取代的[1,4]－二氮杂并[6,7,1－hi]－吲哚－4－酮类的制备方法

专利名称：取代的[1,4]－二氮杂并[6,7,1－hi]－吲哚－4－酮类的制备方法
技术领域：
本发明涉及手性[1，4]-二氮杂并[6，7，1-hi]-吲哚-4-酮类化合物的新制备方法，所述化合物用于制备能够治疗通过磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂进行治疗的疾病的药物。这些药物具体用作抗炎药、抗变态反应药、支气管扩张药或止喘药。
国际专利申请WO98/49169(该申请内容在此引入作为参考)公开了二氮杂并吲哚酮类化合物，其为用作PDE4酶抑制剂的化合物，其通式为 其中-A为氢、低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基；-B为氢或任选被官能团化的低级烷基；-X1和X2相同或不同，可以为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或者为-CH2OH或-CO2H，其可以任选地被取代。-Z为CH或N，当Z为CH时，Z1和Z2均为CH或N；当Z为N时，Z1和Z2为CH。
在国际申请WO98/49169中，优选的式(I)二氮杂并吲哚酮类为那些[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮母核的3位碳原子为S构型的化合物。
这些化合物在专利申请WO98/49169中是以外消旋化合物获得的，并且只能通过手性相色谱或者通过与对映体纯的胺形成盐来进行分离。在专利申请WO98/49169中公开的合成方法表现出一些缺陷，包括有时产率较低，并且需要拆分过程。
发明概述事实上，现在本发明发现了一种制备这些同样产品的改进方法直接获得纯对映异构体，这种方法能够高效并经济地获得本发明主题物质。因此，本发明方法避免了现有技术所具有缺点，能够适合大规模制备。
本发明涉及式(I)的手性取代的[1，4]二氮杂并[6，7-hi]吲哚-4-酮的改进的制备方法 其中，具体地说-A为氢、低级烷基、低级烷氧基、硝基或氨基；-B为氢或低级烷基；-Z为CH或N，当Z为CH时，Z1和Z2均为CH或N；当Z为N时，Z1和Z2为CH。-X1和X2相同或不同，可以为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或者为-CH2OH或-CO2H，其可以任选地被取代。
发明详述本发明的目的是提供一种制备式(I)二氮杂并吲哚酮对映异构体的方法 其中-A为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、氰基或NR1R2；R1和R2独立地为氢或低级烷基或与其相连的氮原子一起形成含4个或5个碳原子的环；-B为氢或低级烷基；-Z为CH，此时Z1和Z2均为CH或N；或Z为N，此时Z1和Z2为CH；-X1和X2独立地为氢、C1-C4烷基、-(CH2)j-OR3、卤素、氰基、-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、或 R3、R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、苄基、苯乙基或-Q1-Q2；R6为氢或C1-C4烷基；R7为氢、C1-C4烷基、-CHRA-C(＝O)OM2或-Q3-Q4；R8为氢、C1-C4烷基或-Q5-Q6；RA为天然α-氨基酸残基、与其相连的碳原子可以是S构型或R构型；
Q1为-(CH2)k-(CHOH)m-(CH2)p-；Q2为羟基、-O-(C1-C6烷基)、-OC(＝O)-(C1-C6烷基)或4-吗啉基；Q3和Q5独立地为一个键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；Q4为-NM3M4或4-吗啉基；Q6为-M5或-OM6；M1、M2、M3、M4、M5和M6独立地为氢或C1-C4烷基；j为1、2或3；k为1、2或3；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3，前提是如果m＞0、那么p＞0；所述式(I)化合物包括可药用的其异构体、其外消旋化合物以及其盐、溶剂化物、酯、酰胺和其前药。
在本申请上下文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；术语“低级烷基”或“C1-C4烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链基团或者指环丙基甲基；术语“低级烷氧基”指结构式为-O-Alk，其中Alk为低级烷基；术语“C1-C6烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链基团或者指环丙基甲基。
本发明的方法可以从光学活性3-氨基苯并二氮杂类(II)直接获得纯光学异构体形式的手性[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮类(I)，其过程如方案1所示。方案1 其中A、Z、Z1、Z2、B、X1和X2具有上述式(I)所作的定义；R为低级烷基、优选甲基。
在此反应中，优选地在正常温度或低于0℃下，在路易丝酸例如三氟甲磺酸钪存在下，将中间体II进行环化得到产品(I)。
把中间体(II)溶解于溶剂中，然后在常温下加入催化量的路易丝酸(优选三氟甲磺酸钪)。得到产品(I)，其光学纯度经分析HPLC得到证实。
更通常地说，本发明所应用的路易丝酸记载于下列文献中i)Advanced Organic Chemistry，第3版，Jerry March(JohnWiley & Sons，纽约，1985)；ii)″Friedel-CraftsReactions″，Olah，G.和Meidar，D.；Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology，第3版，11269-300(John Wiley &Sons、New York、1978)；iii)″Quantitative Aspects of LewisAcidity″Satchell、D.P.N.和Satchell、R.S.；QuarterlyReviews(伦敦化学学会)，1971、25171-199；iv)“Lanthanidetriflates as unique Lewis acids″，Xie，W.、Jin、Y.和Wang，P.G.；CHEMTECH，1999、29、23-29和 v)Marshman，R.W.“Rare earth triflates in organic synthesis″，Aldrichimica Acta、1995、28、77-84。
