号相对较低，则控制系统将主检测器44的增益设定得相对较高，反之亦然。可替代地，来自辅助检测器的离子信号可以被馈送到控制系统中，该控制系统控制离子注入到反射镜之间的空间中的角度，或者控制当离子在反射镜之间行进时改变离子的离子轨迹的转向系统。例如，这可以通过控制系统基于来自辅助检测器的离子信号控制施加到电极的电压的大小而实现。这些后面的方法改变在反射镜之间移动的离子的轨迹，并且控制系统可以使用于自辅助检测器的反馈以确保离子轨迹沿着期望的轨迹。例如，控制系统可以控制离子轨迹直到辅助离子检测器输出其最小离子信号为止，指示大部分离子在反射镜之间传输，而不是冲击辅助检测器。
假设离子包经历16次离子反射镜反射，具有到达检测器44时的30mm的z方向中的扩展dz，zr为20mm，并且zs＝zd＝60mm，则这个实施例的mr-tof仪器将具有仅za＝320mm的z方向中的长度和仅20％的挡块48上的离子损失(如图4d所示)。这将与上面关于图1所述的对应的现有技术的示例进行比较，其具有za＝800mm的z方向中的长度。
因此，将离子布置成在y方向中振荡允许离子包绕过离子源43和离子检测器44以进行多次离子反射，并因此允许离子包、离子源43和离子检测器44在漂移z方向中扩展。
在上述离子反射镜场的特定示例中，y方向振荡回路在四次离子反射镜反射中闭合。然而，可以设想，y方向振荡回路可以在更少或更多次数的离子反射镜反射中闭合。
与现有技术的平面mr-tof-ms仪器11相比，上述实施例的技术提供了多种改进。例如，实施例在分析仪z方向长度中提供显著的减小(至少两倍)。这使得在具有实际尺寸的仪器中能够提供r～200,000分辨率所需的16m的离子路径长度。该实施例提供了显著的离子源拉伸(5倍至10倍)，从而改进脉冲离子转换器的占空比，其取决于转换器类型估计低于5％至20％。该实施例使得离子包能够在z方向中被拉伸到30mm至100mm，这扩展了分析仪的空间电荷极限。该实施例使检测器能够被拉伸到30mm至100mm，这延长了检测器的动态范围和使用寿命。
在x-y平面中振荡离子的方法引起关注，离子的y方向位移可能导致离子包的空间或飞行时间扩展，这可能限制具有高阶像差的分析仪的分辨率。在所附的模拟中解决了这个关注，示出分析仪的几何结构能够在y轴振荡的情况下操作以用于真实的离子包。
图5a示出了在x-z平面中根据本发明的实施例的平面mr-tof-ms仪器51的几何结构，并且图5b示出了x-y平面中该实施例的离子反射镜中的一个以及可适用于仪器的部件的各种电压和尺度。在所建模的实施例中，离子反射镜52中的静电势的轴向分布提供了在6kev的反射镜之间的漂移空间中的平均离子动能。反射镜有四个独立调谐的电极；其中三个(帽电极和两个相邻的电极)可以被设定为延迟电压，并且另一个(图5b中最长)被设定为加速电压。相对离子反射镜之间的总帽到帽距离c大约为1米，并且每个反射镜内窗口的y高度可以为39mm。x-z平面中的离子注入角度α被设定为20mrad，离子轨迹的初始y位移是y0＝5mm，并且检测器被设置在-y0＝5mm的y位移。
图5a示出了光亮和黑暗的模拟离子轨迹。光亮离子轨迹表示从离子源后方(在z方向中)发射的离子，而黑暗离子轨迹表示从离子源前方(在z方向中)发射的离子。在y方向中振荡离子的技术允许离子源和离子检测器二者在z方向中都具有大约50mm的长度(例如，源长度为50mm，并且检测器长度为56mm)。由于离子源在z方向中具有50mm的长度，所以光亮和黑暗的模拟轨迹在z方向中偏移了几乎50mm。在16次离子反射镜反射期间在z方向中行进的总平均距离直到离子撞击检测器为止是za＝280mm。考虑到平面离子反射镜的z-边缘场，这提供了在z方向中的整个离子反射镜长度需要大约为420mm，其对于商业仪器来说是合理的。
