抗细小核糖核酸病毒的化合物与组合物,它们的药物用途,以及用于其合成的物质的制作方法

专利名称：抗细小核糖核酸病毒的化合物与组合物,它们的药物用途,以及用于其合成的物质的制作方法
发明
背景技术：
领域本发明涉及能够抑制细小RNA病毒3C蛋白酶，尤其是鼻病毒3C蛋白酶(RVPs)的酶活性、并且能阻滞病毒在细胞培养物中生长的化合物。本发明还涉及这些化合物在药物组合物以及鼻病毒感染治疗方法方面的应用。本发明进一步涉及合成这些化合物的方法和用于这些合成的中间体。
背景技术：
细小RNA病毒是一族感染人和其它动物的微小无包膜正链RNA病毒。这些病毒包括人鼻病毒、人脊髓灰质炎病毒、人柯萨奇病毒(coxsackieviruses)、人艾柯病毒(echoviruses)、人和牛肠病毒、脑心肌炎病毒、脑膜炎病毒、口蹄疫病毒、甲肝病毒等。人鼻病毒是普通感冒的主要病因。迄今为止，市场上出售的药物还不能有效治愈普通感冒，而只能缓解其症状。
细小RNA病毒感染可以通过抑制3C蛋白酶进行治疗。这些酶是细小RNA病毒自然成熟所需要的。它们负责将基因组大的同基因多蛋白自催化裂解成基本病毒蛋白。3C蛋白酶家族成员有半胱氨酸蛋白酶，其中巯基常常裂解谷氨酰胺-甘氨酸的酰胺键。据认为对3C蛋白酶的抑制能阻断同基因多蛋白(polyprotein)的蛋白水解，进而通过干扰病毒颗粒的产生能阻滞病毒的成熟和复制。因此，用可被特异性识别的选择性分子抑制这种半胱氨酸蛋白酶的加工过程应当是治疗和治愈这种性质的病毒感染，特别是普通感冒的重要且有效的途径。
近来已发现了一些细小RNA病毒3C蛋白酶酶活性抑制剂(即抗细小RNA病毒化合物)。例如，参见美国专利5,856,530；美国专利5,962,487；Dragovich等递交的美国专利申请08/991,282(申请日1997年12月16日)；以及Dragovich等递交的美国专利申请09/301,977(申请日1999年4月29日)。同样还可以参见Dragovich等，“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的结构设计、合成和生物评价…”，J.Med.Chem.(1999)，Vol.42，No.7，1203-1212，1213-1224；和Dragovich等“不可逆人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂的固相合成…”，Bioorg.& Med.Chem.(1999)，Vol.7，589-598.尽管如此，但仍然需要开发能够作为特别有效的抗细小RNA病毒剂的化合物。

发明内容
本发明涉及通式I化合物 其中Ra可以选自芳基、杂芳基、烷基、链烯基、氨基、环烷基或杂环烷基，条件是Ra不能为吡咯烷基，其中所述芳基、杂芳基、烷基、链烯基、氨基、环烷基或杂环烷基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Rc为具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自独立地为H或低级烷基；
m为0或1；p为整数0-5；A1为CH或N；当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中各个Rh，Ri和Rj独立地为H或低级烷基；各A3存在时独立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中Rh，Ri和Rj各自独立地为H或低级烷基；当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O，而当p为O(即A3不存在)时，A4为N(Rk)(R1)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(R1)，其中各个Rh、Ri和Rj独立地为H或低级烷基，各Rk为H，烷基，芳基，或酰基，且各R1为H或烷基或芳基；条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在(即m＝1)时环中的虚线表示单键，而当A2不存在(即m＝0)时，则为氢原子；Rd为H，卤素，羟基或烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团为未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Rb为H或为未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的烷基；Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选取代，或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
在上述式I化合物的另一实施方案中，A1为CH或N；A2为C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中Rh，Ri和Rj各自独立地为H或低级烷基；各A3存在时独立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中Rh，Ri和Rj各自独立地为H或低级烷基；当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O；而当p为O(即A3不存在)时，A4为N(Rk)(R1)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(R1)，其中Rh、Ri和Rj各自独立地为H或低级烷基，各Rk为H，烷基，芳基，或酰基，且各R1为H或烷基或芳基；条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在(即m＝1)时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在(即m＝0)时，则为氢原子；以及Z和Z1各自独立地为H，F，未取代的或取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选取代，条件是Z和Z1不能同时为H；或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外；或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外。
本发明的一个实施方案涉及可用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式II化合物 其中Ra1为环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，条件是Ra1不能为取代的吡咯烷基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，和Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上定义。
本发明的另一实施方案涉及可用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式III化合物 其中Ra2为烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；和Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上定义。
本发明还涉及用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式IV化合物
其中Ra3为芳基，杂环烷基，杂芳基或芳基氨基羰基，其中所述芳基、杂环烷基、杂芳基或芳基氨基羰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Re为H，卤素，羟基，或烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；和Rb，Rc，Rd，Z和Z1如上定义。
本发明涉及可用于抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的通式V化合物 其中Ra4为芳氧基，杂芳氧基，烷氧基，环烷氧基，杂环烷氧基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述芳氧基、杂芳氧基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基、环烷基、或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；和Rb，Rc，Rd，Re，Z和Z1如上定义。
除了式I-V的化合物外，本发明的抗细小RNA病毒剂还包括这些化合物的前药、药物活性代谢物、以及可药用盐和溶剂化物。
发明祥述根据本领域使用习惯，本文结构式中使用的 表示价键，系取代基与骨架结构的连接位点。当化学结构中包含手性碳时，除非示出特定取向，否则包括全部两种立体异构体形式。
本文使用的术语“烷基”代表含有1-10个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃，并且可以是未取代的或者被一个或多个下述取代基取代。典型的烷基取代基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基、己炔基等。术语“低级烷基”是指含1-4个碳原子的烷基。
“环烷基”是指含有3-14个碳原子的非芳香性单环、二环或三环烃基，它可以是未取代的或者被一个或多个下述取代基所取代，而且可以是饱和或部分不饱和、优选含有5-14个环碳原子的单-或多环碳环。典型的环烷基包括可以是全饱和或部分不饱和且含含3-7个(优选3-6个)碳原子的单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基的说明性实例包括下列 和 “杂环烷基”表示含有3-18个环原子，其中包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳香性一价单环、二环或三环基团，它可以是未取代的或被一个或多个下述取代基所取代，并且可以是饱和或部分不饱和的，而且还可以与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基基团稠合。杂环烷基的说明性实例包括但不限于氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯并吡喃基、四氢-2H-1，4-噻嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1，3-二氧戊环基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-氧硫杂戊环基、1，3-氧硫杂环己烷基、1，3-二噻烷基、氮杂二环[3.2.1]辛基、氮杂二环[3.3.1]壬基、氮杂二环[4.3.0]壬基、氧杂二环[2.2.1]庚基、1，5，9-三氮杂十二环烷基等。杂环烷基的实例包括下列部分
和 其中R为烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，羟基或者表示本发明化合物的结构式。
“芳基”表示含有6-18个环碳原子的芳香性一价单环、二环或三环基团，它可以是未取代的或者被一个或多个下述取代基所取代。芳基的实例包括下列部分 和 “杂芳基”表示含有5-18个环原子(其中包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子)的一价芳香性单环、二环或三环基团，它可以是未取代的或者被一个或多个下述取代基取代。本文所用术语“杂芳基”还包括这里所述的含氮杂芳基的N-氧化衍生物(或多个N-氧化物的衍生物，即在杂芳基基团含有多于一个氮的情形下能够形成多于一个N-氧化物的衍生物)。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻蒽基、异苯并呋喃基、占吨基、吩噻噁基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。杂芳基的N-氧化衍生物的实例包括但不限于N-氧化吡啶基、N-氧化吡嗪基、N-氧化嘧啶基、N-氧化哒嗪基、N-氧化三嗪基、N-氧化异喹啉基和N-氧化喹啉基。杂芳基的其它实例包括下列部分 和
其中R为烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，羟基或者表示本发明化合物的结构式。
正如本文所述，烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基基团可以任选地被一个或多个取代基取代。术语“任选取代的”专指指定基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代。正如所指出的那样，各基团都可以是未取代的或取代的(亦即它们是任选取代的)。术语“取代基”或“适当取代基”是指例如通过常规试验可以被本领域技术人员公认或选择的任何适宜取代基。
术语“适当取代基”表示上述烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基基团中任选存在的取代基，且选自烷基(烷基除外)、卤代烷基、卤代芳基、卤代环烷基、卤代杂环烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、硝基、氨基、羟氨基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、杂芳氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳基羰基、芳基羰氧基、芳氧基羰基、环烷基羰基、环烷基羰氧基、环烷氧基羰基、杂芳基羰基、杂芳基羰氧基、杂芳氧基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰氧基、杂环烷氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氧代、硫代、磺基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环烷基氨基、杂芳基氨基、二烷基氨基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、杂芳氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、环烷基氨基硫代羰基、芳基氨基硫代羰基、杂环烷基氨基硫代羰基、杂芳基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、烷基硫代羰基氨基、环烷基硫代羰基氨基、芳基硫代羰基氨基、杂环烷基硫代羰基氨基、杂芳基硫代羰基氨基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、和杂芳硫基基团，其中上述取代基中存在的烷基、亚烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基部分可进一步被一个或多个选自以下的取代基取代硝基，氨基，氰基，卤素，卤代烷基，卤代芳基，羟基，氧代，羟氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，以及未取代的烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基基团，其中的芳基或杂芳基部分可以被亚烷二氧基取代。优选的“适当取代基”包括卤素，硝基，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基，-C(O)Rr，-C(O)ORr，-OC(O)Rr，-ORr，-SRr，-C(O)NRsRt，和-NRsRt，其中各个Rr，Rs和Rt独立地选自H，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基和杂芳基，且每个烷基、芳基、或杂芳基取代基任选被一个或两个选自未取代的低级烷基、未取代的低级烷氧基、硝基、卤素、羟基或苯基的取代基取代，其中的苯基是未取代的或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、羟基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基。
如果取代基本身与本发明的合成方法不能相容，则取代基可以用适当保护基加以保护，这些保护基在这些方法所用的反应条件下是稳定的。保护基可以在合成方法反应顺序的任何阶段除去，以获得需要的中间体或靶化合物。适宜的保护基和使用此类适宜保护基保护和脱保护不同取代基用的方法均是本领域技术人员公知的；其实例参见T.Greene和P.Wuts，《化学合成中的保护基》(第3版)，JohnWiley & Sons，NY(1999)，其内容在此引入作为参考。在某些情况下，特地选择在本发明方法所用反应条件下呈活性的取代基。在这些情形下，反应条件将所选取代基转化成其它取代基，后者或者对本发明方法中的中间体有用，或者是靶化合物中的需要取代基。