在本发明中，强路易丝酸(例如氯化铝、氯化铁及其等同物)作为催化剂似乎不如弱路易丝酸那样有效。
在本发明中应用的路易丝酸例子为具有空轨道的下式化合物或络合物[LXxYy]其中L为金属、硼、硅或锑，X和Y为中性或带负电荷的非金属配体、原子或基团，x和y各自为零或整数。
一般来说，L包括硼、铝、硅、钪、钛、镓、铟、钇、锆、银、锡、锑、镧和镧系元素、汞、铊、镁、铁、钴、镍、铜、锌、钙和镁或其它过渡金属。L优选包括硼、硅、铝、钪、镧系元素、钛、镓、银、锡、铁、锌和镁。
通常地，X和Y为选自卤素、氧、含氧配体、有机基团和有机阴离子。
所述含氧配体包括例如氧或烷氧基、苯氧基、羧酸根、β-酮基羧酸根、硫酸根、磺酸根、磷酸根、膦酸根和等效基团。
有机基团包括例如烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、苯基、取代苯基、苯基烷基和(取代苯基)烷基。
有机阴离子包括环戊二烯基和取代的环戊二烯基阴离子。
路易丝酸优选含有至少一种含氧配体例如烷氧基或磺酸根。优选的弱路易丝酸为那些含有至少一种含氧配体的硼、铝、硅、钪、镧系、钛、镓、银、锡、铁、锌或镁络合物。本发明中应用的弱路易丝酸具体例子为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铝、以及镱或其它镧系元素、硅、镁、锡(II)、铜(II)、锌或银的三氟甲磺酸盐；二甲氧基二环戊二烯基钛(IV)或二环戊二烯基钛(IV)双(三氟甲磺酸盐)；铁(III)、铝或锌的乙酰基丙酮酸盐；二乙酸锌；二甲氧基镁；三异丙氧基铝、四丁氧基钛(IV)、四异丙氧基钛(IV)、三甲基硼、三乙基铝、二乙基锌、三异丁基铝、四丁基锡(IV)、三苯基硼、三苯基锑；或卤化物，特别是锌、锡(II)、锑(III)、锑(V)、钛(III)、钛(IV)、钪、铟、镓和汞(II)的氯化物或优选地其溴化物。
环化反应在惰性溶剂中进行，也就是说，在那些不与反应物或反应产物反应并且不以不适宜方式与路易丝酸催化剂反应的溶剂或溶剂混合物中进行。所述溶剂为质子惰性溶剂，其优选极性不强的溶剂。代表性溶剂例子为例如芳烃、例如苯、甲苯、硝基苯或氯苯；脂肪烃例如戊烷、己烷或庚烷；二烷基醚、如乙醚或异丙基醚；氯代烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或或二氯乙烷；1，1，1-三甲氧基烷、例如原乙酸三甲酯；环醚例如四氢呋喃或二氧六环；和这些物质的混合物。并不需要反应物或催化剂在所用溶剂中完全溶解。
所用的路易丝酸的量通常为起始原料(II)的1-10摩尔当量％。在此环化反应中，路易丝酸相对于式(II)的最少量取决于该路易丝酸的活性、反应温度和及其最大的指定持续时间；其可通过常规实验来确定。有利地，可以在反应终止时简单地循环利用该路易丝酸。
优选地，路易丝酸能够溶解于所用溶剂中。
可以任选地把脱水试剂例如无水硫酸镁或分子筛加入到环化反应混合物中。
该环化反应的反应温度约0℃-40℃，优选约25℃-40℃。为了使立体中心不发生差向异构化作用，建议反应温度不超过40℃。
反应的通常持续时间为6-48小时。可以通过分析HPLC或TLC监测反应过程；当起始原料消失时则终止反应。
当A为终产物的伯氨基时，则该反应还包括另外一个步骤通过保持非对称碳原子的化学或催化还原将A为硝基的产物(I)还原成A为-NH2的产物(I)。该过程的具体特点是还原A为硝基的化合物(I)，其中还原是在合适的还原系统中进行酸基质中的锌、酸基质中的氯化钛或乙醇基质中的氯化锡；该过程可以参见下面实验部分中产物7、13和18的合成。
在冷却条件下进行这些还原反应，但优选的还原反应条件是在甲醇中用钌-炭作催化剂，在不超过80℃温度下和400-800Kpa的氢气压力下进行。氢化时间应该小于2小时，优选1.5小时。
可以按照方案2中所列方法制备中间体(II)，其中A、Z、Z1、Z2、X1和X2的定义如式(I)所述，PG为保护基。方案2 第一步为旋光性氨基苯并二氮杂(VI)和氨基被保护的被合适取代的邻氨基苯甲酸(V)进行缩合反应得到中间体(IV)。
然后，将中间体(IV)脱保护得到含有游离氨基的中间体(III)。
为了使苯并二氮杂的不对称碳原子不发生差向异构化作用，在温和条件下将中间体(III)与合适的原酸酯(或1，1，1-三烷氧基烷)(VII)反应得到中间体(II)。
在某些情况下，可以把氨基未被保护的邻氨基苯甲酸(V′)直接与氨基苯并二氮杂(VI)缩合得到中间体化合物(III)(方法B)。
更具体地说，如方案2所示，方法A包括由2-邻氨基苯甲酸制备得到的中间体(V)与氨基中间体(VI)反应制备得到中间体(IV)。其包括在第一步中，用被保护的2-邻氨基苯甲酸(V)进行胺(VI)的N-酰基化。该反应在无水有机溶剂中进行，所示溶剂例如氯代烃如二氯甲烷或氯仿、链状醚或环醚如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃或二氧六环、极性质子惰性溶剂溶剂例如哌啶、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其它任意合适的溶剂和这些溶剂的混合物。有利地，反应在偶联剂和任选地有机碱存在下进行。因此，应用下列偶联剂
-O-[(乙氧基羰基)氰甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐/N，N-二异丙基乙胺的混合物，或-氯甲酸异丁酯/N-甲基吗啉的混合物，或-优选地，羟基苯并三唑(HOBT)和碳二亚胺(例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)(其为优选的)、N，N′二异丙基碳二亚胺或羰基二咪唑)的混合物，在中性无水溶剂例如二氯甲烷或DMF中在0℃温度下进行。
在方法A的此第一步骤中，叔丁氧羰基氨基酸(V)以被分离形式(isolated form)应用。
第二步反应在于把中间体(IV)的氨基脱保护得到伯胺(III)。为此，可以把中间体(IV)溶解于酸例如优选地三氟乙酸中，让其反应一段时间，该时间取决于保护基团的特性。如果应用优选的保护基PG(即叔丁氧羰基，此后称“t-BOC”)，则将这些反应物接触半小时，蒸发该混合物。把该产物溶解于二氯甲烷中，用5％碳酸氢钠水溶液中和。得到中间体(III)。
在举例说明本发明的实验部分中，实施例1、2、4和5为方法A的代表性方法。
