含二氨基氧化酶的药物组合物的制作方法

专利名称：含二氨基氧化酶的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗或预防组胺诱导的疾病和病症的组合物。
组胺(1H-咪唑-4-乙基胺)通过使组氨酸酶促脱羧化而形成，因此是分子量为111Da的碱性生原性胺。
在生物体中组胺实际上到处存在。由人自身产生，并以钝化形式贮存在肥大细胞的异染性粒和嗜碱白细胞中，在那能够立即释放。在肺中测得最高的组胺浓度。释放后，组胺是大量生理和病理过程的最有力的介质，经常还通过与细胞因子的相互作用进行。
此外，组胺还可以从外面到达体内，一方面通过吸入或以口服途径，例如通过摄入含组胺的食物，如乳酪、酒、鱼罐头和泡菜。
组胺在人体或动物体中最重要的功能和作用是1)扩张毛细血管，提高毛细血管渗透性和血压下降。
2)收缩平滑肌，尤其是肺中的支气管肌肉。
3)诱导较高的胃酸分泌。
4)提高心律。
5)组胺是变应性紧急型反应的介质，是变应性疾病如变应性鼻炎(Heuschnupfen)和支气管哮喘最重要的介质。
6)此外，组胺是荨麻疹(Nesselausschlag)的典型起因，并且在药物变应性或不相容性中扮演重要角色。
高浓度的自由循环的组胺引起不希望的作用如头痛、鼻子难受或流鼻涕、呼吸道阻塞、心博过速以及期外收缩，还有胃和肠不适，这会导致大便发软直到腹泻，和低血压。经常还描述眼睑肿胀，偶尔还有荨麻疹疹病。此外还可以出现皮肤发红、血压下降和支气管痉挛。下表表示与血液中组胺浓度有关的症状。
在哺乳动物的生物体中，组胺被两种酶分解二氨基氧化酶(DAO，EC 1.4.3.6)和组胺-N-甲基转移酶(NMT，EC 2.1.1.8) (Mizuguchi等人，1994)。DAO催化组胺氧化脱氨基成为咪唑氮杂醛；NMT催化N-甲基化形成N-甲基组胺。
两种分解途径对于生物体而言是基本的DAO除去例如通过食物被摄入胃肠道中的组胺，NMT控制神经系统中组胺的信号传送(Kitanaka等人，2002)。
DAO的主要任务是防止通过食物从肠摄入的组胺到达血液循环中。这种保护机制在极端情况下还会发生过敏性休克(Taylor 1986，Nilsson等人，1996)。DAO是一种分泌性蛋白质，因此细胞外工作，相反，N-甲基转移酶只在胞液中是活性的(Küfner等人，2001)。
天然DAO除了组胺外还可以分解其它生原性胺如腐胺、亚精胺和尸胺，并例如从猪肾获得。天然DAO是一种含铜的均二聚糖蛋白，其中，亚单元通过二硫桥连接。DAO的分子量约为182kDa(Kluetz andSchmidt 1997，Rinaldi等人，1982)，碳水化合物含量约为11％(Shahand Ali 1988)。该酶属于含铜的氨基氧化酶，其按照以下反应通式将伯胺催化氧化脱氨基，形成醛、氨和过氧化氢(Bachrach 1985)RCH2NH2+H2O+O2＝>RCHO+NH3+H2O2，其中基团R含有氨基。
含铜的氨基氧化酶的特征在于活性中心中的Topachinon，其通过对保守酪氨酸残基进行翻译后修饰而形成(James等人，1990，James等人，1992，Mu等人，1992)。
DAO主要存在于小肠、肝、肾和在血液中的白血细胞中。对于孕妇，DAO还在胎盘中形成。孕妇的血液DAO水平比非孕妇高约500到1000倍。DAO连续产生，并排泄到肠腔中。因此，健康的人中，富含组胺的食物在肠中就已很大程度上释放组胺。留存的组胺在穿过肠黏膜时被那里存在的DAO所分解。组胺被分解成咪唑乙醛，并进而分解成咪唑-乙酰乙酸。DAO的辅助因子是6-羟基多巴和可能的吡哆醛磷酸盐，维生素B6。DAO是一种敏感的酶，其可以被多种物质如其它生原性胺、醇及其分解产物乙醛和多种不同药物所阻碍。神经组织中目前还不能证实DAO活性。
