在28天两个周期的时间给予患者219mg/ m2/天并且测量肿瘤。发现难治性肿瘤由无恶化应答。在遇到疾病恶化或无法接受的毒性 或患者自愿退出之前治疗周期和评价是连续的。在多于十二个月期间登记疾病稳定和部分 应答。六个月的无进展生存期是临床效果的良好指标。这表明CTO(多TKI)在先前使用化 学疗法和靶标疗法的难治性NSCLC中的潜在应用。
[0057] 实施例4
[0058] 在本发明中，出乎意料地发现患转移性结肠直肠癌并且曾接受包括甲酰四氢叶 酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗、卡培他滨帕尼单抗和伊立替康的先前治疗 的患者，其肿瘤对CT0的应答是难治疗的。该肿瘤具有BRAFV660E的突变。在建立基线临 床参数之后，在28天两个周期的期间内给予患者285mg/m2/天并且测量肿瘤。发现难治性 肿瘤由无恶化应答CT0。在遇到疾病恶化或无法接受的毒性或患者自愿退出之前治疗周期 和评价是连续的。在多于六个月期间登记疾病稳定和部分应答。六个月的无进展生存期 是临床效果的良好指标。这表明CT0(多TKI)在曾使用化学治疗和靶标治疗的难治性结 肠直肠癌中的潜在应用。三种靶向药物被用于先前治疗一贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单 抗一以及即使是否其中的一种或多种具有诱导的获得性耐药性不是明确的；然而，尚不清 楚CT0克服其并诱导应答。
[0059] 实施例5
[0060] 在本发明中，出乎意料地发现患肾细胞癌并且曾接受包括IL-2、干扰素IFN、索拉 非尼、舒尼替尼、埃罗替尼和驮瑞塞尔的先前治疗的患者，以及其应答CT0的超过十二个月 的肿瘤是难治疗的。在建立基线临床参数之后，在28天两个周期的时间给予患者75mg/m2/ 天并且测量肿瘤。发现难治性肿瘤由无恶化应答。在遇到疾病恶化或无法接受的毒性或患 者自愿退出之前治疗周期和评价是连续的。继续给予CT0并在多于十二个月期间登记疾病 稳定和部分应答。六个月的无进展生存期是临床效果的良好指标。这表明CT0(多TKI)在 曾使用化学治疗和靶标治疗的难治性结肠直肠癌中的潜在应用。
[0061] 本发明不限于意在说明本发明一个方面的实施例中所公开的实施方案的范围，任 何功能上等同的方法均在本发明的范围内。当然，根据前面的描述，除示出的和本文所描述 的那些之外，本发明的各种变化对本领域技术人员来说是显而易见的。这样的变化也将落 入所附权利要求的范围内。
[0062] 本领域技术人员将会认识到，或者仅利用常规实验即能够确定，本文所描述的本 发明的特定实施例的任何等同方式。此类等同方式意在涵盖于权利要求之中。
【主权项】
1. 预防或克服由基因扩增或基因突变应答化学治疗药物和靶向药物而产生的获得性 耐药性的方法，所述方法包括基于患者的身体表面给予50mg/m 2至1500mg/m2的有效量的羧 胺三唑乳清酸盐。2. 如权利要求1所述的方法，还包括给予用于为癌症而设计的方案所选的化学治疗药 物。3. 如权利要求1所述的方法，还包括给予用于为癌症而设计的方案所选的靶向药物。4. 如权利要求1所述的方法，还包括给予用于为癌症而设计的方案所选的化学治疗药 物和靶向药物的组合。5. 如权利要求2中所述的方法，其中所述化学治疗药物选自5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌 呤、Abraxane、亚德里亚霉素、爱宁达、胞嘧啶阿拉伯糖苷（Ara-C)、BiCNU、博来霉素、卡培 他滨、卡铂、卡莫司汀、CCNU、顺氯氨铂、环磷酰胺、达卡巴嗪、道诺霉素、柔红霉素、柔红霉 素脂质体、多西他赛、多柔比星、多柔比星脂质体、表柔比星、爱必妥、艾日布林、吉西他滨 (Gemcitamide)、卡莫司汀晶片植入剂、羟基脲、伊立替康、Jakafi、Jevtana、左旋天冬酰胺 酶、来那度胺、甲酰四氢叶酸、脂质体胞啼啶阿拉伯糖苷（Liposomal ARA-C)、洛莫司汀、马 法兰、疏嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、丝裂霉素、氮芥、奥沙利铂、紫杉醇（Paclitaxel)、 蛋白偶联紫杉醇、培美曲塞、利妥昔单抗、紫杉酚、秦素帝、替莫唑胺（Temodar)、替莫唑胺 (Temozolomide)、萨利多胺、拓扑替康、拉帕替尼、长春花碱和长春新碱。6. 