还可以通过氨基未被保护的邻氨基苯甲酸(V′)和起始对映异构体胺(VI)经方法B反应直接偶联得到中间体(III)，该方法的产率可能较低。
在此情况下，也可以应用偶联剂DCC/HOBT的混合物。在此步骤中，可以应用其它酸例如甲酸、二氯乙酸或任何其它有机或无机酸，以各种比例与溶剂混合或不与溶剂混合，选择其反应浓度和温度从而使苯二氮杂母核不发生水解。
在实验部分中，实施例3为方法B的代表性例子。方法B 从中间体(III)开始，随后的步骤两种方法相同。
在第3步反应中，把原酸酯(优选原酸甲酯)和中间体(III)的溶液搅拌得到中间体(II)，不将其进行纯化而将其以原样应用于随后的反应步骤中。在第3步反应期间，建议在较低温度下，特别是不超过40℃进行反应，否则(III)和(II)会发生差向异构化作用得到外消旋混合物。偶联反应的持续时间可以高达24小时，但有时会快得多。如果可能，通过真空蒸馏除去反应中形成的甲醇；因此反应完成。
被保护的取代邻氨基苯甲酸(V)记载于现有技术文献中；如果没有记载，可以按照类似于制备2-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸2的方法制备得到，化合物2的制备方法在下列实验部分中描述。
实验部分下列实施例举例说明而不是限制本发明的方法及其获得的产品。本申请中公开的方法举例说明S构型对映异构体式(I)产物的制备；根据其教导，本领域技术人员按照本发明的方法可以从合适的手性中间体制备得到相应的R构型对映体。
所制备的必需中间体和产物的纯度、鉴定和理化特性已经得到确定；因此- 用硅胶(Merck60-F54)薄层色谱(TLC)证实纯度，在观察Rf所应用的洗脱溶剂通常与化合物色谱分析所用的洗脱溶剂相同。这些溶剂以下列缩写表示D/M1二氯甲烷/甲醇，99/1(v/v)，D/M2二氯甲烷/甲醇，98/2(v/v)，D/M5二氯甲烷/甲醇，95/5(v/v)，D/MN5二氯甲烷/10％含氨的甲醇，95/5(v/v)，D/MN20二氯甲烷/10％含氨的甲醇，80/20(v/v)，-产品的结构鉴定通过质子核磁共振光谱和红外光谱证实。
1H N.M.R.光谱为400MHz的Brükek仪，将化合物溶解于氘代氯仿中，用四甲基硅烷作为内标。标明代表化学位移(用ppm表示)和质子数目的信号特性。
在Shimadzu IR-435光谱仪上以溴化钾片方式进行并记录红外光谱。
各种对映异构体的光学纯度用Merck型分析高压液相色谱系统证实注射至250×4.6mm Pirkle D-苯基甘氨酸手性柱，5μm颗粒，、在35℃处控制热稳定性，洗脱剂为己烷/乙醇50/50(v/v)，流速1毫升/分钟。以对映异构体过量度(ee)计算的结果按照下式得到 - 只要能得到足够的产品，所记录的理化特性为未校正熔点(用毛细管方法测定)和旋光度(在20℃室温下用Polartroic设备在10cm长的池中测定)。
在实验描述中- 术语“浓缩”或“除去溶剂”应该理解为经合适的干燥剂(例如硫酸钠或硫酸镁)干燥后在25-50mmHg(3.3 to 6.7 kPa)真空下蒸馏并在水浴上(低于30℃温度)适度加热；- 术语“硅胶闪式柱色谱″应该理解为应用根据Still等。(1978)、J.Org.Chem.、43、2923改进的方法，在合并前检测洗脱组份的纯度，合并后在上述条件下蒸发。
实施例1(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(7)[(I)；A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，B＝CH3，X1＝H，X2＝H](方法A)1)中间体(II)的合成中间体1(3R)-3-氨基-9-硝基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(VI)；A＝NO2]。
把51.0ml浓硫酸(d＝1.83)加入到100ml反应器中，搅拌下，加入16.0g(57.7mmol)(3R)-3-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(按照法国专利FR94/12282中中间体1.b的制备方法制备)。在反应放热期间，温度达70℃；将得到的棕色溶液冷却到5-10℃。然后迅速加入6.93g(68.5mmol)纯硝酸钾溶解于17.0ml硫酸(d＝1.83)中的溶液。温度升至40℃，然后使反应混合物维持20℃条件下搅拌40分钟。棕色溶液从600ml冰水混合物中沉淀。用浓氨水溶液碱化该混合物，然后用150ml二氯甲烷提取3次。用水洗涤有机相后干燥，然后蒸馏除去溶剂。得到浅棕色泡沫状残余物(17.5g)，用硅胶闪式柱色谱纯化，用富含甲醇的二氯甲烷梯度洗脱，获得12.0g纯产品1.产率＝75％ 熔点＝177-178℃[α]D(c＝0.4、CH2Cl2)＝+66.8℃。中间体22-(叔丁氧羰基氨基)苯甲酸。[(V)；Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在防潮反应器中，在搅拌下把22g(160mmol)邻氨基苯甲酸溶解于300ml含有10％三乙胺的甲醇中。把38.68g二碳酸二叔丁酯加入到该混合物中，回流加热4小时。蒸发该混合物，将残余物溶解于乙酸乙酯中，用通常的KHSO4溶液洗涤有机相，然后用水洗涤。蒸发该溶液，将残余物溶解于二氯甲烷中，过滤不溶性物质，得到20g预期产品(V)。将残余物用硅胶色谱处理，洗脱剂为富含乙酸乙酯的二氯甲烷。又得到9g预期产品2。总产率76％。中间体3[2-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。[(IV)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H、PG＝叔丁氧羰基]在防潮反应器中，在搅拌下把7g(32mmol)2溶解于250ml无水二氯甲烷中。将该混合物冷却至0℃，然后加入10g(32mmol)1溶解于30ml二氯甲烷的溶液。再加入4.32g(32mmol)羟基苯并三唑(HOBT)和6.6g(32mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)。在0℃下搅拌4小时，过滤掉不溶性物质，将滤液依次连续用0.1N HKSO4溶液、饱和NaHCO3溶液和水提取。0℃下真空蒸发溶剂，用硅胶闪式柱色谱纯化残余物，洗脱剂为二氯甲烷/5％乙酸乙酯。得到10g白色结晶固体，产率为60％。T.L.C.(D/M1)Rf＝0.43.