术语“卤素”和“卤”是指氯、氟、溴或碘取代基。“杂环”是指杂芳基或杂环烷基基团。“酰基”是指-C(O)-R基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。“酰氧基”是指-OC(O)-R基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。“硫代酰基”是指-C(S)-R基团，其中R为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。“磺酰基”是指-SO2-二价基。“亚磺酰基”是指-SO-二价基。“磺基”是指-SO2H。“亚砜”是指-SO3-基团。“羟基”是指基团-OH。“胺”或“氨基”是指基团-NH2。“烷基氨基”是指基团-NHRa，其中Ra为烷基。“二烷基氨基”是指基团-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为烷基，并且可以包括杂环烷基，这时Ra和Rb-起形成包括胺氮在内的杂环。“羟氨基”是指基团-N-OH。“烷氧基”是指基团-ORa，其中Ra为烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“低级烷氧基”中的烷基部分具有1-4个碳原子。“亚烷二氧基”是指与芳基或杂芳基基团上相邻原子(例如苯基或萘基环上的相邻原子)键合的二价基团-ORaO-，其中Ra为低级烷基。“烷氧基羰基”是指基团-C(O)ORa，其中Ra为烷基。“烷基磺酰基”是指基团-SO2Ra，其中Ra为烷基。“烷基氨基羰基”是指基团-C(O)NHRa，其中Ra为烷基。“二烷基氨基羰基”是指基团-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为烷基。“巯基”是指基团-SH。“烷硫基”是指基团-SRa，其中Ra为烷基。“羧基”是指基团-C(O)OH。“氧代”是指基团＝O。“硫代”是指＝S。“氨基甲酰基”是指基团-C(O)NH2。“环烷基烷基”是指基团-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上定义，并且用基团-CH2-环己烷或-CH2-环己烯中存在的连接排列方式举例说明。“芳基烷基”是指基团-烷基芳基，其中的烷基和芳基如上定义，并且以苄基基团中存在的连接排列方式举例说明。“氨基羰基烷基”是指-烷基C(O)NH2，并且用基团-CH2CH2C(O)NH2中存在的连接排列方式举例说明。“烷基氨基羰基烷基”是指基团-烷基C(O)NHRa，其中Ra为烷基，并且用基团-CH2CH2C(O)NHCH3中存在的连接排列方式举例说明。“烷基羰基氨基烷基”是指-烷基NHC(O)-烷基，并且用基团-CH2NHC(O)CH3中存在的连接排列方式举例说明。“二烷基氨基羰基烷基”是指-烷基C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为烷基。“芳氧基”是指基团-ORc，其中Rc为芳基。“杂芳氧基”是指基团-ORd，其中Rd是杂芳基。“芳硫基”是指基团-SRc，其中Rc是芳基。“杂芳硫基”是指基团-SRd，其中Rd是杂芳基。上面定义的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基基团以及包含这些基团的取代基可以任选地被至少一个其它取代基取代。术语“任选取代的”专指指定基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基取代。正如前面所述，各基团都可以是未取代的或取代的(亦即它们是任选取代的)。
如果本发明化合物为碱，所需的盐可以用本领域已知的任何适当方法制备，包括用下列各种酸处理游离碱获得无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、焦酒石酸、草酸、乙醇酸、水杨酸，吡喃糖苷酸，如葡糖醛酸和半乳糖醛酸，α-羟基酸，如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，如对甲苯磺酸或乙磺酸，等等。
如果本发明化合物为酸，所需的盐也可以用本领域已知的任何适当方法制备，包括用下列无机或有机碱处理游离酸获得，如胺(伯、仲或叔胺)；碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等。适宜盐的说明性实例包括由下列物质衍生得到的有机盐氨基酸如甘氨酸和精氨酸；氨；伯-，仲-和叔胺；环胺，如哌啶、吗啉和哌嗪；以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
所有本发明化合物均含有至少一个手性中心，因而它们可以以单一的立体异构体(例如单一的对映体或非对映体)、立体异构体的任何混合物(例如对映体或非对映体的任何混合物)或其外消旋混合物的形式存在。所有这些单一立体异构体、混合物及外消旋物都包括在本发明的宽广范围内。在本发明所述化学结构中存在的手性碳未指明立体化学的情形下，这种化学结构意欲包括每个手性碳的两种立体异构体中的任一化合物。当用于描述具体化合物时，本文所用术语“光学纯”是指化合物基本上是对映体纯或非对映体纯的。基本上对映体纯的化合物含有至少90％的单一异构体，优选含有至少95％的单一异构体。基本上非对映体纯的化合物含有至少90％的非对映体中存在的每个手性碳中心的单一异构体，优选含有至少95％的每个手性碳的单一异构体。当需要旋光化合物时，更优选其含有至少97.5％的单一异构体，最优选至少99％的单一异构体。在本文中标记为单一立体异构体的化合物是指以含有至少90％单一异构体的形式存在的化合物。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指等量对映体化合物的混合物，包括对映体混合物和对映形式非对映体的混合物。
本发明的化合物可以以立体化学纯(例如对映体纯或非对映体纯)或基本上立体化学纯的形式获得。这些化合物可以按照本文所述方法使用旋光纯或基本上旋光纯的物质合成制得。另一方面，用常规方法拆分/分离包括外消旋混合物在内的立体异构体混合物，也可以获得这些化合物。可用于拆分/分离立体异构体化合物的典型方法包括层析和结晶/重结晶。其它有效方法可见“对映体、外消旋物与拆分”(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)，J.Jacques等，1981，John Wiley和Sons，New York，NY，其内容在此引入作为参考。本发明化合物的优选立体异构体见本文所述。
本发明化合物还可以呈现出互变异构现象。本文给出的结构式可能表示一种可能的互变异构形式，但应理解本发明依旧包括所述化合物的所有互变异构形式。
本发明还涉及式I、II、III、IV和V化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物以及可药用的溶剂化物。
在上述式I-V的各式化合物中，Rc被定义为能提供其中m为1和p为1-5(即A2和A3都存在)，m为0和p为0(即A2和A3都不存在)，m为0和p为1-5(即A2不存在但A3存在)以及m为1和p为0(即A2存在而A3不存在)的结构。因此，本领域技术人员应当认识到当A2和A3都存在时(m为1和p为1-5)，A1和A2之间的虚线表示价键，并且A2和A3之间的虚线也表示价键，以及当A2和A3都不存在时(m为0和p为0)，A2、A3以及这些取代基间的虚线都不存在，A1和A2之间结构中的剩余虚线代表氢(例如A1为CH2或NH)。在本发明的实施方案中，当A2不存在而A3存在时(m为0和p为1-5)，A1和A2之间的虚线代表氢，A2和A3之间的虚线也代表氢(例如A1为CH2或NH，A3为CH(Rh)(Ri)，NH(Rj)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH)；当A2存在但A3不存在时(m为1和p为0)，A1和A2之间的虚线代表价键，且A2为C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，或者A2和A3之间的虚线代表氢，而A2为CH(Rh)(Ri)，NH(Rj)，SH，S(O)H，S(O)2H，或OH。在上述各式化合物的优选实施方案中，m为1和p为1或2，或者m为0和p为0，或者m为1和p为0。当m为1和p为1或2时，更优选A2和A3二者均为C(Rh)(Ri)。更优选m为1和p为1。
在式I-V的特别优选实施方案中，Rc选自-CH2CH2C(O)NH2；-CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和 其中n为1或2。更优选Rc为-CH2CH2C(O)NH2或 本发明特别优选的实施方案涉及其中Rc为 或 的那些化合物。
在式I-V的化合物中，Rd和每个Rb均优选为H，在式IV和V的化合物中，Re优选为H或(C1-C6)烷基。
在式I-V各式中，Z和Z1各自独立地为H，烷基，其中该烷基是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代，-CO2n(其中Rn如上定义)，或者Z和Z1与它们所连接的原子一起形成上面定义的杂环烷基，该杂环烷基可任选被取代。在本发明化合物的一个有用实施方案中，Z和/或Z1可以是-C(S)ORn，其中Rn如上定义。这些化合物可以用K.Hartke等(Leibigs，Ann.Chem.，321-330(1989))和K.Hartke等(Synthesis，960-961(1985))描述的方法制备。更优选的是，杂环烷基可以任选含有O、N、S和/或P，并且可以被一个或多个氧代或硫代基团取代。在本发明的另一优选实施方案中，Z和Z1各自独立地选自H，未取代的或被一个或多个适当取代基取代的低级烷基，-CO2H，-CO2-烷基和-CO2-环烷基，或者与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，后者任选被一个或多个氧代或硫代基团取代。在本发明的其它优选实施方案中，Z和Z1不能同时为H。最优选的是，Z1为H或低级烷基，而Z为-CO2H，-CO2-烷基，-CO2-烷基芳基，-CO2-烷基杂芳基，-CO2-环烷基基团，其中的低级烷基、-烷基、-环烷基、-烷基芳基和-烷基杂芳基部分是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成杂环烷基，该杂环烷基可任选被取代。在式I-V中，典型的Z基团包括但不限于取代和未取代的-CO2-烷基基团，包括直链或支链烷基基团如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基和(2，2-二甲基丙基)-氧基羰基，其中的乙氧基、叔丁氧基、异丙氧基和(2，2-二甲基丙基)-氧基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；并且包括取代和未取代的直链和支链芳基烷基和杂芳基烷基基团，如苄氧基羰基和吡啶基亚甲氧基羰基，其中的苄基和吡啶基亚甲基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；还包括取代和未取代的-CO2-环烷基基团，如环丁氧基羰基、环戊氧基羰基、环己氧基羰基和环庚氧基羰基，其中的环丁基、环戊基、环己基和环庚基部分是未取代的或被一个或多个适当取代基所取代；或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成 在本发明的另一实施方案中，Z1为H，Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成 在本发明的再一实施方案中，Z1为H，且Z为-CO2CH2CH3。
本发明的特定实施方案包括具有式II的化合物或其前药、可药用盐、药物活性代谢物、或可药用的溶剂化物，其中Ra1为(C3-C8)环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个独立选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基，杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、芳基(C1-C4)烷氧基、芳氧基(C1-C4)烷基、亚烷二氧基(作为芳基或杂芳基的取代基)、芳氧基、(C3-C8)环烷氧基、杂芳氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、羟基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基羰基、巯基、烷硫基或芳硫基，其中这些取代基中的(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基部分任选被一个或多个(C1-C4)烷基(烷基除外)、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基取代，并且杂环烷基、芳基或杂芳基部分是未取代的或任选被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、羟氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基的取代基取代；优选Ra1是吡唑基，吲哚基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，三唑基，喹啉基，噻唑烷基，喹喔啉基，苯基或萘基，其中吡唑基、吲哚基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、三唑基、喹啉基、噻唑烷基、喹喔啉基、苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、卤素、羟基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、芳氧基(C1-C4)烷基、亚甲二氧基、芳氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、或(C1-C4)烷基羰基的取代基取代，其中这些取代基中的(C1-C4)烷基部分任选被一个或多个卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)卤代烷氧基取代，并且芳基部分是未取代的或任选被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基或芳氧基的取代基取代；更优选Ra1是吡唑基，吲哚基，N-甲基吲哚基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，N-甲基苯并咪唑基，三唑基，喹啉基，噻唑烷基，喹喔啉基，苯基或萘基，其中的吡唑基、吲哚基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、三唑基、喹啉基、噻唑烷基、喹喔啉基、苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代甲基、乙基、苄基、苯乙基、苯基、萘基、卤素、羟基、硝基、氨基、甲基氨基、二-甲基氨基、甲氧基、苄氧基、亚甲二氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、甲氧基羰基、甲基羰基氨基、苯甲酰氧基亚甲基(苯基羰氧基甲基-)或甲基羰基；Rd和每个Rb独立地为H或C1-C4烷基；优选Rd和每个Rb都为H。
本发明的其它特定实施方案包括具有式III的化合物，或其前药、可药用盐、药物活性代谢物、或可药用的溶剂化物，其中Ra2为(C1-C4)烷基，芳基或杂芳基，其中(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代；优选Ra2是(C1-C4)烷基，苯基或萘基，其中(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基羰基的取代基取代，并且苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基和苯氧基的取代基所取代；在具体实施方案中，Ra2为萘基，苯氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲基苯基或乙氧基羰基-取代的支链(C1-C6)烷基部分(衍生自缬氨酸的乙酯)；Rd和各个Rb独立地为H或C1-C4烷基；优选Rd和各个Rb都为H。
