专利名称：抗变态反应化合物色羟丙钠的一组药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组用于治疗多种变态反应性疾病的色羟丙钠药物制剂。
变态反应性疾病，通常也称过敏性疾病，是一种常见病，多发病。随着工业的发展和环境污染，在我国发病率较高。自六十年代发现色甘酸钠对哮喘的良好疗效以来，为治疗抗变态反应性疾病开辟了一条新途径。它既不同于一般抗组胺的抗敏药，也不同于激素类药物，它是肥大细胞膜稳定剂，能抑制肥大细胞释放各种过敏介质，如组织胺、5-羟色胺(5-HT)、慢反应物质等，属于一种新型抗变态反应药。目前世界上已有约四十个厂家生产此药，但色甘酸钠本身不能口服，剂型少，制备工艺复杂，且成本高，价格贵。为寻找更好的此类新药，国内、外已合成了大量不同结构类型的膜稳定剂，虽然也筛出一些比色甘酸钠作用强几十、几百或更高倍的化合物，但临床疗效并不理想，未能超过色甘酸钠。本发明立足于国内，从有效的天然产物结构出发，合成了一系列化合物，从中筛选出色羟丙钠。虽然Cairns在报导的一系列化合物中曾提到此化合物对被动皮肤过敏反应有抑制作用(《J.Med.chem》15583，1972)，但在其后，未见有任何关于此化合物作为药品的报导。
本发明之目的在于寻找成本低、剂型多、能口服且安全有效的此类化合物。
色羟丙钠在具有与色甘酸钠相似的动物实验和临床疗效的基础上，具有合成步骤短(《药学药报》刊1982年17卷第2期)、收率高、成本低、不需要特殊条件和设备，原料易得(由发明人实验室合成提供)等优点。
用色羟丙钠还可制备成多种复方制剂及能止痒和抗过敏反应的化妆品等。
本发明的技术方案包含以下步骤一、按照已知合成路线制备原料药色羟丙钠并进行鉴定色羟丙钠系色甘酸钠的同分异构体，其结构式如下所示
化学式C23H14O11Na2，分子量512.34化学名1，3-双(2-羧基色酮-7氧基)-2-羟基丙烷双钠盐色甘酸钠结构式
化学式C23H14O11Na2，分子量512.34化学名1，3-双(2-羧基色酮-5氧基)-2-羟基丙烷双钠盐结构测定色羟丙钠通过红外，核磁氢谱和紫外分析方法(图1，图2，图3)检测并确定了其结构。
二、药理实验本发明用色羟丙钠与色甘酸钠原料药进行动物实验的比较(一)、抗过敏反应1、被动皮肤过敏(PLA)反应，分别给被动皮肤致敏大鼠静脉注射色羟丙钠或色甘酸钠0.25、0.5、1.0、2.0、4.0mg/kg，1分钟后静脉注射天花粉1mg/kg进行攻击，结果如图4所示。在同等剂量下色羟丙钠对被动皮肤过敏反应(PCA)的保护作用与色甘酸钠相近。
2、被动肺过敏(PLA)反应，给被动致敏大鼠静脉注射天花粉10mg/kg进行攻击，引起动物支气管收缩，肺溢流明显增加，在攻击前20分钟静脉注射色羟丙钠10mg/kg或色甘酸钠10mg/kg，均能完全保护过敏反应引起的肺溢流改变如图5所示。
3、小鼠天花粉过敏性休克，取天花粉致敏21天的小鼠静脉注射天花粉100γ后，因过敏性休克死亡率达到50％，而静脉注射色羟丙钠10mg/kg，1分钟后再进行攻击，死亡率为20％。给药后虽有下降趋势，但P＞0.05如表1所示。
表1.色羟丙钠对小鼠过敏性休克的影响
4、抗组胺实验取豚鼠回肠悬于37℃浴池中，组胺(2×10-9g/ml)能引起肠断收缩，加入色羟丙钠(1×10-7，1×10-5，1×10-3g/ml)均不能对抗组胺引起的肠断收缩。说明它不直接对抗组胺，而是抑制肥大细胞脱颗粒，控制组胺释放。