如上所述，通过食物吸收的、外源的组胺以及内源的组胺由于变应性反应也可以引起多种多样的病变。临床价值方面，基于减小的DAO活性，突出表现在至少三种形式的组胺不能忍受性-少数人具有先天的DAO缺乏，并且也不会失去。
-在肠黏膜感染期间，会出现暂时的DAO缺乏。治愈感染后，DAO活性也正常化。
-在加入多种不同的妨碍活性的物质的范围内，可以外源性使DAO活性减小。所述物质优先包括醇及其分解产物乙醛。某些富含胺的食物和多种药物。
所有情况下多多少少沉重地出现开头所述的症状，多数情况下不易于进行归类。快速弄清该酶的功能性活性可以迅速并简便地治疗，并建立相应的饮食方案。
出现组胺不能忍受性的常见原因是该酶对大量化学物质的敏感性。所述物质大多存在于多种不同的药物中。最重要的DAO抑制剂是吖啶黄、地西泮、N-甲基-N-甲酰肼、b-氨基丙腈、Dimaprit、O-甲基羟基胺、Agmantine、乙醇(10％)、甲丙苄胺，甲基多巴、呋喃苯胺酸、Phenamil、阿米洛利、胍那苄、苯乙肼、氨基胍、胍法新、苯乙福明、阿米替林、胍、Phenyprazin、阿莫地喹、氟哌啶醇、异丙嗪、鹅肌肽、氯化苄乙胺、萘异丙促胺、氮丙啶基烷基胺、羟基氯喹、B1嘧啶、羟基胺、奎吖因、丁咪胺、双咪硫胍、氨基脲、尸胺、咪唑衍生物、硫胺、肌肽、异丙烟肼、硫醚嗪、氯噻嗪、异卡波肼、反苯环丙胺、氯丙嗪、异烟肼、三甲氧苄氨嘧啶、西米替汀、甲硫米特、色胺、可乐定、甲硝唑、酪胺、氰化物、Nazlinin(生物碱)、二胺(也叫组胺)和Nt-甲基组胺。
在WO 02/43745中公开了全身性使用植物来源的DAO用于治疗组胺介导的疾病。施用DAO或酶(从植物直接分离)，由于植物中常常存在变应源，因而一般很成问题，尤其是考虑到以下事实，在WO 02/43745中公开的荚果具有强变应源潜力。
本发明的任务是提供用于治疗和预防组胺诱导的疾病和病症的组合物，该组合物不具有市场上存在的产品(主要包含可的松)的副作用，并且消除了上述现有技术的缺点。本发明另一任务是提高个体的体内、尤其是肠道内活性二氨基氧化酶的浓度，以便从而促进尤其是外源(例如通过食物)加入的组胺的分解或者使该分解能够进行。
因此，本发明涉及用于治疗组胺诱导的疾病的包含二氨基氧化酶的药物组合物，所述组合物以经表皮、口服、经口或舌下的给药形式施用，作为水凝胶、耐胃液的丸剂、滴剂，尤其是眼滴剂和鼻滴剂，或者片剂存在，包含二氨基氧化酶的食物补充剂-组合物或营养性食物和美容组合物。二氨基氧化酶在本发明组合物中主要以其活性形式存在，即，例如在其辅基中不具有铜并且不表现出至少野生型活性的酶不适合本发明的用途。
本发明药物组合物的给药形式使得能够以选自以下方式施用经表皮、口服、经口和舌下。经表皮施用DAO尤其是对于在皮肤的皮肤表面或皮肤最外层上组胺诱导的疾病或病症情况下是有利的，从而例如可成功治疗由皮肤与变应源接触引起的变应性反应。同样可以抑制在多种不同疾病如荨麻疹、特应性湿疹等情况下通过组胺释放而引起的发炎。通过口服和经口施用本发明的组合物，可以使DAO进入个体的胃肠道中，并在那里通过分解组胺而成功抑制或治疗组胺-诱导的疾病。DAO的作用范围主要限于肠道，因为胃中高的酸含量对DAO活性有负面影响。因此，口服或经口施用DAO时需要保护免受胃酸影响，直到达到肠道。反之，如果舌下施用DAO，则酶在口中被口黏膜迅速吸收，并进入血管中。因此可以使DAO快速并简便地转入血管中，而不必使酶静脉内输送或完好地通过胃输送到肠，这延缓酶作用迅速出现。
所述药物组合物以选自以下的给药形式提供水凝胶、耐胃液的丸剂、滴剂，尤其是眼滴剂和鼻滴剂、片剂和胶囊。通过本发明，DAO可以相应地通过现有技术已知的加工方法而转化为药物的给药形式。因此，包含DAO的药物组合物还含有其它内含物，使用这些内含物，一方面使酶稳定化，另一方面使酶成为相应的盖伦剂型。DAO自然也可以与其它药物活性的活性物质一起以单一的给药形式施用或分开施用，只要所述酶不被这些活性物质的一种如此程度地抑制，以至于酶的活性不能发挥所希望的作用。