本发明的其它特定实施方案包括具有式IV的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物、或可药用的溶剂化物，其中Ra3为芳基，杂环烷基，杂芳基或芳基氨基羰基，其中的芳基、杂环烷基、杂芳基或芳基氨基羰基基团是未取代的或被一个或多个独立选自(C1-C4)烷基、芳基、卤素、羟基、硝基、氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、亚烷二氧基(作为芳基或杂芳基的取代基)、芳氧基的取代基取代，其中这些取代基中的(C1-C4)烷基或芳基部分是未取代的或者被一个或多个(C1-C4)烷基(烷基除外)、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、亚烷二氧基的取代基取代；在具体实施方案中，Ra3为苯基或苯基氨基羰基，其中的苯基基团或苯基氨基羰基基团的苯基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、硝基、(C1-C4)烷氧基和亚烷二氧基的取代基取代；在更具体的实施方案中，Ra3为苯基或苯基氨基羰基，其中的苯基基团或苯基氨基羰基基团中的苯基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自甲基、卤素、羟基、硝基、甲氧基和亚烷二氧基的取代基取代；Rd，Re和每个Rb独立地为H或C1-C4烷基；优选Rd和各个Rb都为H。
本发明的再一个特定实施方案包括具有式V的化合物，或所述化合物的前药、可药用盐、药物活性代谢物、或可药用的溶剂化物，其中Ra4为芳氧基，杂芳氧基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C8)环烷氧基，杂环烷氧基，(C3-C8)环烷基，杂芳基或(C1-C4)烷氧基羰基基团，其中芳氧基、杂芳氧基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、杂环烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂芳基或(C1-C4)烷氧基羰基基团是未取代的或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基，杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、亚烷二氧基(作为芳基或杂芳基的取代基)、芳氧基、(C3-C8)环烷氧基、杂芳氧基和(C1-C4)烷氧基羰基，其中这些取代基中的(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、杂芳基部分任选被-个或多个(C1-C4)烷基(烷基除外)、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、亚烷二氧基、芳基或杂芳基取代，且芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、羟氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基的取代基取代；在具体实施方案中，Ra4为苯氧基或(C1-C4)烷氧基羰基，其中苯氧基基团的苯基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；Rd和Rb独立地为H或C1-C4烷基；优选Rd和各个Rb都为H；Re为H或C1-C6烷基；在具体实施方案中Re为H或异丁基。
在本发明的上述各实施方案中，Rc选自-CH2CH2C(O)NH2；- CH2CH2C(O)NH-烷基；-CH2NHC(O)CH3；和 其中n为1或2；优选Rc为-CH2CH2C(O)NH2或 其中n为1；较优选Rc为-CH2CH2C(O)NH2或 更优选Rc为 或 和Z1为H或C1-C4烷基，且Z为-CO2-烷基，-CO2-环烷基，-CO2-烷基芳基或-CO2-烷基杂环芳基，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成 优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，-CO2(CH(CH3)2)，-CO2(C(CH3)3)，-CO2CH2(C(CH3)3)，-CO2(环-C5H9)，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成
较优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3，或者Z1和Z与它们所连接的原子一起形成 更优选Z1为H和Z为-CO2CH2CH3。
本发明化合物具有抗细小RNA病毒如人鼻病毒、人脊髓灰质炎病毒、人柯萨奇病毒、人艾柯病毒、人和牛肠病毒、脑心肌炎病毒、脑膜炎病毒、口蹄疫病毒、甲肝病毒等病毒之活性。优选的是，这类化合物，其前药、可药用盐、及药物活性代谢物和溶剂化物在H1-HeLa细胞培养测定中具有小于等于100μM之EC50值，更优选在H1-HeLa细胞培养测定中具有小于等于10μM之EC50值的抗细小RNA病毒活性(更优选抗鼻病毒活性)。
本发明的优选实施方案包括下式所示的化合物 其中Ra和Rc如上定义。
本发明的其它优选实施方案包括式II-a所示的化合物 其中Ra1和Rc如上定义。
本发明的其它优选实施方案包括式III-a所示的化合物
其中Ra2和Rc如上定义。
本发明的其它优选实施方案包括式IV-a所示的化合物 其中Ra3和Rc如上定义。
在式I化合物的其它优选实施方案中，Ra选自 其中Ru和Rv选自H，F，CH3，和C2H5；且Rw，Rx，和Ry为H或为选自低级烷基、低级烷氧基、氨基、卤素、硝基和羟基的取代基。
本发明的再一些优选实施方案包括式V-a所示的化合物 其中Ra4选自单取代的烷基或烷氧基，其中的取代基为芳基或烷基。特别优选Ra4为-O-芳基或-芳基，其中的芳基为未取代的或被一个或多个适当取代基取代的苯基。
优选的式I化合物之实例包括 和 本发明还涉及抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的方法，该方法包括使这种蛋白酶与有效量的式I的化合物，或其可药用盐、前药、药物活性代谢物、或溶剂化物接触。例如，通过给药式I的化合物或其可药用盐、前药、药物活性代谢物或溶剂化物，可以抑制哺乳动物组织中的细小RNA病毒3C蛋白酶的活性。更优选地，本发明的方法涉及抑制鼻病毒蛋白酶活性。
“前药”是指这种化合物，即它在生理条件下或者通过溶剂解或代谢能够转化成具药物活性的特定化合物。前药可以是含有在生理条件下或通过溶剂解能裂解的基团如-CO2R、-PO(OR)2或-C＝NR的本发明化合物之一的衍生物。可以使用能提供可药用的溶剂解或裂解产物的任何适宜的R取代基。包含这种基团的前药可以按照常规方法用适当试剂处理含有例如酰氨基、羧酸或羟基部分的本发明化合物来制备。“药物活性代谢物”是指通过特定化合物在体内的代谢生成的药物活性化合物。上述各式本发明化合物的前药和活性代谢物可以应用本领域已知的技术通过代谢研究确定。例如参见“前药设计”，(Bundgaard编辑)，1985，Elsevier Publishers B.V.，Amsterdam，The Netherlands。“可药用盐”是指这种盐，它保留了游离酸和游离碱特定化合物的生物效力，并且不存在不良的生物或其他性质。可药用盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏鳞酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。“溶剂化物”是指特定化合物的可药用的溶剂化物形式，其保留了这种化合物的生物效力。溶剂化物的实例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺结合的本发明化合物。在所述化合物、盐、或溶剂化物为固体的情形下，本领域技术人员应该理解，本发明的化合物、盐和溶剂化物可以不同的晶型存在，所有这些形式都在本发明及指定结构式的范围内。
作为细小RNA病毒3C蛋白酶活性抑制剂的本发明化合物的活性可以用本领域已知的任何合适方法测定，包括体内和体外测定法。测量活性用的合适测定方法实例包括本文所述的抗病毒H1-HeLa细胞培养测定法。
式I化合物及其可药用的前药、盐、代谢物和溶剂化物可以按照本领域技术人员认可的给药方式给药。适宜给药方式的说明性实例包括口服、经鼻、胃肠外、局部、透皮和直肠途径给药。特别优选口服或鼻内途径给药。
式I的本发明化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物可以配制成药物组合物形式以本领域技术人员认可的适当药物剂型形式给药。合适的药物剂型包括固体、半固体、液体、或冻干制剂，如片剂、粉剂、胶囊剂、栓剂、悬浮剂、脂质体、和气雾剂。本发明的药物组合物还可含有适当的赋形剂、稀释剂、媒介物和载体，以及根据预定用途或给药方式而含有的其它药物活性药剂。在优选的实施方案中，本发明的药物组合物以悬浮剂形式鼻内给药。
本发明化合物(活性成分)可以配制成固体口服剂型，其中可以含有但不限于下列非活性成分稀释剂(即乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素)，粘合剂(即聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素)，崩解剂(即交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的羧甲基纤维素钠)，润滑剂(即硬脂酸镁、硬脂酸)，着色剂(FD&C湖红或染料)。另一方面，本发明化合物也可以配制成其它口服剂型，包括液剂、悬浮剂、乳剂或软明胶胶囊，每种剂型都含有特定组成成分。
制备适当药物形式药物组合物的可接受方法是已知的，或者可由本领域技术人员按常规确定。例如，药物制剂可以由药剂师用常规方法制备，包括诸如混合、制粒，和压片(对于片剂是必需的)，或者混合、填充，适当时溶解各种成分等步骤，制成用于口服、胃肠外、局部、阴道内、鼻内、支气管内、眼内、耳内和/或直肠给药的需要产物。
固态或液态的可药用载体、稀释剂、媒介物或赋形剂都可以用于药物组合物中。代表性的固态载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。代表性的液态载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水溶液和水。载体或稀释剂可以包括合适的缓释材料，如单独或与蜡一起使用的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。当使用液态载体时，制剂可以是糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液(例如溶液)、或非水性或水性液体悬浮剂的形式。
药物组合物的剂量至少含有治疗有效量的活性化合物(即式I的化合物或其可药用盐、前药、活性代谢物或溶剂化物)，而且优选制成一个或多个药物剂量单位。所选剂量可以用任何已知的或适当的给药方式施于需要通过抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性进行治疗的哺乳动物例如人类患者。给药方式包括局部给药，例如以软膏剂或霜剂形式给药；口服给药；直肠给药，例如以栓剂形式给药；通过注射胃肠外给药；或通过阴道内、鼻内、支气管内、耳内或眼内滴注连续给药。“治疗有效量”是指当给药于需此治疗的哺乳动物时足以有效地治疗通过抑制一种或多种细小RNA病毒3C蛋白酶(如人鼻病毒、人脊髓灰质炎病毒、人柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒、脑膜炎病毒和甲肝病毒)的活性得以缓解之疾病的本发明化合物的量。本发明特定化合物的治疗有效量取决于多种因素，如具体使用的化合物、疾病性质与严重程度、需要治疗的哺乳动物的属性，该用量可由医生按常规方式确定。
合成下面给出了制备式I各种优选化合物用的方法实例。下列实例中化合物的结构用以下一种或多种方法确定质子核磁共振光谱法、红外光谱法、元素微量分析法、薄层色谱法、熔点测定法和沸点测定法。
质子核磁共振(1H NMR)光谱使用Bruker或Varian UNITY+300型光谱仪在300兆赫(MHz)场强下测定。化学位移用距内标四甲基硅烷标准的百万分之几(ppm，δ)低磁场表示。或者，1H NMR光谱参比下列残余质子溶剂信号CHCl3＝7.26ppm；DMSO＝2.49ppm，C6HD5＝7.15ppm.峰的多重性标示如下s＝单峰；d＝双峰；dd＝双二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；br＝宽共振峰；以及m＝多重峰.偶合常数以赫兹为单位给出。红外吸收(IR)光谱使用Perkin-Elmer1600系列FTIR光谱仪获得。元素微量分析由Atlantic MicrolabInc.(Norcross，GA)完成，给出的元素分析结果在理论值的±0.4％范围内。快速柱层析使用硅胶60(Merck Art 9385)进行。分析薄层色谱(TLC)使用硅胶60 F254预涂板(Merck Art 5719)进行。熔点(简写成mp)用Mel-Temp装置测定，且未经校正。所有反应均在微弱正压的氩气氛围中在隔膜密封的烧瓶中进行，但另有说明除外。所有商品化试剂购自它们相应的供货商。
另外，为方便起见使用多种缩写。溶剂的缩写表示为CH3OH(甲醇)；DME(乙二醇二甲醚)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；Et2O(乙醚)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；和MTBE(叔丁基甲基醚)。某些取代基表示如下Ac(乙酰基)；Me(甲基)；Ph(苯基)；和Tr(三苯甲基)。保护基缩写为Cbz(苄氧基羰基)和Boc(叔丁氧羰基)。
所用的各种试剂表示如下BINAP(2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘)；DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCC(二环己基碳二亚胺)；DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)；DIBAH(二异丁基氢化铝)；DIEA(N，N-二异丙基乙胺)；DMAP(4-二甲氨基吡啶)；EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)；HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)，HOBt(1-羟基苯并三唑水合物)；IBX(1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮)；LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨化锂)；Pd-C(10％钯-碳)；PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐)；TBAF(叔丁基氟化铵)；TBSCl(叔丁基二甲基氯硅烷)；和TFA(三氟乙酸)。
实施例实施例14S-[(萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 将4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯(公开在美国专利申请09/301,977中，其内容在此引入作为参考)(30mg，0.13mmol)在DMF(1mL)中用二异丙基乙胺(0.07mL，0.40mmol)、2-萘甲酸(22mg，0.13mmol)、和HATU(49mg，0.13mmol)处理，并在室温下维持1小时。盐水(5mL)洗涤所得溶液，继用EtOAc(10mL)萃取。蒸发得到34mg粗产物。经制备反相色谱(CH3CN-H2O)提纯得到20mg(41％)产物1。
1H NMR(CDCl3)δ8.48(1H，s)，8.01-7.85(4H，m)，7.58-7.50(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝15.6，53)，6.04(1H，d，J＝15.8)，4.85-4.78(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0)，3.39-3.34(2H，m)，2.64-2.47(2H，m)，2.17-2.06(1H，m)，1.97-1.82(3H，m)，1.34(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)381(MH+)，403(MNa+).
