单抗 (Erbitux?)、克唑替尼.(Xalkaii#):.、达沙替尼（Spryce丨?)、地尼白介素（Ctotak:⑩).、 盐酸埃罗替尼（Tarceva?)、依维莫司（AfMtor?)、依西美坦(Aromasin?)、氟维 司群(Faslodex?)、吉非替尼（Imssa?)、替伊莫单抗（Zemlm?)、甲磺酸伊马替 尼（Gleevec?)、伊匹木单抗（YervoyTM)、二甲苯磺酸拉帕提尼（Tykerb?)、来曲唑 (Femara?)、尼罗替尼(Tasigna?)、奥法木单抗(Arzerra?)、帕尼单抗,(Vectibix?)、 盐酸帕唑帕尼t(Votrient?)、帕妥珠单抗(Perjeta?)、普拉曲沙(Folotyn?)、瑞格非 尼（Stivarga?)、利妥昔单抗:(Rituxan?)、罗咪酯酞(Istodax?)、甲磺酸索拉非尼 (Nexavar?)、苹果酸舒尼替尼（Sutent?)、它莫西芬、西罗莫司（Torisel?)、托瑞米芬 (Fareston?)、托西莫单抗以及1311-托西莫单抗(Bexxar?)、曲妥单抗(Herceptin?)、 维生素A酸:(Vesanoid?)、凡德他尼(Caprelsa?)、维罗非尼(Zelboraf?)、伏立诺他(Zolinza?)、阿柏西普(Zaltrap?)。
[0037] 图1列出了在一些不同肿瘤类型的一些致癌信号通路中发现的一些关键突变。在 一般的实体肿瘤如源于结肠、乳房、脑或胰腺的实体肿瘤中，平均33至66个基因显示有细 微的体细胞突变，这样将有望改变它们的基因产物。Vogelstein等，2013。应答CT0的几 个基因在本文进行讨论。
[0038] 本发明涵盖治疗这些癌症及其他从癌症的发现至晚期中任何阶段的癌症，开始于 进行主要的和次要的肿瘤的基因型分型的第一步。CT0治疗的效果由对照临床研究确定。 癌症在治疗开始之前通过测量肿瘤至多14天来评价，以及在第一剂CT0给药1天后的28 天的2周期之后测量肿瘤来评价。肿瘤大小是按最精确测量来测量，如PET-CT、CT扫描、 MRI扫描、X射线、超声等。用于应答评价的标准在以下中描述：修订的实体肿瘤疗效应答标 准指南，Eisenhauer等，1990和用于对高级胶质瘤应答的Macdonaid标准，Macdonaid等， 1990〇
[0039] "疾病恶化"定义为，对于至少一个二维可测量的肿瘤，最大垂直直径的乘积增加 25%或更大，或至少一个一维可测量的肿瘤中增加25%或更大或出现新的病变或临床恶 化。
[0040] "疾病稳定"意为，a)对于二维可测量的肿瘤，所有可测量肿瘤的最大垂直直径的 乘积的总和的减少小于505至增加小于25% ;b)对于一维可测量的肿瘤，所有肿瘤直径的 总和的减少小于50%至增加小于25%。对于a)和b)，没有新的肿瘤出现。
[0041] "部分应答"意为a)对于二维可测量的肿瘤，通过不少于间隔四周的两个观测，所 有可测量肿瘤的最大垂直直径的乘积总和减少至少50% ;b)对于一维可测量的肿瘤，通过 不少于间隔四周的两个观测，所有肿瘤的最大直径的总和减少至少50%。如果患者具有多 个肿瘤，则无需所有肿瘤复原至实现如本文所定义的部分应答，但是没有肿瘤恶化且没有 新的肿瘤出现。
[0042] 头颈部癌症是全世界第六种最常见的癌症类型。尽管用于头颈癌治疗的方法进 步，但由于治疗方案是非选择性并且有毒的，生存率并没有提高。因为涉及个别的致癌信号 通路如EGFR、HER-2、VEGFR、IGFR、MET受体、NF kB和PI3/AKT，分子靶向治疗正在开发。在 头颈癌中，靶向于表皮生长因子EGFR已经获取了重要性。西妥昔单抗（针对EGFR的嵌合 mAb)改善了患有周期性转移性疾病的患者的效果。Martins等，2013。
[0043] 然而，当将埃罗替尼（口服的EGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI))加入到化学治疗 和放射疗法中时其显示没有改善。这种缺乏效果的机制是未知的并且不清楚获得性耐药性 是否是由于EGFR表达的扩增或由于新突变。
