专利名称：苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物，包含该化合物的组合物，及其制备方法 和使用这种化合物和组合物的方法。
背景技术：
受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶都涉及分别通过蛋白中酪氨酸或丝氨酸 和苏氨酸残基的羟基的可逆磷酸化控制细胞功能、分裂、生长、分化和死亡(凋亡)的细胞 信号传导路径。信号转导中，例如，细胞外信号通过膜受体激活转导，采用蛋白磷酸化和蛋 白去磷酸化事件的复杂的舞蹈术级联进行放大和传播以避免信号传导失控。这些信号传导 途径为高度调节的，通常通过其中每种激酶自身可被一种或多种其它激酶和蛋白质磷酸酶 调节的复杂和相互结合的激酶途径。这些精细协调的系统具有生物学重要性，以至于多种 细胞增殖障碍都与一种或多种由酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的各种细胞信号传导 途径的缺陷有关。受体酪氨酸激酶(RTK)催化包括它们自身在内的各种蛋白中的某些酪氨酰氨基 酸残基的磷酸化作用，所述蛋白控制细胞生长、增殖和分化。几种RTK的下游展现几种信号传导路径，其中包括Ras-Raf-MEK-ERK激酶路径。目 前认为响应生长因子、激素、细胞因子等的Ras GTPase蛋白活化刺激了 Raf激酶的磷酸化 和活化。这些激酶接着使细胞内蛋白激酶MEKl和MEK2磷酸化并活化，所述MEKl和MEK2 依次使其它蛋白激酶ERKl和2磷酸化并活化。这种信号传导路径，也已知为丝裂原活化蛋 白激酶(MAPK)路径或胞质级联，介导细胞响应生长信号。这样的最终作用是将细胞膜处 的受体活性与胞质或核的靶标的修饰相连，所述胞质或核的靶标控制细胞增殖、分化和存 活。业已确认多种Ras GTPas和B-Raf激酶的突变能导致MAPK路经的持续和组成型活化， 最终产生提高的细胞分裂和存活。因而，这些突变与多种人类癌症的形成、发展和进展非常 相关。Raf激酶，具体地，B-Raf在信号转导中的生物学作用已在以下文献中描述=Davies, H.，等人，Nature 0002)9 :1_6 ；Garnett,M. J. & Marais, R. , Cancer Cell (2004)6 :313-319 ； Zebisch, Α. & Troppmair, J.，Cell. Mol. Life Sci. (2006)63 :1314-1330 ；Midgley，R. S. & Kerr, D. J. ， Crit. Rev. Onc/Hematol. (2002)44 :109-120 ；Smith, R. A.,等人，Curr. Top. Med. Chem. (2006)6 :1071-1089 ；禾口 Downward，J.，Nat. Rev. Cancer (2003) 3 :11_22。已在很大比例的人黑素瘤(DavieS(2002)同前)和甲状腺癌(Cohen等人，J. Nat. Cancer Inst. (200 95 (8) 625-627 和 Kimura 等人 Cancer Res. (2003)63(7) 1454-1457)中 发现激活MAPK路经信号传导的B-Raf激酶的天然突变，其还以稍低，但仍明显频率存在于 以下癌中Barret' s 腺癌(Garnett 等人，Cancer Cell (2004)6313-319 和 Sommerer 等人， Oncogene(2004)23(2)554-558)、胆道癌(Zebisch等人，Cell. Mol. Life Sci. (2006)631314-1330)、乳腺癌(Davies(2002)同前)、宫颈癌(Moreno-Bueno 等人，Clin. Cancer Res. (2006) 12 (12) 3865-3866)、
胆管癌(Tannapfel等人，Gut 0003)52 (5) 706-712)、中枢神经系统肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜 细胞瘤(Knobbe 等人，Acta Neuropatho 1. (Berl.) (2004) 108 (6) 467-470, Davies (2002)同 前，和Garnett等人，Cancer Cell (2004)同前)和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经系统 外的中枢神经系统转移瘤)、结直肠癌，包括大肠结肠癌(Yuen等人，Cancer Res. (2002) 62 (22) 6451-6455， Davies (2002)同前和 Zebisch 等人，Cell. Mol. Life Sci. (2006)、胃癌(Lee 等人，Oncogene (2003) 22 (44) 6942-6945)、头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌(Cohen等人，J. Nat. Cancer Inst. (2003) 95 (8) 625-627 和 Weber 等人，Oncogene (2003) 22 (30) 4757-4759)、血液系统癌，包括白血病(Garnett等人，Cancer Cell (2004)同前，尤其 是急性淋巴细胞性白血病(Garnett等人，Cancer Cell (2004)同前和Gustafsson 等人，Leukemia(2005) 19(2)310-312)、急性骨髓性白血病(AML) (Lee 等人， Leukemia (2004) 18 (1) 170-172 和 Christiansen 等人 Leukemia (2005) 19 (12) 2232-2240)、 骨髓增生异常综合征(Chrstiansen等人Leukemia (2005)同前)和慢性骨髓性白 . _ (Mizuchi φ A Biochem. Biophys. Res. Commun. (2005)326(3)645-651) ； M ^ 金氏淋巴瘤(Figl等人Arch. Dermatol. (2007) 143(4) 495-499)，非何杰金氏淋巴 瘤(Lee 等人 Br. J. Cancer (2003) 89 (10) 1958-1960),巨核细胞白血病(Eychene 等 人 Oncogene (1995) 10(6) 1159-1165)和多发性骨髓瘤(Ng 等人 Br. J. Haematol. (2003) 123(4)637-645)、肝细胞癌(Garnett等人，Cancer Cell (2004)、肺癌(Brose等人，Cancer Res. (2002)62(23)6997-7000, Cohen 等人，J. Nat. Cancer Inst. (2003)同前和Davies Q002)同前)，包括小细胞肺癌(Pardo等人，EMBO J. (2006)25(13)3078-3088)和非小细胞肺癌(Davies (2002)同前)、卵巢癌(Russell& McCluggage J. Pathol. (2004) 203 (2) 617—619 禾口 Davies (2002)同前)、子宫内膜癌(Garnett 等人，Cancer Cell (2004)同前和Moreno-Bueno 等人，Clin. Cancer Res. (2006)同前)、胰腺癌(Ishimura等人，Cancer Lett. (2003) 199 (2) 169-173)、垂体腺瘤(De Martino 等人，J. Endocrinol. Invest. (2007) 30 (1) RC1-3)、前列腺癌(Cho等人，Int. J. Cancer (2006) 119(8) 1858-1862)、肾癌(Nagy 等人，Int. J. Cancer (2003) 106 (6) 980-981)、肉瘤(Davies(2002)同前)，禾口皮肤癌(Rodriguez-Viciana等人，kience Q006) 311 (5765) 1沘7_1四0 和 Davies (2002)同前)。已将 c-Raf 的过度表达与 AMI^Zebisch 等人，Cancer Res. (2006)66(7)3401-;3408jnkbisch(Cell.Mol. Life Sci. (2006))和红白血病(Zebisch 等 A, Cell. Mol. Life Sci. (2006))相联系。根据Raf家族激酶在这些癌症中所起的作用和对大量临床前期和治疗药剂 (包括选择性地靶向B-Raf激酶活性抑制(King A. J.，等人，(2006) Cancer Res. 66 11100-11105)的那种)的探索研究，公认一种或多种Raf家族激酶的抑制剂可用于治疗与 Raf激酶有关的这些癌症或其它病症。B-Raf的突变还与其它病症有关，包括心面皮肤综合征(Rodriguez-Viciana 等人，Science (2006) 311 (5765) 1287-1290)和多囊肾病(Nagao 等人，Kidney Int. (2003)63(2)427-437)。发明_既述本发明的第一方面提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1相同或不同且独立选自卤素、烷基、卤代烷 基和-OR6。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的化合物，其中A环为苯基、5-6元杂环或5-6元杂芳基。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中Q1A2A3和Q4各自为CH或C-R2， 其中Q1、Q2、Q3和Q4中的至少两个为CH0