包含DAO的本发明水凝胶-组合物在剪切速度为41秒-1下优选具有0.5到5cp(厘泊)的粘度，还更优选1到2cp，尤其是1.1到1.6cp，其中，该测量可以用现有技术已知的粘度计进行。事实表明，特别是在所述粘度范围内，含DAO的水凝胶组合物具有有利的性质(例如局部可分散性，良好的操作性)。在0.5cp较小粘度下，证实该水凝胶组合物过于稀薄可流，以至使用者不能良好地操作该制剂。作为成胶剂，优选聚丙烯酸酯(例如Carbopol)、纤维素衍生物或改性纤维素，尤其是羟乙基纤维素(例如Natrosol)、甲基纤维素(Metylzellulose)、羟丙基甲基纤维素和羟甲基纤维素、淀粉和改性淀粉、天然和合成性橡胶，如黄芪胶、瓜耳胶、鹿角菜、明胶、藻酸钠、PVP、聚乙烯基醇以及它们的混合物。特别优选使用羟乙基纤维素(例如Natrosol)作为成胶剂，其中尤其是Natrosol Typ 250 HHR，即使在较低浓度也具有特别良好的稳定性。水凝胶组合物的pH值优选为7.0到9.0，优选为7.2到8.5，更优选为7.5到8.0。所述pH值范围优选用缓冲液，尤其是Bis/Tris-缓冲液进行调节，其中，为了保持DAO酶活性和稳定性，还可以加入其它盐(例如20～300mM，优选50到200mM，尤其是100mM的NaCl)。如果盐的总浓度小于20mM，则DAO具有较差稳定性，这会导致活性损失。
此外，还可以向本发明的水凝胶组合物中添加主要防止组合物中的微生物繁殖的防腐剂。重要的是这样选择防腐剂，使得抗微生物物质不以致使其以酶活性不再足够的方式抑制DAO活性，从而实现本发明的目标(分解组胺)。通过用DAO和防腐剂进行的活性测试，可以鉴定这类物质。优选使用洗必泰、对羟基苯甲酸酯(对羟基-苯甲酸酯，尤其是对羟基苯甲酸的丁酯、乙酯、甲酯或丙酯)、苯甲酸盐(例如苯甲酸钠)、山梨酸盐(例如山梨酸钾)、氨基甲酸酯(例如氨基甲酸碘代丙炔基丁基酯)以及它们的组合(例如Rokosonal＝由苯甲酸钠、山梨酸钾和氨基甲酸碘代丙炔基丁基酯形成的混合物)作为防腐剂。特别优选含有Natrosol作为成胶剂和Rokosomal和/或对羟基苯甲酸酯作为防腐剂的水凝胶-组合物。显然，根据本发明，还可以添加例如在美容工业中使用的香料和芳香剂。
本发明的另一方面涉及食物补充剂-组合物或营养性食物(DLM)，使它们适应作为耐胃液的丸剂、滴剂或输注液。通过食物、食物补充剂或营养性食物口服施用DAO是以所述酶能到达身体任何部位为前提，酶在所述部位中要发挥其作用。由于组胺在肠道中扮演重要角色，因为必须这样改造或配置DAO，使得它们可以不受影响地通过含强酸的胃。在此优选将DAO加工成耐胃液的丸剂。
由于DAO在小于3的pH值下不可逆地被破坏(在胃中，pH值为pH2到4之间)，因此，为了使DAO通过胃输送到肠道中，必须将DAO配置为相应的给药形式(药物或食物补充剂组合物或营养性食物)。本发明证实，胶囊(例如明胶胶囊)，尤其是耐胃液的丸剂是特别有利的。DAO的作用在施用后最迟15，优选最迟20，尤其是最迟30分钟后出现是有利的。
根据本发明，将丸剂的该性质称为″耐胃液性″，其中含有的活性物质(例如DAO)在胃液或具有与胃液可比较性质的溶液(例如酸)的作用下，在至少10，优选至少20，更优选至少30，尤其是至少60分钟的确定时间间隔内，能够这样保护，使得活性物质遭受的活性损失最多50％，优选最多40％，更优选最多30％，最优选最多20％，尤其是最多10％。
优选本发明的丸剂在20分钟后，尤其是30分钟后向肠中释放至少60％，尤其是至少80％为配制丸剂而使用的DAO活性。