[0044] 在非小细胞肺癌（NSCLC)中，治疗已经通过对肺癌分子亚型的靶标治疗的鉴定而 改善。埃罗替尼和吉非替尼在患有EGFR突变型NSCLC的患者的前瞻研究已经使得大于60 % 的成功率。Mok TS等，2009。此外，在NSCLC中已经识别了 一些新的分子靶标如HER2、BRAF 和 PI3K〇
[0045] 然而，在NSCLC中，涉及到基因表达的扩增和新突变的对埃罗替尼和吉非替尼的 获得性耐药性的各种机制已经被识别。理解这些机制对于开发治疗策略是关键的，从而保 持对埃罗替尼或吉非替尼的应答并且预防NSCLC的恶化。获得性耐药性的一个机制是新的 突变型EGFR T790M点突变的发展。Yu等，2013。新的突变型将需要不同的TKI以抑制该突 变型，也就是不同于用于埃罗替尼或吉非替尼的那些TKI以克服获得性耐药性。
[0046] 在肺腺癌还发现PI3CA突变并且与EGFR中的致癌突变或KRAS突变共存。在临床 试验中正在开发多PI3K抑制剂。
[0047] BRAF突变已经在各种各样的癌症包括黑素瘤、结肠直肠癌和乳头状甲状腺癌中被 识别。在黑色素瘤中，BRAF突变的发现导致维罗非尼的开发，其引起无进展生存期和总生 存期发展延长。Chapman等，2011。
[0048] 帕尼单抗（人类IgG2mAb)是目前批准用于具有疾病恶化的EGFR表达转移性结肠 直肠癌或按照含氟嘧啶奥沙利铂和伊立替康的化学治疗方案。在结肠直肠癌中，BRAF突变 的存在与预后不良有关。
[0049] 舒尼替尼（血管内皮生长因子（VEGF)和血小板源性生长因子受体（PDGF)及其他 的口服的多靶标抑制剂）是在F0LFIRI (氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康）方案中试验 的，但没有证明其优于单独的F0LFIRI。Carrato等，2013。舒尼替尼用于肾癌的治疗，伊马 替尼用于抵抗胃肠道肿瘤以及胰腺癌。
[0050] 贝伐单抗（VEGF靶向mAB)表现出延长接受基于5-氟尿嘧啶的化学治疗的患者的 生存期，其用于转移性结肠直肠癌的治疗，用于与紫杉醇和卡铂组合的NSCLS的治疗，用于 与替莫唑胺组合的恶性神经胶质瘤和恶性胶质瘤的治疗，以及用于与紫杉醇组合的转移性 HER2阴性乳腺癌的治疗。然而，在大多数的治疗方案中，由于肿瘤靶标对于治疗变成难治 性，贝伐单抗的应答是短时间存在的并且发现只有小幅提高。具有贝伐单抗的获得性耐药 性部分是由于VEGF表达的扩增和/或VEGF1产物的增加。Reck等，2009。
[0051] 实施例1
[0052] 在本发明中，将CT0 (多TKI)给予患有难治性肿瘤的先前使用西妥昔单抗、顺氯氨 铂和秦素帝治疗的头颈患者。所述肿瘤的基因组突变包括PI3KCA、E545K。使用西妥昔单 抗（EGFR抑制剂）治疗不具有临床益处。在建立基线临床参数之后，在28天两个周期的期 间内给予患者285mg/m 2/天并且测量肿瘤。发现难治性肿瘤由无恶化应答。在多于六个月 期间登记疾病稳定和部分应答。六个月的无进展生存期（survival)是临床效果的良好指 标。这表明CT0(多TKI)在曾使用化学治疗和靶标治疗的难治性头颈癌中的潜在用途。在 遇到疾病恶化或无法接受的毒性或患者自愿退出之前治疗周期和评价是连续的。
[0053] 实施例2
[0054] 在本发明中，患NSCLC的患者曾接受使用紫杉醇、卡铂、埃罗替尼和多西他赛的先 前治疗。所述肿瘤具有PI3KCA、E545K的突变。在建立基线临床参数之后，在28天两个周 期的期间内给予患者219mg/m 2/天并且测量肿瘤。发现难治性肿瘤由无恶化应答。在遇到 疾病恶化或无法接受的毒性或患者自愿退出之前治疗周期和评价是连续的。在多于十二个 月期间登记疾病稳定和部分应答。六个月的无进展生存期是临床效果的良好指标。这表明 CT0 (多TKI)在曾使用EGFR抑制剂和化学治疗药物治疗的难治性NSCLC中的潜在应用而非 获得性耐药性。
[0055] 实施例3
[0056] 此外，在本发明中，患有NSCLC的患者曾接受先前的卡铂、紫杉醇、多西他赛、埃罗 替尼、顺氯氨铂、吉西他滨和培美曲塞，其肿瘤保持难治性。肿瘤突变包括EGFR、ELREATS746-752V(外显子19)。在建立基线临床参数之后，