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中各R2相同或不同且独立为卤素或C1-3焼基。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中Q1A2和Q3各自为CH而Q4为C-F 或 C-Cl。
7.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式 (I-iii-a)的化合物其中Q4为CH或
9.根据权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式 (I-iii-b)的化合物其中Q4为CH或
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中R3为C3_6烷基。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中R4为N(H)R8。
12.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中所述式(I)的化合物为式 (I-vii)的化合物其中Q4为CH或
13.N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯 基}-2，6_ 二氟苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。
14.N- {3- [5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，1- 二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯 基} -2，6- 二氟苯磺酰胺甲磺酸盐。
15.N- {3-[5- (2-氨基-4-嘧啶基)-2- (1，1-二甲基乙基)_1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺。
16.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-15中任一项所述的化合物和药 学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.治疗有需要的哺乳动物的敏感性瘤的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗 有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述敏感性瘤选自Barret’s腺癌；胆道癌；乳 腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细 胞瘤(例如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经 系统外的中枢神经系统转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞 状细胞癌；血液系统癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病 (AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨 核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺 癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤； 和甲状腺癌。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述敏感性瘤选自乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、 黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌和甲状腺癌。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
21.制备根据权利要求1-15中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括使式(VIII) 化合物
22.制备根据权利要求1-15中任一项所述的化合物的方法，包括使式(XVIII)化合物
23.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物用于治疗。
24.根据权利要求1-15中的任一项所述的化合物用于治疗哺乳动物(例如人)的敏 感性瘤(例如Barret’ s腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌冲枢神经系统肿瘤，包括 原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室管膜细胞瘤， 和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤)；结直肠癌，包括大肠 结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液系统癌，包括白血病和淋巴瘤如急性 淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓性白血病、何 杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌； 肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺 癌 ’肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑素瘤；和甲状腺癌)。
25.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于治疗有需要的哺乳动物(例 如人)的敏感性瘤(例如Barret’ s腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌冲枢神经系统 肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(如多形性成胶质细胞瘤)和室 管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤)；结直肠 癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌包括头颈部鳞状细胞癌；血液系统癌，包括白血病和淋 巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓 性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血 病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体 腺瘤；前列腺癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌包括黑素瘤；和甲状腺癌)的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供噻唑磺酰胺和噁唑磺酰胺化合物，包含该化合物的组合物，及其制备方法和它们用作药剂的方法。
文档编号A01N43/42GK102083312SQ200980126781
公开日2011年6月1日 申请日期2009年5月4日 优先权日2008年5月6日
发明者A·G·沃特森, B·威尔逊, D·E·厄林, G·沙夫, G·阿贾本, J·L·亚当斯, J·M·拉尔夫, J·斯特尔沃根, K·佩特洛夫, K·孔茨, K·霍恩伯格, N·W·约翰森, S·H·迪克森, T·R·雷奥尔特, 田新荣 申请人:葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司