耐胃液的丸剂是被耐胃液涂层包裹的丸剂，该涂层在如肠道中存在的pH值下溶解。即，这样的涂层因此优选在至少4和最多10的pH值下溶解。Eudragit，例如，基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物的耐胃液涂层，含有-COOH作为官能团，并且在pH5.5到pH7范围内溶解。代替Eudragit，还可以考虑虫胶或乙酰基化的淀粉(例如Amprac 01)。由于现有技术已知的耐胃液涂层具有各种各样的性质(例如，涂层溶解的pH值，溶解速度)，因此也可以组合使用各涂层材料。虫胶，例如，表现出良好的耐酸性，不过在肠道中溶解很慢。反之，Amprac01在肠腔中迅速溶解，不过没有表现出足够的耐酸性。为了可以弥补材料的缺点，上述两种材料例如以重量比例60-95/40-5，优选70-90/30-10虫胶/Amprac 01进行混合。影响活性物质释放速度的另一参数是耐胃液丸剂的层厚度。以质量比例表示的层厚度在此优选占最终产物总质量的5到30％，更优选为10到20％。丸剂的平均直径优选为0.5到5mm，尤其是0.7到2mm。这样的尺寸的优点是，丸剂能够快速通过胃。
既用于本发明药物组合物中也用于本发明食物补充剂-组合物或营养性食物中的本发明丸剂的制备优选用挤出机进行，这要求组合物的内含物，尤其是活性物质DAO的热稳定性高至60℃(StrickerArzneiformenentwicklung，Spinger Verlag 2003)。所述丸剂除了耐胃液涂层和DAO外还可以含有其它药物添加剂。例如微晶纤维素(例如Avicel)用作填料和膨润剂。纤维素不溶于水，其形状既有晶体也有无定形部分。这种组合影响塑性变形性，这意味着，在足够大的力量下会出现不可逆的形状改变。这是在挤出机和球化机中制丸的基本前提条件。湿法造粒情况下，微晶纤维素吸收大量水，因此即使没有添加粘合剂也能成为可良好压缩、粘着的物料块。根据本发明，丸剂中的微晶纤维素量可以为5～70％，优选为10～60％，更优选为15～50％。可以使用蔗糖作为粘合剂和填充剂。蔗糖提高了基料的溶解性，因而促进酶迅速释放。根据本发明，蔗糖可以添加到丸剂的1到40％，优选5到35％，更优选10到30％。作为粘合剂可以同样加入羟丙基纤维素(添加量优选为0.5到10％)，用于防止粉尘。此外羟丙基纤维素还提高了丸剂的强度，因此再次有利于改善结果。玉米淀粉可以作为填充剂和崩解剂而加入本发明的丸剂中(优选的量为1到30％)。作为水不溶性的物质，淀粉可以吸收大量水，因此是理想的崩解剂。交联羧甲基纤维素(Na-CMC；Acdisol)是纯崩解剂，优选的用量可以为1％～5％。Acdisol含量太高会导致丸剂过早离解，甚至在修圆时，因此kontrakproduktiv。交联的聚乙烯吡咯烷酮(Crosspovidon)，一种横向交联的PVP，同样是水不溶性的，同样用作崩解剂。由于其聚合物性质，因此在制备丸剂时促进更好修圆(优选的添加量可以是0.5到10％)。聚乙烯吡咯烷酮是水溶性添加剂，用作粘合剂。这些不同填充剂、崩解剂和粘合剂的组合使DAO分子分散性分布在丸剂中，并确保迅速的生物利用性。
在耐胃液的涂层和含有活性物质的丸剂之间可以设置由甘油和/或滑石形成的隔离层。甘油用作保湿剂，以防止脱水从而使酶钝化。
替换丸剂，DAO在胶囊中也可以通过胃输送到肠道中。合适的胶囊在此例如是明胶胶囊或淀粉胶囊。所述胶囊也可以包含在本发明的丸剂中。
本发明另一方面涉及包含二氨基氧化酶的美容组合物，其以美容用给药形式存在，尤其是作为水凝胶、软膏、喷剂或滴剂。在较高的组胺释放下或者当与变应源物质接触时(例如当接触变应物或神经性皮炎时)，在身体的可见部位会出现身体反应，通过施用美容组合物中的DAO可以抑制这点。含有DAO的美容组合物还可以具有现有技术已知的其它内含物，它们用于美容产品的制备。含有水凝胶的美容组合物具有与本发明药物组合物的水凝胶基本上相同的性质或者含有与之基本上相同的内含物。
