专利名称：抗微生物聚合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的抗微生物聚合物。更具体地，本发明涉及是抗微生物肽的合成模拟物的抗微生物聚合物，其相关制剂、方法及用途。
背景技术：
天然抗微生物肽(AMP)是当生物体处于细菌性病原体攻击时的第一道防线之一。这些宿主-防卫肽具有广谱抗微生物活性。(Brodgen, Nature Rev. Microbiol. 2005, 3,238-250.)由于其在生物体中的产生比特异性抗体快很多，AMP是先天免疫的重要成分。AMP在许多物种中被发现，包括人、动物、植物和无脊椎动物。和靶向特定细胞结构的常见抗生素不同，AMP使用非受体相互作用，包括在很多情况下的直接作用于细菌的膜。 (Yang，等人，J. Am. Chem. Soc. 2007，I 29，I 2 141.)宿主生物体的细胞较少被影响。因此，AMP可以选择性攻击宿主生物体内的细菌。只有当细菌的整个膜化学或其他靶标改变时，细菌可以变得不受AMP影响-因此AMP抗性较之其他抗生素而言被延迟。(Zasloff， Nature2002，415，389-395.)由于这种有希望的特征，对于抗微生物肽的合成模拟物 (SMAMP)有着越来越多的兴趣。这些包括由α-和β-氨基酸、拟肽、芳香族低聚物和合成聚合物制成的 SMAMP0 (Zasloff，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1987，84，5449 ；Castro,等人， Curr. Protein Peptide Sci. 2006，7，473 ;Chen，等人，J. Biol. Chem. 2005，280，I 23 I 6 ； Won，等人，J. of Biol. Chem. 2004,279,1 4784 ；Harnuro.等人，J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 12200 ;Porter，等人，Nature 2000，404，565 ;Liu，等人，J. Am. Chem. Soc. 2001，123，7553 ； Epand,等人，Biochemistry 2004,43,9527 ；Patch,等人，J. Am. Chem. Soc. 2003,125,12092 ； Brouwer,等人，Peptides 2006, 27, 2585 ;Haynie,等人，Antimicrob. Agents Chemother, I 995,39,301 ；Tew,等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002，99，5110 ;Liu，等人，Angew. Chem. Internal. Ed. 2004,43,1158 ；Tang,等人，Chem. Commun. 2005,12,1537 ；Kuroda,等人，J. Am. Chem. Soc. 2005,127,4128 ；Ilker,等人，J. Am. Chem. Soc. 2004,126,15870 ；Arnt, 等人，J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 7664 ；Arnt,等人，Langmuir 2003,19, 2404 ；Arnt,等人， J. Polymer Sci. A, Polymer Chem. 2004,42, 3860 ；Mowery,等人，J. Am. Chem. Soc. 2007,129， 15474.)大多数AMP的一个共有特征是其带正电荷以及表面两亲性。不考虑二级结构， 这些肽通常显示沿着其主链的一个疏水表面和一个亲水表面。(Brodgen, Nature Rev. Microbiol. 2005,3,238-250 ；Boman, Tmmunol. Rev. 2000,173, 5 ；Hancock,等人，Trends Biotech. 1998,16,82.)由于亲水部分的正电荷，AMP优先与细菌性病原体的阴离子外膜或包括蛋白和DNA的其他阴离子靶标结合。(Zasloff，Nature 2002，415，389-395 ;Yeaman， 等人，Pharmacol. Rev. 2003, 55, 27.)在很多情况下,尽管其他作用机制也是已知的，其表面两亲性允许它们插入细菌膜并以形成跨膜小孔的方式局部改变膜的脂质组织。这种相互作用可以导致膜电位破坏、细胞质渗漏并最终导致病原体细胞死亡。(Yount，等人， Biopolymers (Peptide Sci.)2006,84,435.)