(二)、对过敏介质释放的影响1、对被动致敏大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒及释放组胺的影响，如表2所示。天花粉被动致敏肥大细胞自发脱颗粒数占13.3％，用抗原天花粉攻击(100γ)，脱颗粒百分率为66.7％，组胺释放28.8％。于攻击前先加入色羟丙钠或色甘酸钠(10μm，30μm)则能部分抑制因天花粉攻击引起的脱颗粒及组胺释放，药物浓度为30μm时，色羟丙钠及色甘酸钠管脱颗粒百分率分别为26.7％，33.3％；组胺释放百分率分别为5％，13.9％。色羟丙钠的作用稍强于色甘酸钠(表2)。
表2.色羟丙钠、色甘酸钠对被动致敏大鼠腹腔肥大细胞脱颗粒及释放组胺的影响<
2、脱颗粒剂化合物48/80攻击后，对肥大细胞[3H]-5-HT释放的影响取已掺入[3H]-5-HT的大鼠腹腔肥大细胞，于体外用化合物48/80 0.2γ进行攻击，肥大细胞[3H]-5-HT释放率为56.6％，比对照管自发释放5.8％明显增加。当加入色羟丙钠(1.7mM)或色甘酸钠(1.7mM)后，再分别用化合物48/80攻击，[3H]-5-HT的释放明显受到抑制，二者抑制强度基本一致(表3)。
表3.化合物48/80攻击后色羟丙钠及色甘酸钠对肥大细胞[3H]-5-HT释放的影响
>(三)、用化合物48/80攻击对肥大细胞环磷酸腺苷(cAMP)含量变化的影响对照管cAMP含量为4.8PM/4.6×103肥大细胞，当化合物48/80攻击后，cAMP含量降至0，但色羟丙钠或色甘酸钠均可抑制这种下降(表4)。
表4.色羟丙钠及色甘酸钠对大鼠肥大细胞cAMP的影响
四)、对于大鼠肺组织中磷酸二酯酶活性的影响色羟丙钠(200～500μm)对磷酸二酯酶活性的抑制作用随浓度增加而增强，其作用强度与色甘酸钠相似，如图6所示。
色羟丙钠能抑制过敏反应靶细胞-肥大细胞中磷酸二酯酶活性，使环磷酸腺苷(cAMP)维持在一定水平上，从而减少肥大细胞释放过敏介质，使过敏反应受到抑制。
(五)、毒性1、急性毒性LD50小鼠静脉注射、口服或皮下注射色羟丙钠均大于4g/kg。
2、亚急性毒性(1)大鼠取50g～60g，60只，雌雄种半，分成三组。
共给药27日(星期日停药)，每五天给药期，称体重一次。给药组与对照组体重增长情况相似。给药前后WBC，RBC，HB肝肾功能(血清谷丙转氨酶及脲氮)均无明显改变。停药次日，处死动物，部分送病理检查，对照组及各给药组动物(心、肝、脾、肺、肾、胃、肠)各脏器均未见明显病变。
(2)狗取体重10kg～13kg，七只，雌雄兼用，分成三组。
注WBC自血球、RBC红血球、HB血红蛋白连续给药三个月(92天)，给药前、后及给药期间，共测体重、WBC、RBC、HB血清转氨酶、血清脲氮6次，心电图二次，除大小剂量组体重平均增加2kg，对照组增加1.7kg外，其它各项测定，均无明显变化。停药后第二天送病理检查，给药组及对照组(心、肝、脾、肺、肾、小肠、肾上腺、卵巢、睾丸)各脏器均未见明显病理改变。
三、色羟丙钠几种不同制剂的制备及其检测方法(一)、制备方法1、滴眼剂2％
(按100瓶计算)制法先将尼泊尔金甲酯、丙酯用蒸馏水加热溶解后，稍放冷，加入色羟丙钠原料，再添加蒸馏水至全量，充分搅拌均匀后，用耐酸滤过漏斗过滤，即可分装于瓶内，每瓶8毫升。
2、滴鼻剂2％