用于本发明组合物中的二氨基氧化酶优选不是植物性来源。
在药物和美容组合物以及食物补充剂和营养性食物中使用不是植物性来源的DAO具有以下优点，在植物中存在的变应源不会负面影响施用DAO，因为变应源主要要求内生的组胺释放。已知，尤其是植物性物质对组胺诱导的疾病负责。从植物性来源的DAO-制剂中完全除去引起变应性的内含物只有用高制备成本才能实现，反之，具有非植物性来源的本发明DAO完全没有这种植物性变应源。
根据本发明，″非植物性来源″包括不是从植物而是从动物机体或其它非植物性机体获得的所有DAO。此外，根据本发明，该定义包括在细胞培养(动物、细菌、酵母等)或在任何种类的非植物性机体中重组制得的所有DAO，其中，通过现有技术已知的方法分离由植物和/或动物机体的DNA并在表达系统中克隆和表达用于重组制备DAO。
优选在本发明中公开的所有组合物都含有动物来源的二氨基氧化酶。通过使用动物性DAO，可以向人体或动物体供给酶，使得由这些个体自身制得的酶在糖苷化、活性和专一性方面与由这些个体自身生产的DAO非常接近。此外还可以完全排除植物性变应源来制备DAO。
所述二氨基氧化酶优选由猪肾获得。猪肾的特征尤其在于其高DAO含量。可以用现有技术已知的方法简便地从猪肾中分离出酶。
根据另一优选的实施方式，本发明组合物含有重组来源的二氨基氧化酶。通过重组制备DAO，可以制备大量酶，并且所述酶以高产率得到纯化。
优选重组的二氨基氧化酶在原核生物中，优选在细菌中，或者在真核生物中，优选在动物或酵母细胞培养中表达，并从上述表达系统中分离出来。纯化通过该表达系统制得的DAO，在或者在细胞中表达，或者在表达期间从细胞中分离出来，通过现有技术已知的方法进行。在此，也可以使DAO具有肽(例如His-Tag)、多肽或蛋白质序列(例如GST-Tag)，从而使纯化得以简化。重组的DAO还可以通过基因技术法这样进行修饰，使得所述DAO的酶活性超过野生型DAO的酶活性。
本发明另一方面涉及本发明的二氨基氧化酶用于制备治疗组胺诱导的病症的药物的用途。已知DAO对于人体和动物体内组胺的分解负责。因为组胺诱导的疾病由于因缺乏二氨基氧化酶而引起的组胺过剩、由于抑制DAO或者由于通常因为食物，但也因为其它外部因素如接触变应源而引起的组胺过剩所导致，所以给予本发明的DAO适于治疗这些疾病或病症。
本发明另一方面涉及本发明的二氨基氧化酶用于制备治疗荨麻疹，尤其是慢性和急性荨麻疹的药物的用途。荨麻疹情况下，释放组胺能够扩张微静脉，并提高具有由此导致的水肿的毛细血管的通过量。通过在相关皮肤区给予DAO，可以使相关位置的组胺分解，从而抑制荨麻疹的痒刺激。
本发明另一方面涉及本发明的二氨基氧化酶用于制备治疗接触变应性的药物的用途。接触变应性由于通过渗入皮肤而引发变应性反应的物质(变应源)所导致。为了使通过这种接触释放的组胺分解从而抑制或缓解组胺诱发的病症，施用DAO。
根据本发明另一方面，使用本发明的二氨基氧化酶制备用于治疗特应性皮炎的药物。特应性皮炎，也以神经性皮炎的名称已知，是常见具有强烈痒刺激的皮肤疾病，多数在儿童和青少年成长时期。所述发炎的原因在于在相关皮肤部位过量释放组胺。在此情况下DAO也可以有助于减少所述区域的组胺，因而缓解或防止特应性皮炎症状。
根据另一方面，本发明涉及根据本发明二氨基氧化酶用于制备治疗鲭中毒的药物的用途。鲭中毒是享用鲭鱼类如金枪鱼后引起组胺中毒。中断冷藏链或延迟烹制时，Scombriden形成所谓的鲭毒素，这导致组胺富集。组胺中毒的后果尤其是发烧、恶心、呕吐、腹痛和荨麻疹。在此情况下可以使用DAO作为解毒剂。