H.P.L.C.(Pirkle/D-苯基甘氨酸柱，洗脱剂为己烷/乙醇50/50，T＝35℃，流速1ml/min，UV254 nm)ee＝93.2％1H N.M.R.、δ(ppm)1.5(s、9H)、3.2-3.6(m，2H)、4.05-4.25(m，2H)、4.75(m，1H)、5.65(d，1H)、7.08(t，1H)、7.4-7.6(m、5H)、7.80(d，1H)、7.88(d，1H)、8.22(d，2H)、8.3(s，1H)、8.40-8.45(d，1H)、10.1(s，1H)。中间体42-氨基-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(III)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]
在50ml防潮反应器中，在氮气保护下，把10g(19mmol)3加入到500ml二氯甲烷中，然后在0℃下加入75g(665mmol)三氟乙酸。在0℃下搅拌该混合物1小时，在0℃下真空蒸发溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用NaHCO3溶液洗涤该有机溶液，然后用NaCl溶液洗涤，在0℃蒸发，得到粗产物8.4g。
将该粗产物直接应用于下一反应步骤中。T.L.C.(D/M1)Rf＝0.29.ee95.9％.1H N.M.R.、δ(ppm)3.25(s，2H，可交换)、3.1-3.5(m，2H)、3.9-4.12(m，1H)、4.4-4.6(m，1H)、5.12(d，1H)、6.35(s，1H，可交换)、6.45-6.6(t，1H)、6.65(d，1H)、7.12(t，1H)、7.35-7.6(m，4H)、7.6-7.9(m，1H)、7.9-8.1(m，1H)、8.38(s，1H)、9.25(m，1H)。中间体5N-[2-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲酰基)苯基]乙酰基亚胺酸(acetimidic acid)甲酯。[(II)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，B＝CH3，X1＝H，X2＝H，R＝CH3]在氮气保护下，把500ml原乙酸三甲酯和8.4g 4加入到防潮反应器中。将该反应器置于0.1kPa真空下搅拌，在40℃加热6小时。真空蒸发该混合物，用NMR证实存在新产物510g粗反应产物。HPLCee＞95％.TLC(D/M2)Rf＝0.87.1H N.M.R.、δ(ppm)1.95(s，3H)、3.1-3.6(m，2H)、4.0(s，3H)、3.95-4.22(m，1H)、4.65-4.8(m，1H)、5.7(d，1H)、6.85(d，1H)、7.15-7.30(m，1H)、7.35-7.55(m、6H)、8.15-8.25(m，2H)、8.3(s、broad，1H)、9.65(d，1H)。2)(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(7)产物6(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-硝基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(I)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在氮气保护下，把500ml二氯甲烷和10g 5加入到防潮反应器中，加入0.2g三氟甲磺酸钪，将该混合物在室温(18℃)下搅拌18小时，用NaHCO3溶液洗涤，干燥有机相，蒸发。用硅胶色谱纯化该残余物，用甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到88％产物6。HPLCee＝94％.1H N.M.R.、δ(ppm)2.70(s，3H)、3.2-3.6(m，2H)、4.0-4.25(q，1H)4.7-4.9(m，1H)、7.28(s，1H)、7.35-7.65(m，6H)、7.65-7.85(m，2H)、8.15-8.28(m，2H)、8.30-8.35(m，1H)。产物7[(I)；A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在800kPa压力下，在150ml甲醇中，在1.3g 5％钌/炭存在下，把1.5g由上一步获得的产物6在80℃下进行氢化。冷却后，用甲醇过滤和洗涤所用的催化剂。蒸发溶剂。用色谱处理产物，用富富含甲醇的二氯甲烷进行梯度洗脱。产率为55％.TLC(DM2)Rf＝0.25。HPLCee＝94％。1H N.M.R.、δ(ppm)2.8(s，3H)、3(m，1H)、3.2(m，1H)、3.85(q，1H)4.5(q，1H)、6.4(s，1H)、6.8(s，1H)、7.1(s，1H)、7.4-7.6(m、7H)、7.7(m，2H)、7.9(m，1H).8.15(d，1H).I.R.3300、1660、1580、1480、1380、1300、1240、1100、880、780、700cm-1.