制法先将色羟丙钠用适量热水溶解，放入量杯中，再将羧甲基纤维素钠和尼泊尔金乙酯在80℃的热水中使其溶解，也倒入量杯中。再加甘油，最后加蒸馏水至总量，摇匀后，倒入大三角瓶中，塞好棉花，于蒸气锅内(100℃)消毒半小时。次日，取出，过滤。滤液分装入瓶中，备用(每瓶7毫升)。
复方滴鼻剂2％
法同上，只是将麻黄素与色羟丙钠共同用适量热水溶解后放入量杯中。
3、气雾剂700毫克/瓶
先将色羟丙钠粉碎(用气流粉碎机)至5μ以下，将粉碎好的色羟丙钠原料药，先加助悬剂司盘-85，放入外包塑料及消毒好的玻璃容瓶中。先压盖，使阀门固定于容器上，密闭，然后用加压法将抛射剂二氯二氟甲烷，经阀压入容瓶中，即得。
4、针剂2％
<p>制法10克色羟丙钠用少量蒸馏水于40～50℃热溶后，加蒸馏水至500毫升，后用0.8μ的滤膜过滤2-4遍，使至澄明，再灌入准备好的安瓶中，封好。用流通蒸气100℃消毒半小时。水液PH为6～7，其它项目按针剂常规检查。
5、胶囊剂20毫克/粒
制法将色羟丙钠粉用气流粉碎机粉碎至5μ以下的细粉末，适用2号胶囊分装，每粒含20毫克色羟丙钠。
6、片剂100毫克/片
制法将色羟丙钠、乳糖、硫酸钙充分混合后，加入适量的无水乙醇湿混后，制粒，干燥。温度控制在60℃以下，整粒压片(注意压片机压力不得过大)，冲头直径9mm。
7、霜膏剂2％
制法先将(1)(2)(3)(4)在一起加热溶解为A，再将(5)(6)(7)(8)也加热至全溶为B。于80℃左右，二者温度相近时，在强烈搅拌下，将B加入A中，待皂化完全后，搅至冷凝成霜，即可分装备用。
(二)、分析方法色羟丙钠的质量分/方法基本与色甘酸钠相似，只是在鉴别时，本品0.001％的水溶液按照分光光度法测定。在212±1及307±1nm的波长处有最大吸收。
色羟丙钠所有水剂均为2％的水溶液，均采用分光光度法测定含量，其它赋形剂在307nm±1处不干扰测定。色羟丙钠气雾剂也采用紫外分光光度法测定含量，但必须首先去除司盘-85，才能测定，方法同上。
色羟丙钠片剂或霜膏剂，则采用加水使原料溶于水中，去除赋形剂，然后取一定量用紫外分光光度法测定。
以上各种剂型最后作成1mg/100ml色羟丙钠水溶液时，均在307nm±1波长处测定吸收度，按C23H14O11Na2的吸收系数(E1％1cm)为461计算即可，均应含标示量的90～110％为合格品。
四、治疗变态反应性疾病的临床观察用色羟丙钠滴眼剂、滴鼻剂、注射液、气雾剂、霜膏剂、片剂和胶囊剂等制剂，对600余例临床变态反应性疾病进行了观察研究，均有较好的疗效，且未发现不良副作用(表5)，是一种安全有效的抗过敏药。
表5.色羟丙钠不同制剂的临床疗效观察研究
本发明的优点与积极效果在于原料药色羟丙钠合成路线简单，成本低廉，容易获得，且其抗变态反应性疾病的效果类似或优于色甘酸钠，安全性能更好，可利用其制备多种色羟丙钠制剂或复方制剂，以及功能性化妆品制剂。
图1.色羟丙钠的红外光谱2.色羟丙钠的核磁图谱图3.色羟丙钠的紫外图谱其中——色甘酸钠，——色羟丙钠图4.色羟丙钠及色甘酸钠对大鼠PCA反应的抑制作用·——·色羟丙钠；×——×色甘酸钠图5.色羟丙钠及色甘酸钠对大鼠天花粉被动肺过敏反应的影响A、对照天花粉10mg/kg，ivB、色羟丙钠10mg/kg，iv，给药后十分钟静脉注射天花粉10mg/kgC、色甘酸钠10mg/kg，iv，给药后十分钟静脉注射天花粉10mg/kg图6.色羟丙钠、色甘酸钠对大鼠肺组织磷酸二酯酶活性的影响·——·色羟丙钠；×——×色甘酸钠