本发明另一方面涉及本发明的二氨基氧化酶用于制备药物或食物补充剂或营养性食物用以除去或减少胃肠道中组胺的用途。
当向个体的身体内增多加入组胺(外源加入，例如通过食物)或者例如当DAO在肠道中的活性部分或完全被抑制或不存在时，从肠道减少组胺特别有意义。因此，本发明的药物或食物补充剂或营养性食物用于加入酶活性的DAO，其有助于组胺在肠道中分解。
本发明另一方面涉及二氨基氧化酶用于制备从支气管系统除去组胺的药物的用途。
吸收释放组胺的物质，如花粉，在支气管系统或在肺中可以导致强变应性反应。为了分解释放的组胺，本发明的DAO例如可以通过吸入喷剂等引入支气管系统或肺中。
通过以下实施例进一步解释本发明，但并不是将本发明限于此。
实施例实施例1DAO在纤维素基的丸剂中活性稳定化，并用耐胃液的层涂敷该丸剂。溶解测试表明，超过70％的活性在第一小时内释放入环境中。
实施例2此外，酶在水凝胶中稳定化。在室温和37℃下贮存表明，在4个月内没有发生活性下降。在用组胺刺激后在皮肤上出现的水疱和发炎在施用水凝胶几分钟后消失。
实施例3在水凝胶中稳定化的DAO在总共13个人中进行测试。借助调查表，区别出罹患接触性变应性(n＝5)、神经性皮炎/皮肤病(n＝6)和昆虫叮咬(n＝2)。对于所有接触性变应性病人和神经性皮炎患者，都测试到阳性作用，对于昆虫叮咬，可以报告50％的受试者为阳性作用。
水凝胶的作用在最初10分钟内出现，所述作用平均保持长于一小时。
重复使用时，没有受试者声称令人不愉快的效果。
两个神经性皮炎患者指出，本发明的水凝胶的效果好于现时使用的可的松软膏。
实施例4
用3％的DAO(证实其起始活性为80000E/ml)、40％的微晶纤维素、20％的蔗糖、22％其它粘合剂、填充剂和崩解剂以及用15％的耐胃液涂层制备耐胃液的丸剂。通过活性实验观察到，从丸剂中释放DAO经过180分钟的时间。在此证实，丸剂溶于其中的溶液，在10分钟后的DAO活性为最初使用DAO量的40％，在30分钟后为70％，在60分钟后为80％，在180分钟后为100％。DA0的活性测量如AT 411688所述进行，但完全还可以使用其它已知方法测量酶活性。
文献Bachrach U.，inB.Mondovi(Ed)(1985)，Structure and Functionsof Amine Oxidase，CRC Press，Boca Raton，pp 5-20xBartholomew M.J.et al(1990)，Cancer 661539-1543James S.M.，Palcic M.M.，Scaman C.H.，Smith A.J.，Brown D.E.，Dooley D.M.，Mure M.，Klinman J.P.(1992)，Biochemistry3112147-12154James S.M.，Mu D.，Wemmer D.，Smith A.J.，Kaur S.，Maltby D.，Burlingame A.L.，Klinman J.P.(1990)，Science 248981-987Keskinege A.，Elgun S.，Yilmaz E.(2001)，Biochim Biophys Acta2576Kitanaka J.，Kitanaka N.，Tsujimura T.，Terada N.，Takemura M.(2002)，European Journal of Pharmacology 437179-185Kluetz M.D.，Schmidt P.G.(1977)，Biochem.Biophys.Res.Comm.7640-45Küfner M.A.，Ulrich P.，Raithel M.，Schwelberger H.G.(2001)，Inflamm.res.50，Supplement 2，96-97Kusche J.