实施例24S-[(萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3R-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物2使用4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3R-基)-戊-2-烯酸乙酯和2-萘甲酸为原料按照实施例1所述方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.18(1H，d，J＝7.1)，8.46(1H，s)，8.05-7.83(4H，m)，7.58-7.45(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝15.6，4.3)，6.37(1H，s)，6.02(1H，dd，J＝15.6，1.5)，5.18-5.08(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.30(2H，m)，2.72-2.60(H，m)，2.40-2.28(1H，m)，2.20-2.00(2H，m)，2.00-1.85(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)381.1810(MH+，计算381.1814)，403(MNa+).
实施例34S-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物3使用3-溴肉桂酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.67(1H，s)，7.53(1H，d，J＝15.6)，7.50-7.38(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.8)，6.89(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.47(1H，d，J＝15.7)，5.98(1H，d，J＝15.6)，4.74-4.63(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.42-3.35(2H，m)，2.60-2.40(2H，m)，2.10-1.70(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)435(MH+)，457(MNa+).
实施例4N-[3-乙氧基羰基-1S-(2-氧代-吡咯烷-3R-基甲基)-烯丙基]-对氨羰基苯甲酸甲酯的制备 化合物4使用对苯二甲酸甲酯按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.38(1H，d，J＝6.4)，8.10(2H，d，J＝8.5)，7.98(2H，d，J＝8.5)，6.92(1H，dd，J＝15.7，5.5)，6.77(1H，s)，6.01(1H，dd，J＝15.7，1.4)，4.85-4.74(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.94(3H，s)，3.50-3.40(2H，m)，2.72-2.60(1H，m)，2.58-2.42(1H，m)，2.18-2.05(1H，m)，2.02-1.80(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)389.1709(MH+，计算389.1713)，411(MNa+).
实施例54S-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物5使用3，4-二甲氧基肉桂酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝7.0)，7.34(1H，s)，7.15-7.00(2H，m)，6.95-6.80(2H，m)，6.37(1H，d，J＝15.7)，5.99(1H，J＝15.5)，5.60(1H，s)，4.88-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.90(6H，s)，3.48-3.30(2H，m)，2.70-2.40(2H，m)，2.10-1.55(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)417.2008(MH+，计算417.2026)，439(MNa+).
实施例64S-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物6使用5-溴烟酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.27(1H，d，J＝5.4)，9.12(1H，s)，8.77(1H，s)，8.45(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.15(1H，s)，5.99(1H，d，J＝15.7)，4.72-4.66(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.42-3.38(2H，m)，2.60-2.45(2H，m)，2.17-1.80(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(ES)410(MH+).
实施例74S-[(3-羟基喹喔啉-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备
化合物7使用3-羟基喹啉-2-羧酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.80(1H，s)，7.98(1H，d，J＝7.1)，7.50-7.30(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.50(1H，s)，6.01.(1H，d，J＝15.6)，5.10-5.02(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.39-3.30(2H，m)，2.60-2.47(2H，m)，2.17-2.01(1H，m)，1.97-1.82(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(ES)399(MH+).
实施例84S-[(5-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物8使用5-乙基-1H-吲哚-2-羧酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(1H，s)，8.60(1H，d，J＝5.7)，7.44(1H，s)，7.35-7.08(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.04(1H，d，J＝15.6)，5.93(1H，s)，4.75-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.36(2H，m)，2.73(2H，q，J＝7.5)，2.68-2.42(2H，m)，2.14-1.81(3H，m)，1.33-1.24(6H，m).MS(FAB)398(MH+)，420(MNa+).
实施例94S-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙烯酰基氨基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备
化合物9使用3，4-亚甲二氧基肉桂酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.54(1H，d，J＝6.3)，7.51(1H，d，J＝15.1)，7.01(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.1)，6.89(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.78(1H，d，J＝7.9)6.35(1H，d，J＝15.6)，6.01-5.93(4H，m)，4.74-4.72(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1)，3.37-3.34(2H，m)，2.53-2.42(2H，m)，2.04-1.70(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)423.1545(MNa+)，计算423.1532)，423(MNa+).
实施例104-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物10使用1H-苯并咪唑-2-羧酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(1H，s)，7.60-7.30(5H，m)，6.90(1H，dd，J＝15.7，5.7)，6.13(1H，s)，6.05(1H，d，J＝15.7)，4.80-4.75(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1)，3.30-3.20(2H，m)，2.50-1.70(5H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)371.1706(MH+，计算371.1719)，393(MNa+).
实施例114S-[3-(4-氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物11使用4-氯肉桂酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(1H，s)，7.50(1H，d，J＝15.7)，7.38(2H，d，J＝8.8)，7.25(2H，d，J＝8.4)，6.79(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.40(1H，d，J＝15.8)，5.90(1H，dd，J＝14.2，1.4)，5.88-5.48(1H，s)，5.69-5.60(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1)，3.35-3.27(2H，m)，2.58-2.37(2H，m)，1.99-1.65(3H，m)，1.20(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)391.1429(MH+，计算391.1425)，413(MNa+).
实施例125-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-(2-对甲苯基-丙烯酰基氨基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物12使用4-甲基肉桂酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝15.6)，7.43(2H，d，J＝8.7)，7.31(1H，d，J＝7.3)，7.18(2H，d，J＝8.4)，6.97(1H，s)，6.88(1H，d，J＝15.1)，6.43(1H，d，J＝15.6)，5.99(1H，d，J＝15.7)，4.84-4.77(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.46-3.48(2H，m)，2.68-2.47(2H，m)，2.36(3H，s)，2.11-1.71(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)371.1967(MH+，计算371.1971)393(MNa+).
实施例134S-[(3-乙酰基-2-苯基-噻唑烷-4-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物13使用3-乙酰基-2-苯基噻唑烷-4-羧酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.07(1H，d，J＝7.0)，7.80-7.27(5H，m)，7.10(1H，d，J＝16.0)，6.48(1H，s)，6.20-6.05(2H，m)，5.01(1H，s)，4.80-4.75(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1)，3.70-3.30(5H，m)，2.80-1.90(4H，m)，2.15(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)460.1894(MH+，计算460.1906).
实施例144S-[(5-溴-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物14使用5-溴苯并呋喃-2-羧酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，d，J＝7.1)，7.60(1H，s)，7.40-7.20(3H，m)，6.80(1H，dd，J＝15.6，5.7)，5.90(1H，d，J＝15.7)，5.60(1H，s)，4.75-4.72(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.30-3.20(2H，m)，2.50-2.30(2H，m)，2.10-1.60(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)449.0696(MH+，计算449.0712)，471(MNa+).
实施例154S-[3-(4-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物15使用4-硝基肉桂酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.29(1H，d，J＝6.1)，8.22(2H，d，J＝8.7)，7.67(1H，d，J＝14.9)，7.64(2H，d，J＝9.0)，6.88(1H，dd，J＝15.7，5.3)，6.60(1H，d，J＝15.8)，5.98(1H，dd，J＝14.2，1.4)，5.82(1H，s)，4.70-4.60(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.43-3.37(2H，m)，2.60-2.42(2H，m)，2.05-1.75(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)402.1649(MH+.计算402.1665)，424(MNa+).
实施例164S-[3-(甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物16使用4-甲氧基肉桂酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.58(1H，d，J＝15.6)，7.48(1H，d，J＝7.3)，7.44(2H，d，J＝8.7)，6.90(1H，dd，J＝15.7，5.1)，6.87(2H，d，J＝8.4)，6.34(1H，d，J＝15.6)，6.07(1H，s)，6.18(1H，d，J＝15.7)，4.80-4.65(1H，m)，4.59(2H，q，J＝7.1)，4.11(3H，s)，3.41-3.32(2H，m)，2.58-2.24(2H，m)，2.08-1.68(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)387.1927(MH+，计算387.1920)，409(MNa+).
实施例174S-[3-(3-羟基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物17使用3-羟基肉桂酸作原料按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝7.3)，7.57(1H，d，J＝15.6)，7.90(1H，t，J＝7.8)，7.10(1H，s)，6.90-6.81(2H，m)，6.44(1H，d，J＝5.4)，6.42(1H，s)，5.95(1H，dd，J＝5.7，1.1)，4.76-4.64(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2)，3.39-3.31(2H，m)，2.58-2.37(1H，m)，2.10-1.64(3H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)373.1766(MH+，计算373.1763)，395(MNa+).
实施例184S-[(6，7-二甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物18使用6，7-二甲氧基-2-萘甲酸按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.30(1H，s)，8.16(1H，d，J＝6.5)，7.90-7.70(2H，m)，7.21(s，1H)，7.13(s，1H)，6.95(1H，dd，J＝15.2，5.2)，6.43(1H，s)，6.03(1H，dd，J＝15.7，1.4)，4.82-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，4.02(3H，s)，4.00(3H，s)，3.48-3.30(2H，m)，2.72-2.60(1H，m)，2.60-2.45(1H，m)，2.20-2.05(1H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)441.2012(MH+，计算441.2026)，463(MNa+).
实施例194S-[(5，6-二甲氧基-1-甲基-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物19使用5，6-二甲氧基-2-吲哚羧酸按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ7.99(1H，d，J＝6.2)，7.03(1H，s)，7.02(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.76(1H，s)，6.37(1H，s)，6.03(1H，dd，J＝15.6，1.4)，4.80-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，4.03(3H，s)，3.97(3H，s)，3.91(3H，s)，3.45-3.30(2H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.60-2.45(1H，m)，2.20-1.70(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)444.2147(MH+，计算444.2135)，466(MNa+).
实施例204S-[(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸的制备
化合物20使用5-溴-2-吲哚羧酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，s)，8.94(1H，d，J＝5.9)，7.73(1H，s)，7.30(2H，s)，7.07(1H，d，J＝1.8)6.95(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.42(1H，s)，6.03(1H，dd，J＝15.6，1.4)，4.80-4.65(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.45-3.35(2H，m)，2.70-2.55(1H，m)，2.50-2.38(1H，m)，2.15-1.78(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)448.0858(MH+，计算448.0872)，470(MNa+).
实施例214S-[(5-溴-1-甲基-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物21使用5-溴-1-甲基-2-吲哚羧酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.69(1H，d，J＝5.8)，7.76(1H，d，J＝1.8)，7.37(1H，dd，J＝8.8，1.9)，7.23(1H，d，J＝8.8)，7.07(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.03(1H，dd，J＝15.6，1.4)，5.99(1H，s)，4.72-4.60(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，4.04(3H，s)，3.42-3.30(2H，m)，2.65-2.40(2H，m)，2.20-1.70(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)462.1014(MH+，计算462.1028)，484(MNa+).