如权利要求3所述的方法，其中所述靶向药物选自阿仑单抗、阿利维A酸、阿那曲 P坐、贝伐单抗、贝沙罗汀、硼替佐米、博舒替尼、Brentuximab vedotin、卡博替尼、卡非佐米、 西妥昔单抗、克唑替尼、达沙替尼、地尼白介素、盐酸埃罗替尼、依维莫司、依西美坦、氟维司 群、吉非替尼、替伊莫单抗、甲磺酸伊马替尼、伊匹木单抗、二甲苯磺酸拉帕提尼、来曲唑、尼 罗替尼、奥法木单抗、帕尼单抗、盐酸帕唑帕尼、帕妥珠单抗、普拉曲沙、瑞格非尼、利妥昔单 抗、罗咪酯酞、甲磺酸索拉非尼、苹果酸舒尼替尼、它莫西芬、西罗莫司、托瑞米芬、托西莫单 抗和 131I-托西莫单抗、曲妥单抗、维生素A酸、凡德他尼、维罗非尼、伏立诺他和阿柏西普。7. 治疗对先前治疗具有获得性耐药性的难治性癌症的方法，所述方法包括基于所述患 者的身体表面每日一次给予50mg/m2至1500mg/m 2的剂量的羧胺三唑乳清酸盐。8. 如权利要求7所述的方法，还包括给予一剂化学治疗药物，所述化学治疗药物选自 获得性耐药性开始之前使用的方案或为癌症而设计的不同方案。9. 如权利要求7所述的方法，还包括给予一剂靶向药物，所述靶向药物选自获得性耐 药性开始之前使用的方案或为癌症而设计的不同方案。10. 药物组合物，包含基于患者身体表面给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的羧胺 三唑乳清酸盐，以预防或克服由基因扩增或基因突变而产生的对化学治疗药物和靶向药物 的获得性耐药性。11. 如权利要求10所述的药物组合物，还包含用于为癌症而设计的方案所选的一种或 多种化学治疗药物。12. 如权利要求10所述的药物组合物，还包含用于为癌症而设计的方案所选的一种或 多种靶向药物。13. 如权利要求10所述的药物组合物，还包含用于为癌症而设计的方案所选的化学治 疗药物和用于为癌症而设计的方案所选的靶向药物。14. 如权利要求11所述的药物组合物，其中所述化学治疗药物包括紫杉醇、卡铂、培美 曲塞、多西他赛、环己亚硝脲或吉西他滨。15. 如权利要求12所述的药物组合物，其中所述靶向药物包括埃罗替尼、西妥昔单抗、 帕尼单抗、伊马替尼、曲妥单抗、贝伐单抗、维罗非尼、伊匹单抗或特罗凯。16. 药物组合物，包含基于患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的轻胺三 唑乳清酸盐，以预防或克服由EGFR基因扩增或基因突变产生的获得性耐药性。17. 药物组合物，包含基于所述患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的轻 胺三唑乳清酸盐，以预防或克服由PI3K基因扩增或基因突变产生的获得性耐药性。18. 药物组合物，包含基于所述患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的轻 胺三唑乳清酸盐，以预防或克服由BRAF基因扩增或基因突变产生的获得性耐药性。19. 药物组合物，包含基于所述患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的轻 胺三唑乳清酸盐，以预防或克服由HER-2、IGF-R、MET受体或KRAS基因扩增或基因突变产生 的获得性耐药性。20. 药物组合物，包括基于所述患者的身体给予的50mg/m2至1500mg/m2的有效量的轻 胺三唑乳清酸盐，以预防或克服由VEGF基因扩增或基因突变产生的获得性耐药性。
【专利摘要】本发明提供了用于治疗早期和后期阶段的转移癌的方法和组合物，以预防或治疗由基因扩增或基因突变应答化学治疗和/或靶向药物而产生的获得性耐药性。具体而言，所述方法和组合物包括单独的或与为了克服对先前治疗引发的基因组耐药性而设计的化学治疗药物和/或靶向药物的特定方案相组合的羧胺三唑乳清酸盐(CTO)。
【IPC分类】A01N43/54, A61K31/50, A61K31/41, A61K31/501, A61K31/505, A01N43/64
【公开号】CN105120663
【申请号】CN201480019712
【发明人】拉希达·A·卡马利
【申请人】巧妙疗法股份有限公司
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2014年3月28日
【公告号】CA2902144A1, US9089570, US20140294806, WO2014165412A2, WO2014165412A3