，Menningen R.，Leisten L.，Krakamp B.(1988)，Adv.Exp.Med.Biol.250745-52Kusche J.，Bieganski T.，Hesterberg R.，Stahlknecht C.D.，Feuss-ner K.D.，Stahlenberg I.Lorenz W.(1980)，Agents Actions10110-3Mennigen R，Bieganski T，Elbers A，Kusche J(1989)，J ChromatogrB Biomed Sci Appl 27221Mizuguchi H.，Imamura I.，Takemura M.，Fukui H.(1994)，J.Bio-chem 116631-635Mu D.，James S.M.，Smith A.J.，Brown D.E.，Dooley D.M.，KlinmanJ.P.(1992)，J.Biol.Chem.2677979-7982Nilsson B.O.，Kockum I.，Rosengren E.(1996)，Inflammation Res.45513-518Rinaldi A.，Vecchini P.，Floris G.(1982)，Prep.Biochem.1211-28Shah M.A.，Ali R.(1988)，Biochem.J.253103-107Taylor S.L.(1986)，Crit.Rev.Toxicol.1791-128
权利要求
1.用于治疗组胺诱导的疾病的包含二氨基氧化酶的药物组合物，其特征在于，所述组合物作为水凝胶、耐胃液的丸剂、滴剂尤其是眼滴剂和鼻滴剂，或者片剂存在以经表皮、口服、经口或舌下的给药形式施用。
2.包含二氨基氧化酶的食物补充剂-组合物。
3.包含二氨基氧化酶的营养性食物。
4.根据权利要求2或3的组合物，其特征在于，所述组合物以耐胃液的丸剂、滴剂或输注液的形式存在。
5.包含二氨基氧化酶的美容组合物。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述组合物以美容的给药形式存在，尤其是作为水凝胶、软膏、喷剂或滴剂。
7.根据权利要求1到6之一的组合物，其特征在于，所述二氨基氧化酶是非植物性来源的。
8.根据权利要求7的组合物，其特征在于，所述组合物包含动物来源的二氨基氧化酶。
9.根据权利要求8的组合物，其特征在于，所述二氨基氧化酶来自猪肾。
10.根据权利要求1到9之一的组合物，其特征在于，所述组合物包含重组来源的二氨基氧化酶。
11.根据权利要求10的组合物，其特征在于，所述组合物包含从原核生物，优选从细菌，或者从真核生物，优选从动物或酵母的细胞培养物中获得的重组的二氨基氧化酶。
12.二氨基氧化酶用于制备治疗组胺诱导的病症的药物的用途。
13.二氨基氧化酶用于制备治疗荨麻疹，尤其是慢性和急性荨麻疹的药物的用途。
14.二氨基氧化酶用于制备治疗接触变应性的药物的用途。
15.二氨基氧化酶用于制备治疗特应性皮炎的药物的用途。
16.二氨基氧化酶用于制备治疗鲭中毒的药物的用途。
17.二氨基氧化酶用于制备从胃肠道除去组胺的药物的用途。
18.二氨基氧化酶用于制备从支气管系统除去组胺的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及包含二氨基氧化酶的药物组合物、食物补充剂－组合物和美容组合物，以及它们的用途。
文档编号A23L1/305GK1980689SQ200580022791
公开日2007年6月13日 申请日期2005年7月6日 优先权日2004年7月7日
发明者阿尔贝特·米斯比希勒, 弗朗茨·佳博尔, 赫维希·赖希尔 申请人:阿尔贝特·米斯比希勒