图5c至图5e示出了分析仪中的示例离子轨迹的x-y平面中的投影(y标度被放大)，其被优化用于相对于空间和能量扩展减小飞行时间像差。
图5c示出具有不同离子能量的离子轨迹。可以对离子反射镜进行调谐，以便在每次反射之后消除分析仪中间的空间能量分散，并且从而在每两次反射之后提供空间消色差(即，不存在坐标和角度能量分散)。根据一般的离子光学理论(m.yavor，带电粒子分析仪的光学器件(opticsofchargedparticleanalyzers)，学术出版社(acad.press)，阿姆斯特丹,(amsterdam)，2009)，此种调谐提供了关于空间离子扩展的一阶等时性离子传送(即dt/dy＝dt/db＝0，其中b＝dy/dx是离子轨迹的倾斜角)。
图5d示出具有不同的初始y坐标的离子轨迹。可以对离子反射镜进行调谐，以便在一次反射之后在分析仪的中间提供离子轨迹的平行到点聚焦，并且因此在每两次反射之后提供平行到平行聚焦。
图5e示出具有离子轨迹的不同初始b角的离子轨迹。可以对离子反射镜进行调谐，以便在一次反射之后在分析仪的中间提供离子轨迹的点到平行聚焦，并且因此在每两次反射之后提供点到点聚焦，并且在每四次反射之后进行统一变换。总的来说，在每四次反射之后，离子包的空间相位空间经历统一变换。根据一般的离子光学理论(d.c.carey，核仪器方法(nucl.instrum.meth.)，v.189(1981)365页)，离子反射镜的调谐仅满足一个附加条件d2y/dbdk＝0，其中k是离子动能，导致消除由于空间(坐标和角度)变化引起的所有二阶飞行时间像差，以及16,20,24...等次数的反射后的混合空间和能量变化。飞行时间相对于能量扩展的剩余依赖性可以通过适当选择电极长度和帽到帽距离以消除到至少三阶像差(dt/dk＝d2t/dk2＝d3t/dk3＝0)。
图6a至图6c示出了对于具有1.2度的角发散度和18ev的束能量的1.4mm直径的连续离子束的由具有300v/mm的加速场的50mm长的正交加速器产生的离子包的情况，对图5a至图5b所示分析仪的离子光学模拟结果。示出了在检测器处得到的离子峰值时间宽度以及时间-能量图，并且表征为对于1000a.m.u.的离子质量在约488μs的飞行时间处的fwhm为1.1ns，即质量分辨能力为224,000。
应该理解的是，当在制作窄的离子源或窄的检测器处遇到挑战时，其它数字折衷方案可用于在较小的y位移处改进分辨率或针对较大的y位移在某种程度上折衷的分辨率。
由于mr-tof仪器像差通常随着振荡期间离子的y位移的幅度而增长，所以期望最小化轨迹y偏移y0。另一方面，最小的y偏移应仍然足以区分由离子包y宽度和y偏差限定的轴向轨迹和y位移离子轨迹。此外，在振荡中的至少一些(例如，三个y方向振荡)期间，最小的y偏移必须足以绕过离子源和/或检测器。换句话说，取决于离子注入方案，最小的y偏移可以取决于离子源和/或检测器的物理宽度。为了在使离子包绕过离子源的同时保持离子包的适度的y位移，根据本发明可以使用多种方法。例如，离子源可以是窄的，例如离子源可以是具有由电阻板形成的dc加速器的正交加速器(oa)。可替代地，可以经由在x-y平面中具有曲率的弯曲等时扇形区接口注入离子包。可替代地或另外地，可以采用脉冲偏转器，其偏转y方向中的离子，以便与正交加速器的宽度的一半相比减小离子包的位移。