实施例224S-[(3-乙酰氨基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备
化合物22使用3-乙酰氨基-2-萘甲酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ11.20(1H，s)，9.30(1H，d，J＝5.4)，8.99(1H，s)，8.31(1H，s)，7.80(2H，t，J＝7.3)，6.04(1H，d，J＝15.6)，4.70-4.65(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.19-3.15(2H，m)，2.57-2.52(1H，m)，2.41-2.34(1H，m)，2.22(3H，s)，2.13-2.01(1H，m)，1.88-1.79(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)438.2018(MH+，计算438.2029)，460(MNa+).
实施例234S-[3-(3-溴-4-甲基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物23使用3-溴-4-甲基肉桂酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.81(1H，d，J＝7.0)，7.65(1H，s)，7.52(1H，d，J＝15.6)，7.35-7.20(2H，m)，6.89(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.46(1H，d，J＝15.7)，6.15(1H，s)，5.95(1H，d，J＝15.6)，4.78-4.65(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.30(2H，m)，2.60-2.35(5H，m)，2.10-1.70(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)449.1090(MH+，计算449.1076)，471(MNa+).
实施例244S-[3-(1S-乙氧基羰基-3-甲基-丁基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 将4S-氨基-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯(见美国专利申请09/301,977所公开，其内容在此引入作为参考)(17mg，0.074mmol)在DMF(1mL)中用2-异氰酸基-4-甲基戊酸乙酯(0.05mL，0.15mmol)处理，在室温下维持1小时。溶液用盐水(10mL)洗涤，EtOAc(20mL)萃取，干燥(MgSO4)。蒸发，经制备反相色谱层析(CH3CN-H2O)得15mg(50％)产物24。1H NMR(CDCl3)δ6.86(1H，dd，J＝16.0，4.9)，5.97(1H，d，J＝14.9)，4.55-4.40(2H，m)，4.28.4.10(4H，m)，3.45-3.30(2H，m)，2.60-2.38(2H，m)，2.00-1.45(6H，m)，1.32-1.23(6H，m)0.94(6H，d，J＝0.9).HRMS(FAB)408.2041(MH+)计算408.2029.
实施例256-氨基甲酰基-4S-[(萘-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制备 (a)功能化树脂的制备FMOC-Rink聚苯乙烯树脂(2.40g，1.58mmol)(Dragovich等，J.Med.Chem.(1998)412819)用1∶1的DMF-哌啶(25ml)处理以除去FMOC。搅拌所得浆液15分钟，然后依次用DMF(3×10mL)、MeOH(3×10mL)、CH2Cl2(3×10mL)洗涤。树脂随后用FMOC-4-氨基-庚-2-烯二酸-1-乙酯(1.5eq，2.37mmol，1.00g)、DIEA(2eq，4.74mmol，0.82mL)、和HATU(1eq，2.37mmol，0.90g)在DMF(25mL)中形成的溶液处理。搅拌所得混合物1小时，之后用DMF(3×10mL)、MeOH(3×10mL)、CH2Cl2(3×10mL)洗涤。FMOC的去除通过用2％DBU-DMF溶液(25ml)处理、进而搅拌1小时完成。所得树脂然后用CH2Cl2(3×10mL)洗涤。该树脂用于所有后续化合物的制备。
(b)转化形成化合物25将上面制备的功能化树脂(100mg，0.059mmol)悬浮在DMF(5mL)与DIEA(6eq，0.35mmol，0.07mL)的溶液中，然后用2-萘甲酸(3eq，0.18mmol，34mg)和HATU(3eq，0.18mmol，68mg)处理，进而搅拌2小时。树脂用CH2Cl2(3×10mL)洗涤，之后在剧烈搅拌下在95∶5的TFA-CH2Cl2溶液(10mL)中悬浮1小时。滤除树脂，蒸发滤液。所得油状物经硅胶层析提纯，得13mg(63％)产物25。
1H NMR(CDCl3)δ8.41(1H，s)，7.98-7.88(4H，m)，7.62-7.53(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝15.8，5.0)，6.03(1H，d，J＝15.8)，4.94-4.90(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.0)，2.57-2.38(2H，m)，2.17-2.11(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)355(MH+)，377(MNa+).
实施例264S-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-6-氨基甲酰基-己-2-烯酸乙酯的制备 按照实施例25(b)所述，实施例25(a)中制备的功能化树脂通过用苯并[b]噻吩-2-羧酸处理转化为产物26。
1H NMR(CDCl3)δ7.86(1H，s)，7.84-7.76(3H，m)，7.41-7.37(2H，m)，6.92(1H，dd，J＝15.8，5.2)，6.00(1H，d，J＝15.8)，4.90-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2)，2.55-2.30(2H，m)，2.15-2.00(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.2).MS(FAB 361(MH+)，383(MNa+).
实施例276-氨基甲酰基-4S-(4-二甲氨基-苄基氨基)-己-2-烯酸乙酯的制备 按照实施例25(b)所述，实施例25(a)中制备的功能化树脂通过用4-二甲基氨基苯甲酸处理转化为产物27。1HNMR(CDCl3)δ7.74(2H，d，J＝8.8)，6.93(1H，dd，J＝15.6，5.0)，5.97(1H，d，J＝15.4)，4.90-4.80(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0)，3.02，(6H，s)，2.50-2.30(2H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)386(MH+)，408(MNa+).
实施例286-氨基甲酰基-4S-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制备 化合物28使用喹喔啉-2-羧酸按照实施例25的方法制备。
1H MR(CDCl3)δ9.62(1H，s)，8.38-8.13(3H，m)，7.95-7.82(2H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.03(1H，d，J＝15.6)，5.95(1H，s)，5.58(1H，s)，5.05-4.90(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0)，2.50-2.30(2H，m)，2.20.-2.00(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)357(MH+)，379(MNa+).
实施例296-氨基甲酰基-4S-(3-苯基-丙烯酰基氨基)-己-2-烯酸乙酯的制备 化合物29使用肉桂酸按照实施例25的方法制备。
1H NMR(CD3OD)δ7.72-7.58(3H，m)，7.50-7.38(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.70(1H，d，J＝15.6)，6.02(1H，d，J＝15.6)，4.80-4.65(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，2.40-2.30(2H，m)，2.20-1.80(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)331(MH+)，353(MNa+).
实施例304S-[3-(3-溴苯基)-丙烯酰基氨基]-6-氨基甲酰基-己-2-烯酸乙酯的制备 化合物30使用3-溴肉桂酸按照实施例25的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.80-7.20(5H，m)，6.82(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.46(1H，d，J＝15.8)，5.91(1H，d，J＝15.8)，4.75-4.60(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.4)，2.40-2.20(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.2).MS(FAB)409(MH+)，433(MNa+).
实施例316-氨基甲酰基-4S-[(喹啉-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制备 化合物31使用喹啉-2-羧酸按照实施例25的方法制备。
1H NMR(CD3OD)δ 8.40-8.10(3H，m)，7.90-7.60(3H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.03(1H，d，J＝15.6)，5.00-4.85(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，2.40-2.20(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)356(MH+)，378(MNa+).
实施例326-氨基甲酰基-4S-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]-三唑-4-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制备
化合物32使用5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羧酸按照实施例25的方法制备。1H NMR(CD3OD)δ7.38-7.20(5H，m)，6.90(1H，dd，J＝15.6，5.3)，5.85(1H，d，J＝15.6)，4.75-4.60(1H，m)，4.18(2H，q，J 7.1)，2.40-2.20(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.40-1.20(6H，m).MS(FAB)386(MH+)，408(MNa+).
实施例334S-[(2-苄基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-6-氨基甲酰基-己-2-烯酸乙酯的制备 化合物33使用2-苄基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-羧酸按照实施例25的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.23(1H，s)，..8.10(1H，d，J＝7.0)，7.90-7.40(7H，m)，6.90(1H，dd，J＝15.6，5.3)，5.95(1H，d，J＝15.6)，4.85-4.70(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，2.83(6H，s)，2.40-2.20(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)441(MH+)，463(MNa+).
实施例344S-苄基氨基-6-氨基甲酰基-己-2-烯酸乙酯的制备 化合物34使用苯甲酸按照实施例25的方法制备。1HNMR(CDCl3)δ8.00-7.90(2H，m)，7.80-7.40(4H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.5)，5.98(1H，d，J＝15.6)，5.95(1H，s)，5.52(1H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2)，2.60-2.35(2H，m)，2.20-2.10(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)305(MH+)，327(MNa+).
实施例356-氨基甲酰基-4S-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-己-2-烯酸乙酯的制备 化合物35使用3，4-二氯苯甲酸按照实施例25的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.18(1H，d，J＝5.2)，8.03(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.5)，7.52(1H，d，J＝8.0)，6.90(1H，dd，J＝15.6，5.5)，5.98(1H，d，J＝15.5)，5.80(1H，s)，5.63(1H，s)，4.85-4.70(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0)，2.60-2.35(2H，m)，2.20-2.10(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)373(MH+)，395(MNa+).
实施例36苯甲酸-2-[1S-2-氨基甲酰基-乙基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基甲酰基]-苄基酯的制备 化合物36使用2-苯甲酰氧基甲基苯甲酸按照实施例25的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.18(2H，m)，7.65-7.30(7H，m)，7.15(1H，d，J＝6.4)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.5)，6.18(1H，s)，6.03(1H，d，J＝15.6)，5.72(1H，d，J＝12.0)，5.57(1H，s)，5.56(1H，d，J＝12.0)，4.95-4.78(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1)，2.50-2.25(2H，m)，2.20-1.90(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)439(MH+)，461(MNa+).
实施例376-氨基甲酰基-4S-(2-苯乙基-苯甲酰基氨基)-己-2-烯酸乙酯的制备
化合物37使用2-苯乙基苯甲酸按照实施例25的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.10(9H，m)，6.85(1H，dd，J＝15.5，5.4)，6.42(1H，d，J＝6.0)，5.95(1H，d，J＝15.6)，5.90(1H，s)，5.60(1H，s)，4.85-4.75(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.18-2.90(4H，m)，2.40-2.28(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)409(MH+)，431(MNa+).
实施例386-氨基甲酰基-4S-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯的制备 化合物38使用吲哚-2-羧酸按照实施例25的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.24(1H，s)，7.85-7.10(6H，m)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.5)，6.03(1H，d，J＝15.6)，5.68(1H，s)，5.48(1H，s)，4.82-4.79(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1)，2.40-2.35(2H，m)，2.20-2.00(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(ES)344(MH+)，356(MNa+).
实施例394S-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物39使用5-氟-2-吲哚羧酸为原料按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.83(1H，s)，8.69(1H，d，J＝6.2)，7.40-7.34(1H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.11(1H，s)，7.07-7.00(1H，m)，6.94(1H，dd，J＝16.2，5.4)，6.77(1H，s)，6.03(1H，d，J＝15.6)，4.79-4.73(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.46-3.40(2H，m)，2.70-2.66(1H，m)，2.51-2.46(1H，m)，2.19-1.82(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)388.1666(MH+，计算388.1673)，410(MNa+).
实施例404S-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物40使用5-氯-2-吲哚羧酸为原料按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ10.22(1H，s)，8.99(1H，d，J＝5.9)，7.54(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.7)，7.17(1H，d，J＝9.1)，7.09(1H，s)，6.96(1H，dd，J＝15.9，)，6.58(1H，s)，6.04(1H，d，J＝15.6)，4.76-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2)，3.39-3.34(2H，m)，2.63-2.60(1H，m)，2.46-2.41(1H，m)，2.10-2.04(1H，m)，1.94-1.85(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2).MS(FAB)404.1392(MH+，计算404.1377)，426(MNa+).