实施例22-甲基-3-((3S)-9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-甲酸甲酯。(13)[(I)，A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，B＝CH3，X1＝H，X2＝CO2CH3，在7位]以被保护的2-氨基对苯二甲酸甲酯(其由2-氨基对苯二甲酸经两步制备)为原料，按照实施例1制备硝化胺的同样方法制备该产品。1)中间体(II)的合成中间体93-(叔丁氧羰基氨基)-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)对氨基甲酰苯甲酸(terephthalamic)甲酯。[(IV)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝CO2CH3，PG＝t-BOC]在防潮反应器中，在搅拌下把7g(32mmol)2-(叔丁氧羰基氨基)对苯二甲酸4-甲基酯溶解于250ml干二氯甲烷中。将该混合物冷却至0℃，加入10g(32mmol)1在30ml二氯甲烷中的溶液，加入4.32g(32mmol)HOBT和6.6g(32mmol)DCC。在0℃下搅拌4小时后，过滤掉不溶性物质，将滤液依次连续用0.1N HKSO4溶液、饱和NaHCO3溶液和水提取。在0℃下真空蒸发溶剂，残余物用硅胶闪式柱色谱处理，洗脱剂为二氯甲烷/5％乙酸乙酯。得到10g 9，产率60％。1H N.M.R.、δ(ppm)1.42(s、9H)、3.12-3.6(m，2H)、3.95-4.2(m，1H)、4.05(s，3H)、4.52(m，1H)、5.62(d，1H)、7.4-7.65(m，4H)、7.65-7.72(m，1H)、7.72-8.1(m，1H)、8.15(d，1H)、8.42(s，1H)、8.8.82(d，1H)、10.16(d，1H)、10.26(s，1H)、10.88(s，1H)。H.P.L.C.(Pirkle柱、D-苯基甘氨酸、洗脱剂己烷/乙醇50/50、T＝35℃、流速1毫升/分钟、UV 254nm)ee＝93.2％。中间体103-氨基-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)对氨甲酰苯甲酸甲酯。[(III)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝对位CO2CH3，]把27g 9溶解于1.4 l二氯甲烷中，然后缓慢加入140ml三氟乙酸。常温下搅拌反应混合物1小时。在低于25℃温度下真空蒸发溶剂。将残余物溶解于11二氯甲烷中，用5％ NaHCO3水溶液洗涤，然后用饱和碳酸钠溶液洗涤。有机相用硫酸盐干燥，在低于25℃温度下蒸发。用硅胶色谱处理，洗脱剂为富含甲醇的二氯甲烷，得到21.4g(95％)油状物10。1H N.M.R.、δ(ppm)3.35(s，2H，可交换)、3.1-3.5(m，2H)、3.9-4.15(m，1H)、3.95(s，3H)、4.55-4.65(m，1H)、5.23(s，1H)、5.60(d，1H)、7.30-7.50(m、6H)、7.70-7.80(m，1H)、8.05-8.35(m，3H)。中间体113-(1-甲氧基亚乙基氨基)-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)对氨甲酰苯甲酸甲酯。[(II)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝对位-CO2CH3]把20g 10溶解于750ml原乙酸三甲酯中，加入840mg三氟甲磺酸钪，然后在40℃温度和100-140hPa真空下搅拌该混合物。用硅胶板和HPLC监测反应进程。得到氨基醚11和相应的环状产物(I)12。48小时后蒸发该混合物至干。未纯化的产物可以用于下一步反应。1H N.M.R.、δ(ppm)1.95(s，3H)、3.1-3.5(m，2H)、3.88(s，3H)、3.95(s，3H)、3.8-4.18(m，1H)、4.5-4.8(m，1H)、5.22(s，1H)、5.60(d，1H)、7.30-7.50(m，6H)、7.70-7.80(m，1H)、8.05-8.35(m，3H)。2)2-甲基-3-((3S)-9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-甲酸甲酯(13)产物122-甲基-3-((3S)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-甲酸甲酯[(I)；A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝7位COOCH3]将产物11(其可含有少量12)溶解于250ml原乙酸三甲酯中，加入1g三氟甲磺酸钪。在室温(20℃)下开始搅拌，加入2ml三氟乙酸。24小时后，不再剩下起始原料。蒸发该混合物，将残余物溶解于二氯甲烷中，依次用5％ NaHCO3溶液和水洗涤该溶液，干燥后蒸发。残余物用硅胶色谱处理，用富含甲醇的二氯甲烷梯度洗脱。从甲醇中结晶后得到10.47g产物12。1H N.M.R.、δ(ppm)2.72(s，3H)、3.1-3.25(m，1H)、3.35-3.48(1H)、3.90(s，3H)、4.0-4.12(m，1H)、4.68-4.75(m，1H)、5.20(s，1H)、7.12(s，1H)、7.30-7.40(m，2H)、7.40-7.50(m，3H)、7.97(d，1H)、8.10-8.20(m，2H)、8.35(s，1H)、8.4(s，1H)。产物13
把3.0g(5.7mmo1)12溶解于150ml甲醇中。将该溶液置于氢化器中，往其中加入3.0克5％钌/炭，并使其中的氢气压力为800kpa。维持反应器内部温度为80℃加热1小时。冷却后用硅胶板检测该混合物起始原料不再剩余为止。过滤混合物，洗涤滤出的残余物，蒸发滤液，将得到的残余物用硅胶色谱处理，洗脱剂为富含甲醇的二氯甲烷。得到2g(产率71％)纯产品13。1H N.M.R.、δ(ppm)2.85(s，3H)、3.0-3.1(m，1H)、3.25-3.35(m，1H)、3.6-3.85(m，2H)、3.95(s，3H)、4.6-4.7(m，1H)、6.45(s，1H)、6.85(s，1H)、5.60(d，1H)、7.15(s，1H)、7.0-7.6(m、5H)、8.0(d，1H)、8.25(d，1H)、8.45(s，1H)。I.R.3400、3330、3220、1770、1650、1620、1590、1560、1480、1440、1380、1300、1240、1160、1090、1010、760、710cm-1.ee＝96％.3)产物14(3S)-2-甲基-3-(9-氨基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-甲酸。[(I)；A＝NH2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝7位CO2H]把4g三溴化铝倾入到20ml四氢噻吩(THT)中，将该混合物冷却至20℃。10分钟后，往其中加入1.4g 13溶解于10ml THT的溶液，室温下搅拌该混合物过夜。加入水和二氯甲烷，分离固体，蒸发滤液，用二氯甲烷提取水相，蒸发，合并所有提取物，在水和二氯甲烷存在下将其pH调节至3.8。用含15％甲醇的氯仿溶解。用硅胶进行色谱分离，其中用甲醇的氯仿溶液进行梯度洗脱。合并含有产品的部分，将其进行反相色谱Kromasil C18柱，5μm型，用乙腈水溶液进行梯度洗脱。得到0.476g(产率35％)产物14，浅淡棕色粉末。T.L.C.(D/MN20)Rf＝0.37。ee＝94％。1H N.M.R.、δ(ppm)2.7(s，3H)、3.0-3.1(m，1H)、3.3-3.4(m，1H)、3.4-3.7(m，3H)、3.8-3.95(m，1H)、4.45-4.55(m，1H)、6.45(s，1H)、6.9(s，1H)、6.95(s，1H)、7.4-7.6(m，5H)、7.95-8.2(m，3H).I.R.3350、1680、1480、1380、1300、1240、1170、1110、1010、790、690.
