一种拆分制备光学纯r-2-萘乙胺的方法
【专利摘要】本发明涉及一种动态动力学拆分制备R-2-萘乙胺的方法。以2-萘乙胺为原料，Novozym435为拆分催化剂，?R-1-苯乙醇乙酸酯为酰基供体，雷尼镍为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气进行反应，2-萘乙胺转化完全得(R)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺（ee值99%）；酰胺纯化后进行酸解得R-2-萘乙胺盐，盐再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得R-2-萘乙胺，整个步骤产品收率和ee值均可达90%以上。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好、光学纯度高等特点。在R-2-萘乙胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【专利说明】一种拆分制备光学纯R-2-萘乙胺的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性胺的拆分制备方法，尤其涉及光学纯R-2-萘乙胺的 拆分及制备方法。
【背景技术】
[0002] 光学纯的手性胺是一种非常重要的药物中间体。目前获得光学纯的手性胺主 要通过以下几种方法：酶拆分（111(^&11了.〇16111.36(^.8 2005，44，1312-1316;工 Org. Chem. 1997，62，3488-3495);化学拆分：用手性 α-羟基苯乙酸（US6342636; Tetrahedron: asymmetry, 1998，9，2219-2212)或保护的手性甘油醇衍生物拆分 (Tetrahedron: asymmetry, 1996, 7, 1117-1122; Tetrahedron: asymmetry, 2002, 13, 2277-2282);通过相应的醛经不对称合成得到（W02004/110976; J. Org. Chem. 1992, 57, 1237-1241)。
[0003] 在现有的方法中，不对称合成法成本高且经常难得到光学纯度高的产物；化学拆 分法及酶法动力学拆分存在原料的利用率低的缺点，最多只有50% ;而现报道的酶法动态 动力学拆分法中，所使用的消旋催化剂通常是一些钌、铑等贵金属的复合物，这些消旋催化 剂成本极高，且拆分制备过程中使用这些消旋催化剂时，虽然实现高转化率但是产品难以 获得高的光学纯度。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是找到一种价格低廉的消旋催化剂，同时实现R-2-萘 乙胺在拆分制备过种中的高收率以及高光学纯度。
[0005] 为了解决上述问题，本发明提供了一种光学纯R-2-萘乙胺的拆分制备方法：1) 在高压釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1. (Γ2. 0的比例加入原料2-萘乙胺和酰基供体 R-1-苯乙醇乙酸酯，最后再按原料2-萘乙胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶novozym 435和雷尼镍，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0. 1-1. OMPa并升温至40-70°C 反应20小时，即可将2-萘乙胺完全转化为（R)-(l-(2-萘基）乙基）乙酰胺，且产物ee值 可达99%;反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯（R)-(l-(2-萘基）乙基）乙酰胺， 2)将步骤1中制得的（R)-(l-(2-萘基）乙基）乙酰胺溶解在10倍体积比的醇与酸液（v/ v=l:l)的混合溶液中，然后加热回流反应24小时，（R)-(1-(2-萘基）乙基）乙酰胺完全水 解得R-2-萘乙胺对映体盐；3 )将步骤2所得R-2-萘乙胺盐进行碱化处理，然后通过有机溶 剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的R-2-萘乙胺，最终整个步骤产品收率可达90%以上， 且产品纯度为99%。
[0006] 本发明在制备光学纯R-2-萘乙胺过程中使用的消旋催化剂为雷尼镍具有低廉易 得的特点，使用R-1-苯乙醇乙酸酯作为酰基供体，可以保证最终制备得到的R-2-萘乙胺收 率好，光学纯度高。
[0007] 具体实施方法 1)拆分制备（R) _(1_(2_萘基）乙基）乙酰胺 lOOOmL的高压釜中加入500mL甲苯作为溶剂，依次加入85. 5g2-萘乙胺、90. 2g R-1-苯 乙醇乙酸酯，5g脂肪酶novozym 435和8g雷尼镍，加入完毕后，密封高压荃后用氮气将荃 内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至60°C进行反 应；20小时后，取样检测，2-萘乙胺消失完全转化为（R)-(l-(2-萘基）乙基）乙酰胺，且产 物ee值达99% ;反应结束后，将溶液进行浓缩，然后用体积比为10:1的正已烷与乙醇混合 溶剂进行柱层析，得纯（R)-(1-(2-萘基）乙基）乙酰胺102. 3g，收率为96%。
[0008] 2 )酸解获得R-2-萘乙胺盐 将上步中制得的（R)-(l_(2-萘基）乙基）乙酰胺53g加入到500ml的乙醇和浓盐酸 以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应24小时后，点板检测（R)-(1-(2-萘基） 乙基）乙酰胺完全水解得R-2-萘乙胺对映体盐。
[0009] 3)碱化获得R-2-萘乙胺 往步骤2所得反应完全的溶液加入500mL的二氯甲烧，然后缓慢加入氢氧化钠溶液，并 进行搅拌，检测溶液PH值至13,停止添加氢氧化钠溶液，分液，上层水液再次用200mL的二 氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-2-萘 乙胺40. 4g，收率为94. 4%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 7%。
【权利要求】
1. 光学纯R-2-萘乙胺的拆分制备方法其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯 为溶剂，按摩尔比1:1. 0-2. 0的比例加入原料2-萘乙胺和酰基供体R-1-苯乙醇乙 酸酯，然后按原料2-萘乙胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶novozym 435和雷 尼镍，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0. 1-1. OMPa并升温至40-70°C反 应20小时，即可将2-萘乙胺完全转化为（R)-(l-(2-萘基）乙基）乙酰胺，且产物ee 值达99%;反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯（R)-(l-(2-萘基）乙基）乙酰 胺，2)将步骤1中制得的（R)-(l-(2-萘基）乙基）乙酰胺溶解在10倍体积比的醇 与酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，然后加热回流反应24小时，（R)-(l-(2-萘基）乙 基）乙酰胺完全水解得R-2-萘乙胺对映体盐；3)将步骤2所得R-2-萘乙胺盐进行 碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的R-2-萘乙胺，最终 整个步骤产品收率可达93%以上，且产品纯度为99%;根据所述，其反应方程式如下：
2. 根据权利要求1所述，光学纯R-2-萘乙胺的制备方法其特征在于步骤1)中的酰基 供体为R-1-苯乙醇乙酸酯，消旋催化剂为雷尼镍。
3. 根据权利要求1所述，光学纯R-2-萘乙胺的制备方法其特征在于步骤2)中的醇为 甲醇或乙醇；酸为盐酸或硫酸。
4. 根据权利要求1所述，光学纯R-2-萘乙胺的制备方法其特征在于步骤3)中的碱 化处理所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；萃取所用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷， 1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文档编号】C12P13/00GK104152527SQ201410399399
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月14日 优先权日:2014年8月14日
【发明者】陈永军 申请人:陈永军