实施例414S-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物41使用5-甲氧基-2-吲哚羧酸为原料按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.15(1H，s)，8.79(1H，d，J＝5.8)，7.31(1H，d，J＝8.9)，7.07(1H，s)，7.06(1H，s)，6.99-6.92(2H，m)，6.04(1H，d，J＝15.6)，5.86(1H，s)，4.73-4.67(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2)，3.84(3H，s)，3.42-3.37(2H，m)，2.63-2.57(1H，m)，2.52-2.45(1H，m)，2.12-1.82(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)400.1882(MH+，计算400.1872)，422(MNa+).
实施例424S-[(7-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备
化合物42使用7-硝基-2-吲哚羧酸为原料按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ10.55(1H，s)，9.09(1H，d，J＝5.6)，8.26(1H，d，J＝9.1)，8.02(1H，d，J＝7.8)，7.24(1H，t，J＝7.9)，6.94(1H，dd，J＝15.6，5.7)，6.22(1H，s)，6.05(1H，d，J＝15.6)，4.76-4.70(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.50-3.39(2H，m)，2.70-2.64(1H，m)，2.55-2.48(1H，m)，2.14-1.86(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)415.1636(MH+，计算415.1618)，437(MNa+).
实施例434-[(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物43使用5-甲基-2-吲哚羧酸为原料按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ9.36(1H，s)，8.52(1H，d，J＝6.3)，7.42(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.3)，7.11(1H，d，J＝8.4)，7.05(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.07(1H，s)，6.04(1H，d，J＝16.4)，4.77-4.75(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2)，3.50-3.39(2H，m)，2.67-2.64(1H，m)，2.46-2.43(1H，m)，2.43(3H，s)，2.11-2.07(1H，m)，1.98-1.83(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)384.1216(MH+，计算384.1923)，406(MNa+).
实施例444S-[(6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备
化合物44使用6-氯-2H-苯并吡喃-3-羧酸为原料按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.61(1H，d，J＝5.1)，7.18-7.09(3H，m)，6.86(1H，dd，J＝15.6，5.6)，6.76(1H，d，J＝8.2)，5.96(1H，d，J＝15.6)，5.88(1H，s)，5.03(2H，s)，4.60-4.50(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2)，3.43-3.36(2H，m)，2.59-2.40(2H，m)，2.04-1.76(3H，m)，1.27(3H，t).MS(FAB)419.1361(MH+，计算419.1374)，441(MNa+).
实施例454S-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物45使用2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羧酸为原料按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝5.8)，7.69-7.62(2H，m)，7.42-7.34(2H，m)，7.29-7.22(1H，m)，6.93(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝15.6，53)，6.01(1H，d，J＝5.6)，5.68(1H，s)，4.74-4.63(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.1)，3.42-3.34(2H，m)，2.68(3H，s)，2.62-2.42(2H，m)，2.10-1.77(3H，m)，1.27(3H，t).MS(FAB)411.1929(MH+，计算411.1920)，433(MNa+).
实施例464S-[(6-苄氧基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物46使用6-苄氧基-5-甲氧基-2-吲哚羧酸为原料按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.19(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.8)，7.45-6.87(9H，m)，6.02(1H，d，J＝15.8)，5.90(1H，s)，5.14(2H，s)，4.71-4.67(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，3.89(3H，s)，3.49-3.36(2H，m)，2.58-2.53(1H，m)，2.47-2.42(1H，m)，2.11-1.80(3H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)506.2308(MH+，计算506.2291)，528(MNa+).
实施例474S-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物47使用2-吲哚羧酸为原料按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.38(1H，s)，8.83(1H，d，J＝5.7)，7.65(1H，d，J＝5.8)，7.42(1H，d，J＝5.8)，7.26(1H，t，J＝5.1)，7.15(1H，s)，7.12(1H，t，J＝5.1)，6.96(1H，dd，J＝16.0，5.4)，6.08(1H，s)，6.04(1H，d，J＝17.0)，4.75-4.69(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.41-3.36(2H，m)，2.63-2.51(1H，m)，2.51-2.43(1H，m)，2.18-1.82(3H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)370.1760(MH+，计算370.1767)，392(MNa+).
实施例484S-[3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物48使用3-溴-4-氟肉桂酸为原料按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H，d，J＝6.6)，7.71(1H，d，J＝8.6)，7.52(1H，d，J＝15.6)，7.42-7.39(1H，m)，7.11(1H，t，J＝8.3)，6.88(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.41(1H，d，J＝15.6)，5.97(1H，d，J＝15.7)，5.94(1H，s)，4.75-4.61(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.41-3.37(2H，m)，2.59-2.45(2H，m)，2.17-1.82(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2).MS(FAB)453.0812(MH+，计算453.0825)，475(MNa+).
实施例494S-[3-(6-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物49使用2-溴-3，4-亚甲二氧基肉桂酸为原料按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ7.91(1H，d，J＝15.5)，7.78(1H，d，J＝6.8)，7.05(1H，s)，7.03(1H，s)，6.89(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.29(1H，d，J＝15.5，)，6.03(2H，s)，6.01，(1H，s)，5.98(1H，d，J＝14.5)，4.72-4.67(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1)，3.49-3.36(2H，m)，2.56-2.43(2H，m)，2.17-1.82(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)479.0807(MH+，计算479.0818)，501(MNa+).
实施例505-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-[3-(2，4，6-三甲基-苯基氨基甲酰基)-丙烯酰基氨基]-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物50使用2，4，6-三甲基苯基马来酰胺酸(maleamic acid)为原料按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ6.97-6.80(3H，m)，6.38-6.24(2H，m)，6.06-5.93(2H，m)，4.58-4.63(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.52-3.36(2H，m)，2.26(3H，s)，2.18(6H，s)，2.12-1.78(5H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)442.2329(MH+，计算442.2342).
实施例514S-[(6-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备
化合物51使用6-甲基-2-萘甲酸为原料按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.42(1H，s)，7.95(1H，dd，J＝8.6，1.7)，7.84(1H，d，J＝8.4)，7.79(1H，d，J＝8.6)，7.63(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.6，1.4)，6.97(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.01(1H，d，J＝15.6)，5.99(1H，s)，4.90-4.78(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.43-3.30(2H，m)，2.70-2.60(2H，m)，2.52(3H，s)，2.20-2.05(1H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.26(3H，t，J＝1.7).MS(FAB)395.1964(MH+，计算395.1971)，417(MNa+).
实施例524S-[(6-溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物52使用6-溴-2H-苯并吡喃-3-羧酸为原料按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.72(1H，d，J＝5.2)，7.28-7.23(2H，m)，7.16(1H，s)，6.86(1H，dd，J＝15.6，5.6)，6.72(1H，d，J＝9.1)，5.96(1H，dd，J＝5.6，1.4)，5.02(d，J＝1.2)，4.60-4.49(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.43-3.36(2H，m)，2.59-2.40(2H，m)，2.04-1.76(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)463.0883(MH+，计算463.0869)，485(MNa+).
实施例534S-[(7-溴-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物53使用7-溴-2-萘甲酸为原料按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.82(1H，d，J＝5.7)，8.39(1H，s)，8.09(1H，d，J＝1.6)，8.02(1H，dd，J＝8.6，1.6)，7.85(1H，d，J＝8.6)，7.73(1H，d，J＝8.7)，7.61(1H，dd，J＝8.7，1.9)，6.96(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.06(1H，s)，6.03(1H，d，J＝15.6)，4.85-4.70(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.45-3.30(2H，m)，2.70-2.40(2H，m)，2.20-1.80(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)459.0906(MH+，计算459.0919)，481(MNa+).
实施例544S-[(7-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物54使用7-羟基-2-萘甲酸为原料按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝6.9)，8.19(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9.7)，7.70(1H，d，J＝8.6)，7.64(1H，d，J＝8.8)，7.22(1H，s)，7.15(1H，d，J＝8.8)，6.96(1H，dd，J＝15.6，5.3)，6.58(1H，s)，6.03(1H，d，J＝15.6)，4.90-4.73(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.20(2H，m)，2.65-2.30(2H，m)，2.20-2.10(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)397.1777(MH+，计算397.1763)，419(MNa+).
实施例555-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-[3-(2-苯氧基-苯基)-脲基]-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物55使用异氰酸2-苯氧基苯酯按照实施例24的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.22(1H，d，J＝6.8)，7.67(1H，s)，7.48-7.38(2H，m)，7.16-7.03(2H，m)，7.03-6.94(2H，m)，6.94-6.78(4H，m)，5.97(1H，dd，J＝15.7，1.4)，5.46(1H，s)，4.61-4.48(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.28-3.12(2H，m)，2.60-2.20(2H，m)，1.92-1.70(2H，m)，1.65-1.50(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)412.2434(MH+，计算412.2448)，434(MNa+).
实施例564S-(3-萘-1-基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物56使用异氰酸1-萘酯按照实施例24的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.05-7.97(2H，m)，7.84-7.82(2H，m)，7.63(1H，d，J＝8.2)，7.59-7.40(4H，m)，6.88(1H，dd，J＝15.7，5.1)，5.98(1H，dd，J＝15.7，1.5)，5.82(1H，S)，4.70-4.60(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.35-3.28(2H，m)，2.60-2.40(2H，m)，2.00-1.75(2H，m)，1.68-1.56(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)396.1912(MH+，计算396.1923)，418(MNa+).
实施例574S-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物57使用异氰酸3，5-二甲氧基苯酯按照实施例24的方法制备。
1H NMR(CDCl3)6.89(1H，dd，J＝15.6，5.0)，6.64(2H，s)，6.14(1H，s)，6.0(1H，dd，J＝15.6，1.5)，5.86(1H，s)，4.62-4.51(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.8(6H，s)，3.43-3.34(2H，m)，2.63-2.43(2H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.75-1.63(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)406.1964(MH+，计算406.1978)，428(MNa+).
实施例584S-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备
化合物58使用异氰酸3，5-二甲基苯酯按照实施例24的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝15.6，5.1)，6.65(1H，s)，5.98(1H，dd，J＝15.7，1.4)，5.89(1H，s)，4.61-4.52(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.40-3.32(2H，m)，2.63-2.42(2H，m)，2.25(6H，s)，1.99-1.80(2H，m)，1.71-1.60(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)374.2072(MH+，计算.374.2080)，396(MNa+).
实施例596-氨基甲酰基-4S-[3-(1-乙氧基羰基-3-甲基丁基)-脲基]-己-2-烯酸乙酯的制备 将实施例25(a)中制备的功能化树脂(100mg，0.059mmol)在DMF(5mL)中用2-异氰酸基-4-甲基戊酸乙酯(3eq，0.18mmol，33mg)处理，搅拌2小时。用CH2Cl2(3×10mL)洗涤所得树脂，进而在剧烈搅拌下在95∶5的TFA-CH2Cl2溶液(10mL)中悬浮1小时。滤除树脂，蒸发滤液。所得油状物经硅胶层析提纯得16.1mg(73％)产物59。
1H NMR(CDCl3)δ6.87(1H，dd，J＝15.8，4.8)，5.94(1H，d，J＝16.5)，4.54-4.38(1H，m)，4.25-4.14(1H，m)，4.22-4.10(4H，m)，2.40-1.40(7H，m)，1.28(6H，t，J＝7.4)，0.95(6H，d，J＝6.3).MS(FAB)386(MH+)，408(MNa+).
实施例604S-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备
化合物60使用3-甲氧基苯氧基乙酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(1H，d，J＝8.4)，7.22(1H，t，J＝8.5)，6.87(1H，dd，J＝15.7，5.7)，6.60-6.52(3H，m)，5.90(1H，d，J＝15.7)，5.70(1H，s)，4.79-4.73(1H，m)，4.53(2H，ABq，J＝15.0)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.79(3H，s)，3.35-3.30(2H，m)，2.44-2.33(2H，m)，2.16-2.06(1H，m)，1.86-1.65(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)391.1865(MH+，计算391.1869)，413(MNa+).