为了避免检测器干扰绕开的离子轨迹，检测器可以包括离子到电子转换器，其可以具有比标准tof检测器更小的边沿尺寸。检测器产生的二次电子可以通过非均匀磁场或静电场聚焦(对于快速检测器中的较小点)或者散焦到检测器(用于较长检测器寿命)上。
图7a和图7b示出了与图4a至图4d所示相同的mr-tof-ms仪器的实施例，不同之处在于等时静电扇形区75用于注入离子到飞行时间区域和从飞行时间区域提取离子。图7a示出了x-y平面中的视图，并且图7b示出了y-z平面中的视图。仪器71包括平面mr-tof分析仪72，其包括布置在飞行时间区域之外的宽度s的相对较宽的离子源73、布置在飞行时间区域之外的宽度d的相对较宽的离子检测器74，以及用于将离子源73和离子检测器74与飞行时间区域接合的宽度w的等时静电扇形区75。扇形区75的弯曲的离子轨迹78位于分析仪72的x-y平面内。
在操作中，离子包76从离子源73加速进入入口扇形区75中。入口扇形区75沿着弯曲的离子轨迹78将来自离子源73的离子包76转移到分析仪72中，以便在距x-z中间平面的y位移y0处将离子分析仪内的轨迹77平行于y轴布置。这种布置使得能够将离子注入到具有y位移y0的分析仪72中，该y位移y0比通过在分析仪的飞行区域中布置离子源所提供的y位移更容易控制(例如，如图4a至图4b)。例如，当在y方向中使用具有相对较宽的宽度的离子源时，可能难以将离子源布置在分析仪的飞行区域内，使得离子具有期望的初始y0位移并且使得离子当它们沿着装置行进时不会冲击离子源。例如，在图4a至图4b所示的实施例中，从离子源的中心(在y方向中)发射离子，并且因此不能使初始位移y0小于离子源的半宽度(在y方向中)，而离子随后不冲击离子源。相反，从图7a至图7b可以看出，使用扇形区78使得初始位移y0能够明显小于离子源的半宽度s/2和检测器的半宽度d/2。
为了避免离子冲击扇形区75，扇形区中每个扇形区的y方向中的半宽度(w/2)被布置成小于y0。
扇形区接口75的等时特性已经在通过引用并入本文的wo2006/102430中描述。使用扇形区接口75使得y0轨迹位移的幅度与离子源73的物理宽度s或检测器74的物理宽度d在中等时间分散处解耦。
图7b对应于图4c，不同之处在于等时静电扇形区75用于注入离子到飞行时间区域和从飞行时间区域提取离子。图7b示出了离子源73、离子接收器74和弯曲扇形区75的投影。圆圈组47表示在不同时间穿过y-z中间平面的离子包的不同位置。如前所述，可提供离子挡块48以移除过度发散的离子包的部分。而且，如前所述，挡块48中的一个或多个可以是用于优化通过分析仪72的离子束传输的辅助检测器，或者是用于主检测器74的自动增益调节的辅助检测器。
图8a至图8b示出了与图4a至图4d所示相同的mr-tof-ms仪器的实施例，不同之处在于离子偏转器用于沿着期望的轨迹注入离子。图8a示出了x-y平面中的视图，并且图8b示出了y-z平面中的视图。
仪器81包括平面mr-tof分析仪82，其包括宽度s(s>2y0)的相对较宽的离子源83、宽度d(d<2y0)的相对较窄的检测器84、宽度w1的偏转器85和可选的偏转器88。如在前面的实施例中那样，期望注入离子，使得它们首先在距x轴y0的位移处平行于x轴移动。如前所述，如果源83在y方向中的宽度大于2y0，则当离子行进通过该装置时，离子将冲击离子源83。离子源83因此在y方向中偏移，以便避免在离子反射镜反射之后干扰离子轨迹87。离子然后可以从离子源83朝向y＝0平面导引，并且偏转器85可以用于偏转离子轨迹，使得偏转器85沿着轨迹87平行于x轴并且在y0的偏移处转向离子包。