权利要求
1.抗变态反应化合物色羟丙钠的一组药物制剂，其特征是以化合物色羟丙钠为原料药，按照特定处方和条件制成各类制剂或复方制剂，用以治疗多种临床变态反应性疾病。
2.根据权利要求1所述的一组药物制剂，其特征是各类制剂的制备系按以下步骤进行A滴眼剂先将尼泊尔金甲酯、丙酯用蒸馏水加热溶解，稍放冷，加入色羟丙钠，再添蒸馏水至总量，充分搅拌均匀，耐酸漏斗过滤，分装；B滴鼻剂先将色羟丙钠用适量热水溶解，放入量杯；再将羧甲基纤维素钠和尼泊尔金乙酯用80℃热水溶解，也倒入量杯中，添加甘油，加蒸馏水至总量，摇匀，倒入大三角瓶，棉花封口，蒸馏(100℃)消毒半小时，次日取出，过滤，分装滤液；C复方滴鼻剂先将麻黄素和色羟丙钠一并用适量热水溶解后放入量杯中，其它原料及工序同上(B)；D气雾剂将粉碎好的色羟丙钠原料药，先加助悬剂司盘-85，放入外包塑料及消毒好的玻璃容瓶中，先压盖，使阀门固定于容器上，密闭，然后用加压法将抛射剂二氯二氟甲烷，经阀压入容瓶中，即得；E针剂色羟丙钠置于少量蒸馏水40～50℃热溶后，加蒸馏水至总量，用0.8μ滤膜过滤2～4遍，至澄明，PH 6～7，灌入备好的安瓶中，封口，流通蒸汽100℃消毒半小时；F片剂将色羟丙钠、乳糖、硫酸钙充分混合后，加入适量无水乙醇，湿混，制粒，干燥，温度控制在60℃以下，整粒压片，压片机冲头直径9mm，压力不宜过大；G霜膏剂先将甘油、硬脂酸、羊毛脂、凡士林一并加热溶解为X混合物；再将三乙醇胺、尼泊尔金乙酯、色羟丙钠、蒸馏水一并加热至全溶为Y混合物；于80℃左右，X、Y温度接近时，在强烈搅拌下，将Y加入X中，待皂化完全后，搅至冷凝成霜，分装。
3.根据权利要求1或2所述的一组药物制剂，其特征是相关制剂按以下方法进行检测分析A色羟丙钠所有水剂均为2％浓度水溶液，并采用分光光度法测定其含量，其它赋形剂在307nm±1处不干扰测定；B色羟丙钠气雾剂采用紫外分光光度法测定含量，但须首先除去司盘-85方可进行测定；C色羟丙钠片剂或霜膏剂，须先加水使原料溶于水中，除去赋形剂，然后取一定量进行紫外分光光度法测定；D以上各种剂型最终做成1mg/100ml色羟丙钠水溶液时，均在307nm±1波长处测定吸收度，按C23H14O11Na2的吸收系数(E1％1cm)为461进行计算，含标示量的90～110％均视为合格品。
4.根据权利要求1或2所述的一组药物制剂，其特征是各类制剂分别采用眼内点滴、结膜下注射、鼻腔点滴、掀喷吸入、患处局部外搽以及口服等给药方式，可以治疗相关的变态反应性疾病如过敏性、卡他性结膜炎、过敏性鼻炎、支气管哮喘、日光性、花粉性、药敏性、接触性皮炎皮疹以及食物过敏症等。
全文摘要
本发明涉及一组由化合物色羟丙钠为原料制成的抗变态反应性疾病的药物制剂,包括:滴眼剂、滴鼻剂、复方滴鼻剂、气雾剂、针剂、片剂、霜膏剂等,各种制剂按照特定的处方和条件进行制备,其制品需采用相应的手段进行检测分析,在用紫外分光光度法测定含量之前,应对各制品进行相应的预处理,以确保检测质量与效果不受影响,用不同制剂经不同给药方式,对600余例变态反应性疾病患者的临床试用结果比较满意,且未发现不良副作用。
文档编号A61K9/20GK1265888SQ0010331
公开日2000年9月13日 申请日期2000年2月29日 优先权日2000年2月29日
发明者卢玉华, 张宁 申请人:卢玉华, 张宁