实施例614S-[2-(3-氯-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物61使用3-氯苯氧基乙酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(1H，d，J＝7.7)，7.25(1H，t，J＝8.1)，7.03-6.82(4H，m)，5.94(1H，d，J＝15.6)，5.77(1H，s)，4.75-4.72(1H，m)，4.52(2H，ABq，J＝14.8)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.35-3.30(2H，m)，2.44-2.32(2H，m)，2.12-2.02(1H，m)，1.87-1.65(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1).MS(ES)371(MH+).
实施例624S-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物62使用3，4-二氯苯氧基乙酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.84(1H，d，J＝7.2)，7.37(1H，d，J＝8.8)，7.10(1H，s)，6.86(1H，d，J＝9.2)，6.84(1H，dd，J＝15.6，5.9)，5.90(1H，d，J＝17.1)，5.64(1H，s)，4.72-4.65(1H，m)，4.51(2H，ABq，J＝14.7)，4.19(2H，q，J＝7.1)，3.36-3.31(2H，m)，2.44-2.32(2H，m)，2.10-1.69(3H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)429.0971(MH+，计算429.0984).
实施例634S-[2-(3-氯-苯基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物63使用3-氯苯基乙酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.44(1H，d，J＝7.01)，7.30-7.15(4H，m)，6.80(1H，d，J＝15.7，5.4)，6.00(1H，s)，5.84(1H，dd，J＝15.6，1.5)，4.61-4.50(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1)，3.52(2H，s)，3.38-3.28(2H，m)，2.42-2.28(2H，m)，2.00-1.70(2H，m)，1.70-1.60(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)379.1419(MH+，计算379.1425)，401(MNa+).
实施例644S-[3-(2，5-二溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物64使用2，5-二溴肉桂酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝6.4)，7.92(1H，d，J＝15.6)，7.71(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.6)，7.32(1H，d，J＝8.6)，6.93(1H，dd，J＝15.6，5.4)，6.43(1H，d，J＝15.6)，6.03(1H，d；J＝15.6)，5.62(1H，s)，4.68-4.63(1H，m)，4.22(2H，d，J＝7.1)，3.42-3.37(2H，m)，2.54-2.44(1H，m)，2.05-1.58(4H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1).MS(FAB)515.0021(MH+，计算.515.0005).
实施例654S-[(6-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物65使用6-羟基-2-萘甲酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CD3OD)δ8.34(1H，s)，7.86(2H，d，J，＝8.9)，7.73(1H，d，J＝8.7)，7.16(1H，s)，7.15(1H，t，J＝6.4)，7.05(1H，dd，J＝15.7，5，5)，6.04(1H，d，J＝15.7)，4.22(2H，d，J＝7.2)，3.36-3.29(2H，m)，2.58-2.54(1H，m)，2.54-2.42(1H，m)，2.24-2.14(1H，m)，1.95-1.88(1H，m)，1.80-1.75(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)397.1775(MH+，计算397.1763).
实施例664S-[(6-溴-7-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物66使用6-溴-7-甲基-2H-苯并吡喃-2-羧酸按照实施例1的方法制备。1H NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝7.1)，7.20(1H，s)，7.10(1H，s)，6.79(1H，dd，J＝15.7，5.5)，6.66(1H，s)，5.86(1H，dd，J＝15.7，1.5)，4.89(2H，d，J＝1.3)，4.65-4.51(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1)；3.35-3.25(2H，m)，2.50-2.28(2H，m)，2.25(3H，s)，2.02-1.87(1H，m)，1.83-1.70(1H，m)，1.65-1.55(1H，m)，1.19(3H，t，J＝7.2).MS(FAB)477.1043(MH+，计算477.1025).
实施例674S-[(2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备
化合物67使用2H-苯并吡喃-3-羧酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.46(1H，d，J＝5.4)，7.23-7.12(3H，m)，6.94-6.81(3H，m)，5.97(1H，dd，J＝15.6，1.4)，5.62(1H，s)，5.03(1H，d，J＝1.2)，4.64-4.53(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2)，3.42-3.38(2H，m)，2.58-2.40(2H，m)，2.03-1.75(3H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2)MS(FAB)385.1774(MH+，计算385.1763).
实施例684S-[(4-溴-6-甲基-萘-2-羰基)氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物68使用4-溴-6-甲基-2-萘甲酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ8.78(1H，s)，8.69(1H，s)，8.02(1H，d，J＝8.3)，7.80(1H，d，J＝8.4)，7.68(1H，s)，7.59(1H，s)，7.01(1H，dd，J＝15.5，4.3)，6.08(1H，d，J＝15.5)，5.91(1H，s)，4.81(1H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1)，3.49(2H，d，J＝8.8)，2.63-2.54(2H，m)，2.50(31rl，s)，2.17-1.84(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7.0).MS(FAB)473.1068(MH+，计算473.1076)实施例694S-[(3-氨基-萘-2-羰基)氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯的制备 化合物69使用3-氨基-2-萘甲酸按照实施例1的方法制备。
1H NMR(CDCl3)δ9.31(brs 1H)，9.08(brs，1H)，8.39(s，IH)，8.23(s，1H)，7.88-7.24(m，4H)，7.15(brs 1H)，7.02(dd，1H，J＝15.7，5.4)1.6.12(d，1H，J＝15.5)，5.86(brs 1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.20(q，2H，J＝7.1)，_3.31-3.28(m，2H)，2.62-1.64(m，5H)，1.30(t，3H，J＝7.1)，MS(FAB)396.1913(MH+，计算396.1923)
生物化学与生物学评价下文描述了使用本发明多种化合物进行的生物化学与生物学试验之结果。
鼻病毒3C蛋白酶的抑制作用制备多种化合物的贮存液(50mM，在DMSO中)；用相同溶剂稀释。以血清型14、16和2为原料按下列标准色谱法制备重组鼻病毒3C蛋白酶(参见Birch等，“表达于大肠杆菌中的重组人鼻病毒14 3C蛋白酶的纯化”，Protein Expr.Pur.(1995)，6(5)，609-618)(1)使用Q Sepharose Fast Flow(Pharmacia)进行的离子交换法；(2)使用Affi-Gel Blue(Biorad)进行的亲和色谱法；和(3)使用Sephadex G-100(Pharmacia)进行的分级法(sizing)。每一测定样品含有2％DMSO，50mM tris pH 7.6，1mM EDTA，指定浓度的试验化合物，约1μM的底物和50-100nM蛋白酶。Kobs/I值通过加入酶(而非底物)引发反应获得。RVP活性用荧光共振能量转移测定法测量。底物为(N-末端)DABCYL-(Gly-Arg-Ala-Val-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Gly)-EDANS。在未裂解的肽中，EDANS荧光被邻近DABCYL部分猝灭。当肽被裂解后，猝灭作用减弱，活性根据荧光信号的增强进行测量。数据用标准非线性拟合程序(Enzift)分析，结果示于下表中。除另有说明外，表中的所有数据均是针对得自HRV血清型-14(由Robert Rueckert博士(Institute for Molecular Virology，University of Wisconsin，Madison，Wisconsin)构建的感染性cDNA克隆制得)的鼻病毒3C蛋白酶。Kobs/[I]栏中的数据根据酶启动试验的过程曲线测得。
抗鼻病毒H1-Hela细胞培养测定法在本细胞保护测定法中，化合物保护细胞抗HRV感染的能力用XTT染色还原法测定，该方法见Weislow等人的J.Natl.CancerInst.(1989)，vol.81，577-586中。
H1-HeLa细胞用HRV-14以0.13(病毒颗粒/细胞)的感染复数(m.o.i)感染，或仅用培养基模拟感染。感染或模拟感染细胞以8×105细胞/mL的浓度再次悬浮，与适当浓度受试化合物一起温育。两天后，向试验板中加入XTT/PMS，用分光光度法在450/650nm处测定产生的甲_量。EC50值计算为化合物处理过的病毒感染细胞中甲_的百分生成量增长到无化合物的模拟感染细胞中甲_生成量的50％所需要的化合物浓度。50％细胞毒剂量(CC50)计算为化合物处理过的模拟感染细胞中甲_的百分生成量降低到无化合物处理的模拟感染细胞中甲_生成量的50％所需要的化合物浓度。
用于本测定中的所有人体鼻病毒(HRV)毒株均购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，但HRV血清型-14除外(由Dr.RobertRueckert(Institute for Molecular Virology，University ofWisconsin，Madison，Wisconsin)构建的cDNA克隆制成)。繁殖HRV原种，在H1-HeLa细胞(ATCC)中进行病毒测定。细胞用购自LifeTechnologies(Gaithersburg，MD)的含10％胎牛血清的基础培养基培养。
测试本发明化合物，使用化合物WIN 51711，WIN 52084，和WIN54954(均得自Sterling-Winthrop Pharmaceuticals)，Pirodavir(得自Janssen Pharmaceuticals)和Pleconaril(按Diana等人描述的方法制备，J.Med.Chem.1995，vol.38，1355)作为对照。下表给出所获得的试验化合物抗病毒数据，其中除括号中另有附注外，所有数据均针对HRV血清型-14。符号“ND”表示化合物的数值未测定。




尽管本发明已经参照优选实施方案和具体实施例进行了说明，但本领域技术人员通过常规实验能够认识到，在不背离本发明的精神和范围的情形下可以作各种改变和修饰。因此，应当理解，本发明并不局限于前面的详细描述，而是由所附权利要求及其等同范围来限定。
权利要求
1.下式化合物，或其前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物 其中Ra1为环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，条件是Ra1不能为取代的吡咯烷基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，Rc为具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自独立地为H或低级烷基；m为0或1；p为整数0-5；A1为CH或N；当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中每个Rh，Ri和Rj独立地为H或低级烷基；各A3存在时独立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每个Rh，Ri和Rj独立地为H或低级烷基；当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O，而当p为0时，A4为N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每个Rh、Ri和Rj独立地为H或低级烷基，各Rk为H，烷基，芳基，或酰基，各Rl为H或烷基或芳基；条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；Rd为H，卤素，羟基或烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团为未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Rb为H或为未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的烷基；Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选被取代，或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
2.根据权利要求1的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物或可药用的溶剂化物，其具有下式结构 其中Ra1如权利要求1中定义；并且Rc为 或
3.根据权利要求1或2的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物或可药用的溶剂化物，其中Ra1为(C3-C8)环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中所述(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个独立选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基，杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、芳基(C1-C4)烷氧基、芳氧基(C1-C4)烷基、亚烷二氧基、芳氧基、(C3-C8)环烷氧基、杂芳氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、羟氨基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、(C1-C4)烷基羰基、巯基、烷硫基或芳硫基，其中这些取代基中的(C1-C4)烷基和(C3-C8)环烷基部分任选被一个或多个(C1-C4)烷基(烷基除外)、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基取代，并且杂环烷基、芳基或杂芳基部分是未取代的或任选被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、羟氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基的取代基取代。
4.根据权利要求1或2的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物或可药用的溶剂化物，其中Ra1为吡唑基，吲哚基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，三唑基，喹啉基，噻唑烷基，喹喔啉基，苯基或萘基，其中所述吡唑基、吲哚基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、三唑基、喹啉基、噻唑烷基、喹喔啉基、苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自(C1-C4)烷基、芳基(C1-C4)烷基、芳基、卤素、羟基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、芳氧基(C1-C4)烷基、亚甲二氧基、芳氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基氨基、或(C1-C4)烷基羰基的取代基取代，其中这些取代基中的(C1-C4)烷基部分任选被一个或多个卤素、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)卤代烷氧基取代，芳基部分是未取代的或任选被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基或芳氧基的取代基取代。
5.根据权利要求1或2的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物或可药用的溶剂化物，其中Ra1为吡唑基，吲哚基，N-甲基吲哚基，苯并吡喃基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，N-甲基苯并咪唑基，三唑基，喹啉基，噻唑烷基，喹喔啉基，苯基或萘基，其中的吡唑基、吲哚基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、三唑基、喹啉基、噻唑烷基、喹喔啉基、苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代甲基、乙基、苄基、苯乙基、苯基、萘基、卤素、羟基、硝基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基、苄氧基、亚甲二氧基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)卤代烷氧基、甲氧基羰基、甲基羰基氨基、苯甲酰氧基亚甲基(苯基羰氧基甲基-)或甲基羰基。
6.下式化合物，或其前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物 其中Ra2为烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；和Rc为具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自独立地为H或低级烷基；m为0或1；p为整数0-5；A1为CH或N；当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中每个Rh，Ri和Rj独立地为H或低级烷基；各A3存在时独立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每个Rh，Ri和Rj独立地为H或低级烷基；当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O；而当p为0时，A4为N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每个Rh、Ri和Rj独立地为H或低级烷基，各Rk为H，烷基，芳基，或酰基，各Rl为H或烷基或芳基；条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；Rd为H，卤素，羟基或烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团为未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Rb为H或为未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的烷基；Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选被取代，或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