对具有想要和可调的抗微生物性质同时易于制备的新颖的SMAMP有着未满足的需要。发明简述本发明部分地基于通过先进的聚合物设计和合成方法获得的某些新颖的聚合物 (SMAMP)，所述聚合物显示有希望的AMP性质。特别地，例如，开发了允许合成SMAMP的开环易位聚合(ROMP)平台。该平台使用最小数目的基于降冰片烯的结构单元(building block)，并且使得该单体单元中和/或沿着聚合物主链的疏水基和亲水基能够容易和独立地变化，从而允许调节并选择聚合物的所需性质，例如，功效和选择性。一方面，本发明一般涉及具有如下结构的单体单元
权利要求
1.具有如下结构的单体单元
2.如权利要求1所述的单体，其中所述疏水基包括取代或未取代的烷基。
3.如权利要求2所述的单体，其中所述疏水基是取代或未取代的烷基。
4.如权利要求1所述的单体，其中所述亲水基是阳离子的。
5.如权利要求1所述的单体，其中所述亲水基包括选自铵离子、锍离子、胍鎗离子、鱗 离子和单_和二-烷基取代的氨基的基团。
6.如权利要求5所述的单体，其中所述亲水基是胍鎗离子。
7.如权利要求1所述的单体，其中X是0是直链或支链烷基；且R2是
8.如权利要求1所述的单体，其中⑴中的两个-C(= 0)0-基团占据外立体位置。
9.如权利要求7所述的单体，其中&是直链或支链Q-C；烷基；且p是1-5的整数。
10.如权利要求1所述的单体，其中X是C-R3况是直链或支链烷基；且R2是
11.如权利要求10所述的单体，其中r3是氢。
12.包含具有如下结构的单体单元的聚合物
13.如权利要求12所述的聚合物，其中所述疏水基包括取代或未取代的烷基。
14.如权利要求13所述的聚合物，其中所述疏水基是取代或未取代的烷基。
15.如权利要求12所述的聚合物，其中所述亲水基是阳离子的。
16.如权利要求12所述的聚合物，其中所述亲水基包括选自铵离子、锍离子、胍鎗离 子、鱗离子和单-和二 -烷基取代的氨基的基团。
17.如权利要求12所述的聚合物，其中所述亲水基是胍鎗离子。
18.如权利要求12所述的聚合物，其中X是0况是直链或支链烷基；且R2是
19.如权利要求12所述的聚合物，其中(II)中的两个_C(= 0)0-基团占据外立体位置。
20.如权利要求18所述的聚合物，其中&是直链或支链Q-C；烷基；且p是1-5的整数。
21.如权利要求12所述的聚合物，其中X是C-R3况是直链或支链烷基；且R2是
22.如权利要求21所述的聚合物，其中R3是氢。
23.如权利要求12所述的聚合物，其中n是约1到约1000的整数。
24.如权利要求23所述的聚合物，其中n是约1到约20的整数。·22.如权利要求21所述的聚合物，其中R3是氢。·23.如权利要求12所述的聚合物，其中η是约I到约1000的整数。·24.如权利要求23所述的聚合物，其中η是约I到约20的整数。
25.如权利要求23所述的聚合物，其中η是约I到约10的整数。
26.如权利要求12所述的聚合物，其中所述聚合物是共聚物。
27.如权利要求26所述的共聚物，其中所述共聚物包括如下结构单体单元
28.如权利要求27所述的聚合物，其中m和η中的每个是约I到约20的整数。
29.如权利要求27所述的聚合物，其中m和η中的每个是约I到约10的整数。
30.如权利要求27所述的聚合物，其中所述亲水基是阳离子的。
31.如权利要求27所述的聚合物，其中所述亲水基包括选自铵离子、锍离子、胍鎗离子、鱗离子和单-和二 -烷基取代的氨基的基团。
32.如权利要求27所述的聚合物，其中所述亲水基是胍鎗离子。
33.如权利要求27所述的聚合物，其中(III)和(IV)中的所有_C(= 0)0-基团占据外立体位置。
34.如权利要求27所述的共聚物，其中R/和R1"中的每个独立是直链或支链C1-C12 烷基；且R2'和R2"中的每个独立是
35.如权利要求34所述的共聚物，其中Xi和X"
36.如权利要求34所述的共聚物，其中Γ和X"
37.如权利要求34所述的共聚物，其中Xi和X"
38.如权利要求34所述的共聚物，其中R/和札烧基。
39.如权利要求34所述的共聚物，其中P是1-5的整数。中的每个是O。中的每个独立是C-R3。中的一个是0，另一个是C-R3。"中的每个独立是直链或支链C1
40.由开环易位聚合制备的聚合物，所述聚合物以这样的方式含有和聚合物主链连接的疏水基和亲水基，在单体结构单元内，所述疏水基和亲水基在邻接原子的位置与聚合物主链连接。
41.如权利要求40所述的聚合物，其中所述疏水基和亲水基经由酯键与聚合物主链连接。
42.如权利要求40所述的聚合物，其中所述疏水基包含直链或支链的C1-C12烷基；且所述亲水基包含-NH3+基。
43.如权利要求42所述的聚合物，其中所述亲水基包含或胍鎗离子，其中P是ι_ιο的整数。
44.如权利要求40所述的聚合物，其中所述聚合物是共聚物。
45.产品，其含有权利要求12-44任一所述的聚合物。
46.通过开环易位聚合制备权利要求12-44任一所述的聚合物的方法。
全文摘要
本发明总体涉及新颖的聚合物(SMAMP)及其合成和用途。所述聚合物具有有希望的AMP性质，特别地，例如，开发了允许合成SMAMP的开环易位聚合(ROMP)平台，该平台使用最小数目的基于降冰片烯的结构单元和/或使得该单体单元中和/或沿着聚合物主链的疏水基和亲水基能够容易和独立地变化，从而调节并选择聚合物的所需性质。
文档编号A01N43/26GK102596925SQ201080035309
公开日2012年7月18日 申请日期2010年6月8日 优先权日2009年6月8日
发明者A·E·玛考尔, A·M·穆桑特, G·N·陶, K·莱恩坎普 申请人:马萨诸塞州大学