案的疗程之后出现的致癌基因扩增和新突 变的影响。结果，仅在靶标癌症停止应答和发展之后，尝试其它救援药物以作为最后的尝 试。在早期阶段提前计划和预防抗性的发展是非常重要的，以及在稍后阶段当癌症对使用 TKI的初始治疗变得难治疗时也同样重要。然而，靶标激酶细胞信号通路的区域是难以理 解的。这正是为什么在多肿瘤靶标（以及在这之前的TKI，不识别理解而是对应答CT0)的 CT0(多TKI)潜在地提供了用于在重新诊断和难治性癌症的癌症治疗的非常必需的方法。
[0017] 根据本发明的方法，1)必须鉴别肿瘤的基因组表达；2)鉴别肿瘤中的分子靶标的 特性和选择适当的靶向疗法以及根据临床文献和病案研究来评论是否认为由于致癌基因 的过度表达或新的突变的获得性耐药性潜在地干扰其抗癌活性；以及3)选择最合适的细 胞毒性药物、靶向疗法和CT0的组合方案作为最佳的治疗方案的一部分。目前与使用细胞 毒性药物和靶向药物相关的问题是，由于在最初应答之后治疗癌症的靶向疗法的失效，这 样的失效导致了疾病的恶化，并且这样的失效很可能归因于由于治疗引起的致癌基因的过 度表达和/或新的突变的获得性耐药性。
[0018] 除多TKI、CT0之外，细胞毒性药物与或不与靶向药物的组合由此为成功的癌症治 疗方案提供了更有效和更持久的治疗示例，这也是本发明的主要目标。
[0019] 发明概沐
[0020] 本发明设法满足未满足的要求，在癌症治疗中通过利用单独或与传统化学治疗药 物和/或靶标药物相组合的羧胺三唑乳清酸盐（CT0)以达到成功的治疗结果和提高生存 期。所述组合疗法包括CT0,以改善或维持化学治疗药物和靶标药物对肿瘤细胞的敏感性， 并且预防或者降低由被靶向的致癌基因的过度表达和新突变的发展而产生的对任一药物 的获得性耐药性。
[0021] 本发明提供了通过使用具有多TKI CT0的适时的组合疗法抑制获得性耐药性来保 持化学治疗和靶标药物的敏感性的方法和组合物。
[0022] 本发明提供了用于开发基于临床前研究和临床研究的药物治疗方案的范例，以 提供针对在大多数癌症中，如乳腺癌、结肠癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、 肺癌、非小细胞肺癌（NSCLC)、黑色素瘤、乳腺癌、睾丸癌、癌（carcinomas)、肉瘤、淋巴瘤、 胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他、以及一些如慢性粒细胞性白血病 (CML)的白血病中，被发现是失调的多分子信号通路的分子靶向治疗，通过预防或治疗目前 已经观测到并转向癌症难治性的获得性耐药性以实现成功的治疗并提高生存期。
[0023] 本发明提供了设计靶向治疗和多TKI、CT0的适当的组合方案的示例，以抑制 对不同癌症的致癌信号通路，例如表皮生长因子受体（EGFR)、人类表皮生长因子受体 2(HER-2)、血管内皮生长因子受体（VEGFR)、胰岛素生长因子-1-受体（IGF-1R)、MET受体、 转录因子核因子kappa 0 (NF-kP)、KRAS、BRAF或磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K) /AKT/哺乳动 物雷帕霉素靶蛋白（mTOR)，具有特异性的通路。
[0024] 本发明提供了开发组合药物方案的方法中的改变，其通过要求改变化学治疗药物 和靶向药物包括CT0的剂量，以靶标由致癌基因的过度表达和/或新突变的发展而产生的 获得性耐药性。目前，不含CT0的这类组合方案导致了多种癌症恶化的情况和低生存率。
[0025] 本发明进一步提供了包含基于患者的身体表面给予的50mg/m2至1500mg/m2的有 效量的羧胺三唑乳清酸盐的药物组合物，以预防或克服由基因扩增或基因突变而产生的对 化学治疗药物和靶向药物的获得性耐药性。
[0026] 本发明进一步提供了包含与一种或多种化学治疗药物和/或靶向药物组合给予 的有效量的羧胺三唑乳清酸盐的药物组合物，以预防或克服由基因扩增或基因突变而产生 的对化学治疗药物和靶向药物的获得性耐药性。
[0027] 本发明的另一实施方案是组合方案的开发，其仅使用含CT0的靶向药物以预防或 克服对靶向基因治疗的获得性耐药性，以保持靶向药物针对肿瘤细胞的效能。