离子源83的离子喷射轴可以被布置成平行于x轴，并且可以提供另外的离子偏转器88以将离子包沿着轨迹86朝向偏转器85转向，使得离子的y位移在偏转器85的中心处变成等于y0。偏转器85然后沿着轨迹86将包转向。可替代地，离子源83的喷射轴可以在x-y平面中倾斜，以便沿着轨迹89朝向偏转器85喷射离子包，使得离子的y位移在偏转器85的中心处变成等于y0。偏转器85然后沿着轨迹87将包转向。偏转器85和/或88可以是脉冲或静态偏转器。
脉冲或静态偏转器的多种其它布置能够沿着移位的轨迹87转移离子包，同时避免它们干扰具有高于2y0的y方向宽度s的中等宽度的离子源。
图8c示出了与图8a至图8b所示相同的替代实施例的y-z平面中的视图。不同之处在于偏转器85被替换为在y方向中具有较大宽度的偏转器90。偏转器90具有与偏转器85相同的功能，不同之处在于偏转器90的宽度w2被选择为高于2y0，由此提供避免其干扰分析仪82内的离子轨迹87的替代方式。换句话说，偏转器包括在y方向中彼此相对的电极，其中电极被布置在y＝0平面的相对侧上，并且其中每个电极距y＝0平面的距离大于y0。偏转器90以脉冲方式操作以便避免在第一次离子反射镜反射之后的离子包失真。
图9a至图9b示出了与图4a至图4d所示相同的mr-tof-ms仪器的实施例，不同之处在于离子源可以是周期性地将连续束92或脉冲离子束脉冲到离子反射镜中的脉冲转换器93。例如，脉冲转换器93可以是正交加速装置。图9a示出了x-y平面中的视图，并且图9b示出了y-z平面中的视图。如同在前述实施例中的离子源一样，脉冲转换器93可以基本上沿着漂移z方向取向，其中转换器长度zs延伸到高达4*zr。转换器93可以是无栅格的并且可以具有用于在y方向中提供几个mrad的低发散度的终止静电透镜。
由脉冲转换器93产生的离子包以到x轴的小倾斜角α被注入到飞行时间区域中。期望优化角度α，使得可以在多组的四次反射之间分离离子轨迹，同时保持分析仪在z方向中的合理长度，例如za～300mm至400mm。离子轨迹45的角度α可以被优化为～20mrad。脉冲转换器不一定提供离子轨迹的最佳倾斜角，并且电极可以被提供以转向离子包以便实现最佳倾斜角α～20mrad。
图9c示出了包括用于直通模式的径向喷射离子阱的脉冲转换器93a的x-y平面中的视图和x-z平面中的视图。如x-y视图所示，脉冲转换器93包括具有顶部和底部电极以及侧阱电极的直通式直线离子阱。将射频电压信号施加到侧阱电极以便限制离子束92。离子束可以是具有能量kz＝3ev至5ev的相对较慢的离子束。周期性地，rf信号被关断，并且电压脉冲被施加到顶部电极和底部电极，以便通过顶部电极中的狭缝提取离子包。每个离子包在dc加速级94a内被加速到例如kx＝5kev至10kev的能量。离子包具有自然倾斜角
由于离子束92具有减小的能量(与正交加速度相比)，所以脉冲转换器93a提供改进的占空比，但是由于离子包在z方向中扩张，可能发生挡块48上的附加离子损失。现在将描述数字示例。我们假设连续离子束92的平均离子能量kz＝5ev，z方向中的能量扩展为δkz＝1ev，并且直线阱的长度zs＝80mm(使用如图4的符号)。我们还假设mr-tof分析仪的加速能量kx＝8000ev，并且在检测到离子之前执行16次离子反射镜反射。在这种情况下，平均倾斜角为