实施例3(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(18)[(I)；A＝NH2，Z＝N，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H]该合成为直接方法B的举例说明，其中该合成不以被保护的原氨基酸为原料，而是直接以原氨基酸(V′)为原料。1)中间体(II)的合成中间体152-氨基-N-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)烟酰胺。[(III)；A＝NO2，Z＝N，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]在防潮反应器中，在搅拌下，把3.08g(22.3mmol)2-氨基烟酸溶解于150ml无水二氯甲烷中。加入2.51g(18.6mmol)HOBT和3.83g(18.6mmol)DCC。将该混合物冷却至0℃，加入6.0g(18.6mmol)1溶解于25ml二氯甲烷中的溶液。在0℃下搅拌24小时后，滤除不溶性物质，残余物用二氯甲烷洗涤。蒸发有机相，将残余物溶解于过量二氯甲烷中。依次用0.1N HKSO4溶液、饱和NaHCO3溶液和水洗涤有机相。在0℃下真空蒸发溶剂，将残余物用硅胶闪式柱色谱纯化洗脱剂为D/M1。得到4.0g白色结晶固体15为。产率48％。T.L.C.(D/MN5)Rf＝0.49.1H N.M.R.、δ(ppm)3.22-3.32(m，1H)、3.4-3.55(m，1H)、4.05-4.2(m，1H)、4.7-4.8(m，1H)、5.65(d，1H)、6.4(s，2H，可交换)、6.75(m，1H)、7.4-7.5(m，2H)、7.5-7.6(m，3H)、7.85(m，1H)、7.95(m，1H)、8.25(m，2H)、8.32(m，1H)。中间体16N-[3-((3R)-9-硝基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲酰基)吡啶-2-基]乙酰基亚胺酸甲酯。[(II)；A＝NO2，Z＝N，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H、R＝CH3]将4.0g 15溶解于125ml原乙酸三甲酯中；将该混合物在0.1kPa真空压力和40℃温度下加热以除去反应中形成的甲醇。6小时后反应完成。蒸发溶剂，将粗产品直接用于下一步反应。1H N.M.R.、δ(ppm)2.1(s，3H)、3.1-3.6(m，2H)、3.95-3.2(m，1H)、4.1(s，3H)、4.55-4.75(m，1H)、5.62(d，1H)、7.05-7.2(m，1H)、7.25-7.55(m、7H)、8.05-8.35(m，2H)、8.35-8.55(m，1H).2)(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-3-基)-9-氨基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(18)产物17把产物16溶解于400ml二氯甲烷中，加入240mg(6％重量)三氟甲磺酸钪，将该混合物在40℃下加热6小时。再次加入500mg催化剂，将该混合物在常温下加热6小时，蒸发至干。将残余物溶解于400ml二氯甲烷中，再次加入500mg催化剂。24小时后，反应完成。用水洗涤，蒸发，得到5.4g树脂状粗产物。产物18在2.5g 5％钌/炭存在下，在260ml甲醇中，在80℃温度和800kPa压力下使2.6g(5.6mmol)17进行氢化90分钟。冷却该混合物，经硅胶床过滤，蒸发有机相。得到2.1g粗产物，将其进行反相色谱(5μm Kromasil C18柱，用乙腈水溶液进行线性梯度洗脱)。得到300mg产物18。ee＝94.5％.1H N.M.R.、δ(ppm)2.7(s，3H)、3.05(m，1H)、3.3(m，1H)、3.9(q，1H)、4.5(t，1H)、5.4(s，2H)、6.4(s，1H)、6.85(s，1H)、6.9(s，1H)、7.5(m、5H)、7.9(d，1H)、8.7(d，1H)、9.1(s，1H).
实施例4(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-甲基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(23)[(I)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H]1)中间体(II)的合成中间体(19)(3R)-3-氨基-9-甲基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(VI)；A＝CH3].
该产品的制备方法公开于专利申请WO 96/11690中。中间体(20)[2-((3R)(9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。[(IV)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H，PG＝叔丁氧羰基]。
在防潮反应器中，在搅拌下把4.07g(17.61mmol)2-溶解于65ml无水二氯甲烷中。把该混合物冷却至0℃，加入5g(17.61mmol)19溶解于65ml二氯甲烷中的溶液。加入2.32g(17.61mmol)HOBT和3.54g(17.61mmol)DCC。在0℃下搅拌2小时后，用TLC证实(洗脱剂D/M5)不再剩下19。在20℃下真空蒸发溶剂。用闪柱硅胶色谱纯化残余物，洗脱剂为二氯甲烷/2％丙酮。得到7.4g白色结晶固体，产率82％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.76H.P.L.C.(Pirkle柱、D-苯基甘氨酸、洗脱剂己烷/乙醇50/50、T＝30℃；流速1毫升/分钟、UV254nm)ee＝97％。[α]D＝+27.5°(c＝0.0204g/m、丙酮、Na-D 589nm)1H N.M.R.、δ(ppm)1.4(s、9H)、2.3(s，3H)、3.1(m，1H)、3.35(m，1H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.45(d，1H)、7.0(s，1H)、7.10(t，1H)、7.5(m，7H)、8.1(d，1H)、8.22(d，1H)、9.8(d，1H)、10.4(s，1H)。中间体212-氨基-N-((3R)-9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(III)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H].
在100ml防潮反应器中，在氮气保护下把7.4g(145mmol)20加入到400ml二氯甲烷中，然后在0℃下加入57.84g(507.25mmol)三氟乙酸。将该混合物在0℃下搅拌1小时，在20℃下真空蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中，然后依次用碳酸氢钠水溶液和氯化钠溶液洗涤有机溶液，在20℃下蒸发。得粗产物5g。残余物用硅胶闪式柱色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷/5％丙酮。得到4.75g白色粉末21。产率80％。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脱剂己烷/乙醇50/50，T＝30，流速1ml/min，UV254nm)ee＝98％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.23。[α]D＝+36.82°(c＝0.0315g/ml，丙酮，Na-D589nm)。1H N.M.R.，δ(ppm)2.3(s，3H)、3.1(m，1H)、3.3(m，1H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.4(d，1H)、6.35(m，1H)、6.55(t，1H)、6.7(d，1H)、7.0(s，1H)、7.2(t，1H)、7.4(m、6H)、7.8(d，1H)、9.15(d，1H)。中间体22N-[2-((3R)-9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲酰基)苯基]乙酰基亚胺酸甲酯[(II)；A＝CH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H、R＝CH3].