[0028] 本发明的目的是提供用于设计一种或多种与CT0组合的化学治疗和/或靶向药物 的最佳组合物的方法，以增加所选药物的效力、改善治疗效果并降低由基因扩增和新形成 的突变而产生的获得性耐药性。换言之，本发明提供了实现较好的疗效、改善在延长时间的 治疗效果并提高对于不同癌症的生存率的范例。
[0029] 基于如上所描述的这样的方法，当将CT0给予自愿参与CT0的I期临床研究的患 有难治性癌症的癌症患者以建立它的安全和容忍度时，上述这样的方法已经产生了出乎意 料的重要发现。重要的是，发现通过预防疾病的恶化和诱导部分应答，一些对先前化学治疗 和/或靶向药物是难治疗的恶性癌症对CT0显示出临床受益。这样的CT0在克服对先前治 疗的获得性耐药性方面的新颖的和出乎意料的效能与当在给予任何其它的先前治疗之前 在肿瘤生长的早期单独给予或与化学治疗相组合地给予时的CT0的抑制肿瘤生长的效果 是不同的。第5, 861，406号美国专利发表于1999年1月19日。本发明提供了重要的、非 常需要的且新颖的方法，不仅使用CT0在难治性癌症获得了更好的效能，而且在治疗的早 期单独或与化学治疗和/或靶向药物相组合以通过抑制或预防获得性耐药性而实现成功 治疗和总生存期。
[0030] 附图简沐
[0031] 图1示出涉及不同类型的癌症和白血病的一些致癌信号通路的关键突变。
[0032] 发明详沐
[0033] 本发明是通过评价在不同类型的癌症中的化学治疗药物和靶向药物的分子靶标 以及通过开发连接于对癌细胞药物的获得性耐药性的一些基因组的变化而实现的。在肿瘤 学中蛋白激酶已经被证明是重要的药物靶标。此外，靶标特定突变的策略已经在临床试验 中导致了若干靶向治疗剂如临床试验中靶向于ERBB2HER2的曲妥单抗（赫塞汀）、靶向于 BCR-ABL、KIT和TOFGR的伊马替尼（格列卫）、靶向于EGFR的吉非替尼/埃罗替尼（易瑞 沙/特罗凯）、靶向于BRAF V600的维罗非尼，若干PI3CA抑制剂，等等。
[0034] 虽然分子靶向疗法发展，但化学治疗和/或靶向治疗之后疾病的恶化或复发的频 率一直是无法接受地高。在化学治疗预先治疗复发性肿瘤的情况下，确定用于难治性癌症 的合适疗法是有挑战性的。在靶向治疗的情况下，通过控制潜在的基因扩增和或新突变的 机制来克服获得性耐药性是重要的。这适用于各种各样的不同的肿瘤类型如乳腺癌、结肠 癌、头颈癌、恶性神经胶质瘤以及恶性胶质瘤、肺癌、非小细胞肺癌（NSCLC)、黑色素瘤、乳腺 癌、睾丸癌、癌、肉瘤、淋巴瘤、胰腺癌、胃肠道间质瘤、肾癌、卵巢癌、前列腺癌及其他、以及 一些如慢性粒细胞性白血病（CML)的白血病。
[0035] 目前用于癌症治疗的化学治疗的药物包括但不仅限于5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌 呤、Abraxane、亚德里亚霉素、依维莫司（Affinitor)、爱宁达、胞啼啶阿拉伯糖苷（Ara-C)、 BiCNU、博来霉素、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、CCNU、顺氯氨铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、道诺 霉素、柔红霉素、柔红霉素脂质体、多西他赛、多柔比星、多柔比星脂质体、表柔比星、爱必 妥、艾日布林、吉西他滨（Gemcitamide)、卡莫司汀晶片植入剂、羟基脲、伊立替康、Jakafi、 Jevtana、左旋天冬酰胺酶、来那度胺、甲酰四氢叶酸、脂质体胞啼啶阿拉伯糖苷（Liposomal ARA-C)、洛莫司汀、马法兰、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、丝裂霉素、氮芥、奥沙利铂、紫杉 醇（Paclitaxel)、蛋白偶联紫杉醇、培美曲塞、利妥昔单抗、达沙替尼（Sprycel)、紫杉酸、 秦素帝、替莫唑胺（Temodar)、替莫唑胺（Temozolomide)、萨利多胺、拓扑替康、拉帕替尼、 长春花碱、长春新碱。
[0036] 目前在用或临床试验中的靶向药物包括但不仅限于阿仑单抗（Campath?):、 阿利维A酸（Panretin?)、阿那曲唑（Arimidex?)、贝伐单抗（Avastin?)、贝沙 罗汀（Targretin?)、硼替佐米（Veleade⑨）、博舒替尼（BaswUf⑩).Brentuxima vedotin(Adcetris?)、卡博替尼（Cometriq?)、卡非佐米(Kprolis?)v 西妥昔