图9d示出了包括在累积模式中使用的径向喷射离子阱的脉冲转换器93b的x-y平面中的视图和x-z平面中的视图。如x-y视图所示，脉冲转换器93包括具有顶部和底部电极以及侧阱电极的直通式直线离子阱。将射频电压信号施加到侧阱电极以便将脉冲注入的离子束96限制在径向方向中。该阱包括rf阱的若干个段(在示意图中未示出)，并且将电压施加到这些段以便在阱的z方向中提供～1v的dc井。在气体碰撞中，注入的离子在时间t和气体压力p下被捕获并被抑制，其中p*t的乘积可以是大约3ms*mtor至5ms*mtor。典型的压力p可以是2mtor至3mtor，并且典型的时间t可以是1ms至2ms。周期性地，rf信号被关断，并且电脉冲被施加到顶部和底部电极，以便通过顶部电极中的狭缝提取离子包。离子包可以在dc加速级94a内以零的自然倾斜角
阱93b的长度zs与转向角α/2的乘积应当在500mm*mrad以下，以在与mrtof分析仪的能量容限δkx/kx＝6％相匹配的离子包的相对能量扩展下在1ns的fwhm下维持t|zk时间像差。因此，阱长度zs可以以α/2＝10mrad的角度保持在50mm处。
尽管累积阱转换器提供了统一占空比，但是阱可快速溢出，因为当使用具有每秒1e+9到1e+10个离子的产率的实际现代离子源时，在1ms累积周期期间1e+6个离子的离子云可以被累积。这个问题可以通过使用受控或交替的离子注入时间部分解决。具有长度zs～50mm的拉伸离子阱93b仍然提供比具有1mm特性离子云尺寸的现有技术轴向喷射阱大得多的空间电荷容量。
图9e示出脉冲转换器93c，其包括具有与z轴对齐的dc加速级94c和多偏转器95c的传统正交加速器。多偏转器95c包括由薄(例如，0.1mm以下)且紧密摆放的偏转板形成的多个偏转单元，其可选地布置在双面印刷电路板上。可选地，每个偏转单元的z宽度大约为zc＝1mm。已知正交加速操作在离子束92能量高于15ev至20ev时稳定。离子束92可以被设定为具有kz＝20ev的能量，产生kx＝8kev的具有倾斜角
图9f示出脉冲转换器93d，其包括到z轴以β～30mrad的角度倾斜的传统正交加速器94d和分段偏转器95d。偏转器95d的若干段被布置成在偏转器的中等y宽度处提供均匀的偏转场。安全的离子束能量被选择为大约15ev至20ev，引起自然倾斜角为
图10是与图4c所示实施例相同的实施例的y-z平面中的视图，不同之处在于检测器44被布置成使得离子仅在四次离子反射镜反射之后冲击检测器44。这种布置提供了中等分辨率的相对较高的占空比。举例来说，在这种布置中，帽到帽间距可以是c＝1m，并且有效飞行路径可以是4m(其为xevoxs的当前q-tof中的有效飞行路径的1.6倍大)。如果离子束在推动器中在推动方向中具有1.2mm至1.4mm的物理范围，并且推动器中的梯度为300v/mm，则对于单电荷离子，由离子看到的能量扩展δk大约为420ev。此种装置的能量接受率由δk/k给出，其中k是加速电压(例如6000v)。这使得能量接受率为6％至7％，同时保持ra＝100k。因此，1.2mm至1.4mm的束可以以300v/mm的推动器梯度使用。
与现有技术mr-tof-ms仪器中的5mm至6mm的长度相比，本发明允许离子加速器在z方向中的显著拉伸，例如到30mm至80mm。因此，本发明显著改进了具有正交加速器的仪器的质量范围和灵敏度。
尽管已经参考各种实施例描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以在形式和细节上进行各种改变而不脱离如所附权利要求书中阐述的本发明的范围。
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