在氮气保护下，把300ml原乙酸三甲酯和4.5g(11mmol)21加入到防潮反应器中。在0.1kpa真空下将该反应器在40℃下搅拌加热6小时。真空蒸发；用NMR证实新产品22的存在。得粗产物5.55g。在下一反应步骤中直接应用该产品。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脱剂己烷/乙醇50/50，T＝30℃，流速1毫升/分钟，UV254nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.19。2)(3S)-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-9-甲基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(23)在氮气保护下，把300ml二氯甲烷和5.55g 22加入到防潮反应器中，加入0.117g三氟甲磺酸钪，然后在室温(18℃)下搅拌该反应混合物28小时。用NaHCO3溶液洗涤，干燥并蒸发。将残余物用硅胶色谱处理。用丙酮的二氯甲烷进行梯度洗脱。得到0.65g产物23。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脱剂己烷/乙醇50/50，T＝30℃，流速1ml/min，UV254nm)ee＝99％.T.L.C.(D/M5)Rf＝0.23.1H N.M.R.、δ(ppm)2.35(s，3H)、3.1(m，1H)、3.3(m，1H)、3.95(m，1H)、4.7(m，1H)、7.0-7.80(m、12H)、8.20(s，1H).
实施例5(3S)-9-甲氧基-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(28)[(I)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H]1)中间体(II)的合成中间体24(3R)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。[(VI)；A＝OCH3].
把7.1g(231mmol)(3R，S)-3-氨基-9-甲氧基-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮(按照专利申请WO 96/11690所述方法制备)加入到17.75ml乙腈中回流；把8.92g(23.1mmol)二(对甲苯甲酰)-D-酒石酸加入到17.75ml乙腈中回流后，再将其加入到第一种溶液中，整个加入过程必需在搅拌下非常迅速地进行。维持回流5分钟，然后放置18小时。过滤沉淀物，用35ml乙腈洗涤，在0.1kPa压力和35℃温度下干燥。得到8.5g盐，将其溶解于85ml乙腈中，回流5分钟后，放置至少4小时。过滤沉淀物，用40ml乙腈洗涤，在0.1kPa压力和35℃温度下干燥。得到5g盐。将5g盐加入到预先冷却至0℃的100ml 1M氢氧化钠溶液中，然后用200ml乙酸异丙基酯提取3次，释放出碱。用饱和氯化钠溶液洗涤该有机碱，用硫酸钠干燥，蒸发。得到2.2g中间体24。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脱剂己烷/异丙醇50/50、T＝20℃，流速1.2ml/min，UV254nm)ee＝99％.手性HPLC样品的制备该产品必需在二氯甲烷中用2当量对甲苯基异氰酸酯进行衍生化，然后在注射前用异丙醇稀释至0.5mg/ml。中间体25[2-((3R)-(9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲酰基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。[(IV)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H、PG＝t-BOC].
在防潮反应器中，搅拌下把1.7g(7.16mmol)2溶解于55ml无水二氯甲烷中，将该混合物冷却至0℃，加入2.2g(7.16mmol)24在55ml二氯甲烷中的溶液。加入0.97g(7.16mmol)HOBT和1.47g(7.16mmol)DCC。在0℃下搅拌8小时后，室温下搅拌过夜。用TLC(洗脱剂D/M5)证实不再存在24。在30℃下蒸发溶剂，用硅胶闪式柱色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷/3％丙酮。得到3.2g白色结晶固体25。产率85％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.72。H.P.L.C.(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脱剂己烷/乙醇50/50，T＝30℃；流速1ml/min，UV254 nm)ee＝98％。[α]D＝+11°(c＝0.04507g/ml，丙酮，Na-D 589nm)1H N.M.R.、δ(ppm)1.45(s，9H)、3.1(m，1H)、3.4(m，1H)、3.7(s，3H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.5(d，1H)、6.65(s，1H)、7.10(t，1H)、7.3(s，1H)、7.5(m，6H)、8.25(d，1H)、9.8(d，1H)、10.4(s，1H)。中间体262-氨基-N-((3R)-9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基)苯甲酰胺。[(III)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝H]。
在氮气保护下，在防潮反应器中，把3.1g(5.88mmol)25加入到260ml二氯甲烷中，然后在0℃下加入23.53g(20.604mmol)三氟乙酸。在0℃下搅拌该混合物1小时，然后在20℃下真空蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷中，依次用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤该有机溶液，在20℃下蒸发。得到2.75g纯26。
将该产物直接用于下一步骤。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脱剂己烷/乙醇50/50，T＝30，流速1ml/min，UV254 nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.20。[α]D＝+20.5°(c＝0.02923g/ml，丙酮，Na-D 589nm)。1H N.M.R.、δ(ppm)3.15(m，1H)、3.45(m，1H)、3.7(s，3H)、3.9(m，1H)、4.5(m，1H)、5.45(d，1H)、6.4(m，1H)、6.55(t，1H)、6.65(s，1H)、6.7(d，1H)、7.3(s，1H)、7.55(m、5H)、7.8(d，1H)、9.10(d，1H)。中间体27N-[2-((3R)-9-甲氧基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-3-基氨基甲酰基)苯基]乙酰基亚胺酸甲酯[(II)；A＝OCH3，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝H、R＝CH3].
在氮气保护下，把200ml原乙酸三甲酯和2.5g(5.86mmol)26加入到防潮反应器中。将该反应器置于0.1kPa真空下搅拌，在40℃下加热6小时。真空蒸发。用NMR证实新产品为27，并含有微量起始原料26.粗产物2.5g。将该产物直接应用于下一步骤。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脱剂己烷/乙醇50/50，T＝30℃，流速1ml/min，UV254nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.22。2)(3S)-9-甲氧基-3-(2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-1-苯基-6，7-二氢-3H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-4-酮。(28)在氮气保护下，将200ml二氯甲烷和2.5g 27加入到防潮反应器中。加入0.051g三氟甲磺酸钪，在室温(18℃)下搅拌该混合物36小时。用NaHCO3溶液洗涤，干燥后蒸发。用硅胶色谱处理残余物，用丙酮的二氯甲烷溶液梯度洗脱。得到1.7g纯产品28。手性HPLC(Pirkle柱，D-苯基甘氨酸，洗脱剂己烷/乙醇50/50，T＝30℃、流速1ml/min，UV254 nm)ee＝99％。T.L.C.(D/M5)Rf＝0.20。1H N.M.R.，δ(ppm)2.8(s，3H)、3.1(m，1H)、3.4(m，1H)、3.75(m，1H)、3.9(m，1H)、4.7(d，1H)、6.70(m，1H)、7.10(s，1H)、7.2(s，1H)、7.3-7.85(m、8H)、8.2(d，1H).
