一种拆分制备光学纯s-1-苯乙胺的方法
【专利摘要】本发明涉及一种动态动力学拆分制备S-1-苯乙胺的方法。以1-苯乙胺为原料，Novozym435为拆分催化剂，?L-(+)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT-02为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气进行反应，1-苯乙胺转化完全得(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺（ee值99%）；酰胺纯化后进行酸解得S-1-苯乙胺盐，盐再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得S-1-苯乙胺，整个步骤产品收率和ee值均可达90%以上。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好、纯度高等特点。在S-1-苯乙胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【专利说明】—种拆分制备光学纯S-1-苯乙胺的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种光学纯手性胺的拆分制备方法，尤其涉及光学纯S-1-苯乙胺的拆分制备方法。
【背景技术】
[0002]光学纯的手性胺是一种非常重要的药物中间体。目前获得光学纯的手性胺主要通过以下几种方法:酶拆分(Indian J.Chem.Sect.B 2005, 44，1312-1316; J.0rg.Chem.1997，62，3488-3495);化学拆分:用手性 α -羟基苯乙酸(US6342636;Tetrahedron: asymmetry, 1998, 9, 2219-2212)或保护的手性甘油醇衍生物拆分(Tetrahedron: asymmetry, 1996, 7, 1117-1122; Tetrahedron: asymmetry, 2002, 13,2277-2282);通过相应的醛经不对称合成得到(W02004/110976; J.0rg.Chem.1992，57，1237-1241)。
[0003]在现有的报道中，获得S型手性胺大多通过化学拆分或化学不对称合成。但是这两种方法分别存在着原料利率低及产品光学纯度不高等问题。已有的研究中，也极少有利用脂肪酶实现高选择性催化合成S胺。这些都是S型手性胺合成与应用中存在的重要问题。本发明使用特殊的手性酯作为酰基供体，成功的利用脂肪酶Novozym 435催化外消旋胺拆分制备得到S型胺，且最终产品收率好，纯度高。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是如何利用脂肪酶Novozym 435高收率、高选择性的拆分制备S-1-苯乙胺。
[0005]为了解决上述问题，本发明提供了一种光学纯S-1-苯乙胺的拆分制备方法:O在高压釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1: 1.0-2.0的比例加入原料1-苯乙胺和酰基供体L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，最后再按原料1-苯乙胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70°C反应20小时，即可将1-苯乙胺完全转化为(S)-(l-苯基乙基)乙酰胺，且产物ee值可达99%;反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯(S)-(l-苯基乙基)乙酰胺，2)将步骤I中制得的(S)-(l-苯基乙基)乙酰胺溶解在10倍体积比的醇与酸液(v/v=l:l)的混合溶液中，然后加热回流反应24小时，(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺完全水解得S-1-苯乙胺盐；3)将步骤2所得S-1-苯乙胺盐进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-1-苯乙胺，最终整个步骤产品收率可达90%以上，且产品纯度为99%。
[0006]本发明在制备光学纯S-1-苯乙胺过程中使用的消旋催化剂为KT-02具有低廉易得的特点，使用L-(+)-0-乙酰基扁桃酸作为酰基供体，成功的利用脂肪酶Novozym 435拆分制备得到S型胺，且最终产品收率好，光学纯度高。
[0007]具体实施方法:
I)拆分制备⑶-(1-苯基乙基)乙酰胺100mL的高压釜中加入500mL甲苯作为溶剂，依次加入60.5gl_苯乙胺、106.7gL-(+)-0-乙酰基扁桃酸，5g脂肪酶novozym 435和8gKT_02，加入完毕后，密封高压釜后用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.0ΜΡ，开启搅拌，并升温至60°C进行反应；19小时后，取样检测，1-苯乙胺消失完全转化为(S)-(l-苯基乙基)乙酰胺，且产物ee值达99%;反应结束后，将溶液进行浓缩，然后用体积比为10:1的正已烷与乙醇混合溶剂进行柱层析，得纯(S)-(1-苯基乙基)乙酰胺102.3g，收率为96%。
[0008]2)酸解获得S-1-苯乙胺盐
将上步中制得的(S)-(l-苯基乙基)乙酰胺40g加入到400ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应24小时后，TLC检测(S)-(l-苯基乙基)乙酰胺完全水解得S-1-苯乙胺对映体盐。
[0009]3)喊化获得S_l_苯乙胺
往步骤2所得反应完全的溶液加入400mL的二氯甲烷，然后缓慢加入氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氢氧化钠溶液，分液，上层水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-苯乙胺29.2g，收率为97.4%，HPLC检测最终产品的ee值为99.5%。
【权利要求】
1.光学纯S-1-苯乙胺的拆分制备方法其特征在于:1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料1-苯乙胺和酰基供体L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，然后按原料1-苯乙胺质量分数1%_10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和KT-02(镍型催化剂)，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70°C反应20小时，即可将1-苯乙胺完全转化为⑶-(1-苯基乙基)乙酰胺，且产物ee值达99% ;反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯⑶_(1_苯基乙基)乙酰胺，2)将步骤I中制得的⑶-(1-苯基乙基)乙酰胺溶解在10倍(v/w)的醇与酸液(v/v=l:l)的混合溶液中，加热回流反应24小时，⑶-(1-苯基乙基)乙酰胺完全水解得S-1-苯乙胺盐；3)将步骤2所得S-1-苯乙胺盐进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-1-苯乙胺，最终整个步骤产品收率可达93%以上，且产品纯度为99%;根据所述，其反应方程式如下:
2.根据权利要求1所述，光学纯S-1-苯乙胺的制备方法其特征在于步骤I)中的酰基供体为L-(+)-0-乙酰基扁桃酸，脂肪酶为Novozym 435，消旋催化剂为KT 一 02镍型催化剂。
3.根据权利要求1所述，光学纯S-1-苯乙胺的制备方法其特征在于步骤2)中的醇为甲醇或乙醇；酸为盐酸或硫酸。
4.根据权利要求1所述，光学纯S-1-苯乙胺的制备方法其特征在于步骤3)中的碱化处理所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；萃取所用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷，.1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文档编号】C12P41/00GK104131062SQ201410399394
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年8月14日 优先权日:2014年8月14日
【发明者】陈永军 申请人:陈永军