实施例6在不同催化剂作用下从中间体10[(III)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH，X1＝H，X2＝对位-CO2CH3]合成化合物12[(I)A＝NO2，Z＝CH，Z1＝CH，Z2＝CH、B＝CH3，X1＝H，X2＝7位COOCH3]。
把2.8g产物10溶解于50ml原乙酸三甲酯中，将其在室温下放置24小时。经薄层色谱证实几乎不存在起始原料时为止。还观察到生成少量亚胺。然后突然把100mg催化剂加入到2ml溶液(相当于112mg起始原料)中，用6种不同催化剂进行该反应。并且进行不含催化剂的反应。用薄层色谱(洗脱剂D/M1，5)监测反应进程。
48小时后，将各种反应介质溶解于100ml二氯甲烷中。加入1NHCl并溶解催化剂后，进行下列步骤经沉淀分离，用NaHCO3洗涤，干燥并蒸发。最后称重产品。
制备1mg/ml浓度的各种产品溶液，然后将这些产品用下列方法进行HPLC分析1) C18 Kromasil 5μm型柱(250×4.6mm)，用乙腈水溶液梯度洗脱。
t0min20％乙腈，t25min95％乙腈2)Pirckle D-苯基甘氨酸型(250×4.6mm)，用己烷/乙醇(50/50)混合物洗脱。
在这两个旋光异构体中，R-构型异构体的保留时间为10.15分钟；S-构型异构体为14.60分钟。
结果
权利要求
1.制备下式对映异构体纯二氮杂并吲哚酮的方法 其中-A为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、氰基或NR1R2；R1和R2独立地为氢或低级烷基或与其相连的氮原子一起形成含4个或5个碳原子的环；-B为氢或低级烷基；-Z为CH，此时Z1和Z2均为CH或N；或Z为N，此时Z1和Z2为CH；-X1和X2独立地为氢、C1-C4烷基、-(CH2)j-OR3、卤素、氰基、-O-(C1-C6烷基)、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR5、-C(＝O)NR6R7、或 R3、R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、苄基、苯乙基或-Q1-Q2；R6为氢或C1-C4烷基；R7为氢、C1-C4烷基、-CHRA-C(＝O)OM2或-Q3-Q4；R8为氢、C1-C4烷基或-Q5-Q6；RA为天然α-氨基酸残基、与其相连的碳原子可以是S构型或R构型；Q1为-(CH2)k-(CHOH)m-(CH2)p-；Q2为羟基、-O-(C1-C6烷基)、-OC(＝O)-(C1-C6烷基)或4-吗啉基；Q3和Q5独立地为一个键、-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-；Q4为-NM3M4或4-吗啉基；Q6为-M5或-OM6；M1、M2、M3、M4、M5和M6独立地为氢或C1-C4烷基；j为1、2或3；k为1、2或3；m为0、1、2、3或4；p为0、1、2或3，前提是如果m＞0、那么p＞0；所述式(I)化合物包括可药用的其异构体、其外消旋化合物以及其盐、溶剂化物、酯、酰胺和其前药；该方法包括下式化合物 其中A，Z，Z1，Z2、B，X1和X2定义同上，R为低级烷基；在弱路易丝酸催化剂存在下进行分子内环化反应。
2.权利要求1的方法，其中所述弱路易丝酸为含有空轨道的下式化合物或络合物[LXxYy]L为金属、硼、硅或锑，X和Y为中性或带负电荷的非金属配体、原子或基团，x和y各自为0或整数。
3.权利要求2的方法，其中L选自硼、铝、硅、钪、钛、镓、铟、钇、锆、银、锡、锑、镧或镧系元素、汞、铊、镁、铁、钴、镍、铜、锌、钙和镁或其它过渡金属。
4.权利要求2的方法，其中L为硼、铝、硅、钪、镧或镧系元素、钛、镓、银、锡、铁、锌或镁。
5.权利要求1、2、3或4的方法，其中所述弱路易丝酸包括含氧配体。
6.权利要求1的方法，其中所述弱路易丝酸为三氟甲磺酸钪；三氟甲磺酸铝；镧系元素、硅、镁、锡(II)、铜(II)、锌或银的三氟甲磺酸盐；二甲氧基二环戊二烯基钛(IV)；二环戊二烯基钛(IV)双(三氟甲磺酸盐)；铁(III)、铝或锌的乙酰基丙酮酸盐；二乙酸锌；二甲氧基镁；三异丙氧基铝、四丁氧基钛(IV)、四异丙氧基钛(IV)、三甲基硼、三乙基铝、二乙基锌、三异丁基铝、四丁基锡(IV)、三苯基硼、三苯基锑；或硼、锌、锡(II)、锑、钛、钪、铟、镓和汞(II)的卤化物。
7.权利要求1的方法，其中所述弱路易丝酸为三氟甲磺酸钪。
8.权利要求1的方法，其特征在于其还包括一个步骤是将A为NO2的产品(I)还原成A为-NH2的产品(I)。
9.权利要求1的方法，其中A为-NH2，B为CH3，X1和X2独立地为氢、卤素或-C(＝O)OR5。
全文摘要
本发明涉及对映异构体纯的右式(I)二氮杂并吲哚酮的制备方法,包括将式(II)化合物(其中A、B,X
文档编号C07D487/00GK1362960SQ0081070
公开日2002年8月7日 申请日期2000年6月29日 优先权日1999年7月2日
发明者P·博纳德里 申请人:沃尼尔·朗伯公司