7.根据权利要求6的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物或可药用的溶剂化物，其具有下式结构 其中Ra2和Rc如权利要求6中定义。
8.根据权利要求6或7的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Ra2为(C1-C4)烷基，芳基或杂芳基，其中所述(C1-C4)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基，芳基或杂芳基基团是未取代的或被一个或多个适当取代基取代。
9.根据权利要求6或7的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Ra2是(C1-C4)烷基，苯基或萘基，其中的(C1-C4)烷基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷氧基羰基的取代基取代，并且苯基或萘基是未取代的或被一个或多个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、亚甲二氧基和苯氧基的取代基所取代。
10.根据权利要求6或7的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Ra2为萘基，苯氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲基苯基或乙氧基羰基-取代的支链(C1-C6)烷基部分。
11.下式化合物，或其前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物 其中Ra3为芳基，杂环烷基，杂芳基或芳基氨基羰基，其中所述芳基、杂环烷基、杂芳基或芳基氨基羰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；和Rc为具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自独立地为H或低级烷基；m为0或1；p为整数0-5；A1为CH或N；当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中每个Rh，Ri和Rj独立地为H或低级烷基；各A3存在时独立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每个Rh，Ri和Rj独立地为H或低级烷基；当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O，而当p为0时，A4为N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每个Rh、Ri和Rj独立地为H或低级烷基，各Rk为H，烷基，芳基，或酰基，各Rl为H或烷基或芳基；条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；Rd为H，卤素，羟基或烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团为未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Rb为H或为未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的烷基；Re为H，卤素，羟基，或烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；和Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选被取代，或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
12.根据权利要求11的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其具有下式结构 其中Ra3和Rc如权利要求11中定义。
13.根据权利要求11或12的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Ra3为芳基，杂环烷基，杂芳基或芳基氨基羰基，其中所述芳基、杂环烷基、杂芳基或芳基氨基羰基基团是未取代的或被一个或多个独立选自(C1-C4)烷基、芳基、卤素、羟基、硝基、氨基、二-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基的取代基取代，其中这些取代基中的(C1-C4)烷基或芳基部分是未取代的或任选被一个或多个(C1-C4)烷基(烷基除外)、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、亚烷二氧基的取代基取代。
14.根据权利要求11或12的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Ra3为苯基或苯基氨基羰基，其中的苯基基团或苯基氨基羰基基团的苯基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自(C1-C4)烷基、卤素、羟基、硝基、(C1-C4)烷氧基和亚烷二氧基的取代基取代。
15.根据权利要求11或12的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Ra3为苯基或苯基氨基羰基，其中的苯基基团或苯基氨基羰基基团中的苯基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自甲基、卤素、羟基、硝基、甲氧基和亚烷二氧基的取代基取代。
16.下式化合物，或其前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物 其中Ra4为芳氧基，杂芳氧基，烷氧基，环烷氧基，杂环烷氧基，芳基，环烷基，或杂芳基，其中所述芳氧基、杂芳氧基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳基、环烷基、或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；和Rc为具有下式的取代基 其中Rf和Rg各自独立地为H或低级烷基；m为0或1；p为整数0-5；A1为CH或N；当p为1，2，3，4，或5时，A2为C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，而当p为0时，A2为C(Rh)(Ri)(Rj)，N(Ri)(Rj)，S(Ri)，S(O)(Ri)，S(O)2(Ri)，或O(Ri)，其中每个Rh，Ri和Rj独立地为H或低级烷基；各A3存在时独立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O，其中每个Rh，Ri和Rj独立地为H或低级烷基；当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O，而当p为0时，A4为N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每个Rh、Ri和Rj独立地为H或低级烷基，各Rk为H，烷基，芳基，或酰基，各Rl为H或烷基或芳基；条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的虚线表示单键，而当A2不存在时，则为氢原子；Rd为H，卤素，羟基或烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团为未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Rb为H或为未取代的或者被一个或多个适当取代基取代的烷基；Re为H，卤素，羟基，或烷基、烷氧基或烷硫基基团，其中的烷基、烷氧基或烷硫基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代；Z和Z1各自独立地为H，F，烷基，环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，-C(O)Rn，-CO2Rn-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)ORn-C(S)NRnRo，-C(＝NRn)Ro，-C(＝NRn)ORo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中Rn，Ro，Rp和Rq各自独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选被取代，或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外，或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义(不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外)。
17.根据权利要求16的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Ra4为芳氧基，杂芳氧基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C8)环烷氧基，杂环烷氧基，(C3-C8)环烷基，杂芳基或(C1-C4)烷氧基羰基基团，其中所述芳氧基、杂芳氧基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、杂环烷氧基、(C3-C8)环烷基、杂芳基或(C1-C4)烷氧基羰基基团是未取代的或者被一个或多个独立选自以下的取代基取代(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基，杂环烷基、杂芳基、卤素、羟基、(C1-C4)烷氧基、亚烷二氧基、芳氧基、(C3-C8)环烷氧基、杂芳氧基和(C1-C4)烷氧基羰基，其中这些取代基中的(C1-C4)烷基、芳基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、杂芳基部分任选被一个或多个(C1-C4)烷基(烷基除外)、卤素、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、亚烷二氧基、芳基或杂芳基取代，其中的芳基或杂芳基是未取代的或被一个或多个独立选自烷基、卤代烷基、亚烷二氧基、硝基、氨基、羟氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基或芳硫基的取代基取代。
18.根据权利要求16的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中Ra4为苯氧基，或(C1-C4)烷氧基羰基，其中苯氧基基团的苯基部分是未取代的或者被一个或多个独立选自卤素和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
19.根据权利要求1，6，11或16中任一项的化合物，前药，可药用盐，药物活性代谢物，或可药用的溶剂化物，其中A1为CH或N；A2为C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中Rh，Ri和Rj各自独立地为H或低级烷基；各A3存在时独立地代表C(Rh)(Ri)，N(Rj)，S，S(O)，S(O)2，或O；其中Rh，Ri和Rj各自独立地为H或低级烷基；当p为1，2，3，4，或5时，A4为N(Rk)，C(Rh)(Ri)，或O；而当p为0时，A4为N(Rk)(Rl)，C(Rh)(Ri)(Rj)，和O(Rl)，其中每个Rh、Ri和Rj独立地为H或低级烷基，各Rk为H，烷基，芳基，或酰基，且各Rl为H，烷基或芳基；条件是在上述A1，(A2)m，(A3)p，A4和C＝O构成的环中不能存在两个以上依次相连的杂原子，其中当A2存在时环中的每条虚线表示单键，而当A2不存在时，则表示氢原子；Z和Z1各自独立地为H，F，未取代的或取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团，-C(O)Rn，-CO2Rn，-CN，-C(O)NRnRo，-C(O)NRnORo，-C(S)Rn，-C(S)NRnRo，-NO2，-SORo，-SO2Rn，-SO2NRnRo，-SO2(NRn)(ORo)，-SONRn，-SO3Rn，-PO(ORn)2，-PO(ORn)(ORo)，-PO(NRnRo)(ORp)，-PO(NRnRo)(NRpRq)，-C(O)NRnNRoRp，-C(S)NRnNRoRp，其中每个Rn，Ro，Rp和Rq独立地为H或为烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、酰基或硫代酰基基团是未取代的或者被一个或多个适当取代基所取代，或者Rn，Ro，Rp和Rq中的任何两个与它们所键合的原子一起形成杂环烷基，后者可任选被取代，条件是Z和Z1不能同时为H；或者Z和Rd与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Rd如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外；或者Z和Z1与它们所键合的原子一起形成环烷基或杂环烷基基团，其中Z和Z1如上定义，但不能形成环烷基或杂环烷基的基团除外。
20.根据权利要求1，6，11或16的化合物，它具有在H1-HeLa细胞培养测定中EC50值小于等于100μM的抗细小RNA病毒活性。
21.一种药物组合物，它包括治疗有效量的至少一种选自权利要求1，6，11或16所述的化合物、前药、可药用盐、药物活性代谢物、和可药用的溶剂化物的抗细小RNA病毒剂；和可药用的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。
22.治疗细小RNA病毒蛋白酶活性介导的哺乳动物疾病的方法，包括对需要的哺乳动物给药治疗有效量的至少一种权利要求1，6，11或16所述的化合物、前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物。
23.抑制细小RNA病毒3C蛋白酶活性的方法，包括使细小RNA病毒3C蛋白酶与有效量的至少一种权利要求1，6，11或16所述的化合物、前药、可药用盐、药物活性代谢物或可药用的溶剂化物接触。
24.根据权利要求23所述方法，其中细小RNA病毒3C蛋白酶为鼻病毒蛋白酶。
25.选自以下的化合物4S-[(萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3-R-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；N-[3-乙氧基羰基-1S-(2-氧代-吡咯烷-3R-基甲基)-烯丙基]-对氨羰基苯甲酸甲酯；4S-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-溴-吡啶-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(3-羟基喹喔啉-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-(3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-丙烯酰基氨基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4-[(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(4-氯-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-(3-对甲苯基-丙烯酰基氨基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(3-乙酰基-2-苯基-噻唑烷-4-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-溴-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(4-硝基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(甲氧基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-羟基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6，7-二甲氧基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5，6-二甲氧基-1-甲基-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸；4S-[(5-溴-1-甲基-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(3-乙酰氨基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴-4-甲基-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(1S-乙氧基羰基-3-甲基-丁基)-萘脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-[(萘-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；4S-[(苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-6-氨基甲酰基-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-(4-二甲氨基-苄基氨基)-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-(3-苯基-丙烯酰基氨基)-己-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴苯基)-丙烯酰基氨基]-6-氨基甲酰基-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-[(喹啉-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-[(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；4S-[(2-苄基-5-叔丁基-2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-6-氨基甲酰基-己-2-烯酸乙酯；4S-苄基氨基-6-氨基甲酰基-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-(3，4-二氯-苯甲酰基氨基)-己-2-烯酸乙酯；苯甲酸-2-[1S-2-氨基甲酰基-乙基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基甲酰基]-苄基酯；6-氨基甲酰基-4S-(2-苯乙基-苯甲酰基氨基)-己-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-己-2-烯酸乙酯；4S-[(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(7-硝基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4-[(5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-氯-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(2-甲基-5-苯基-呋喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-苄氧基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴-4-氟-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3-溴-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-[3-(2，4，6-三甲基-苯基氨基甲酰基)-丙烯酰基氨基]-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-溴-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(7-溴-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(7-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-4S-[3-(2-苯氧基-苯基)-脲基]-戊-2-烯酸乙酯；4S-(3-萘-1-基)-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(3，5-二甲基-苯基)-脲基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；6-氨基甲酰基-4S-[3-(1-乙氧基羰基-3-甲基丁基)-脲基]-己-2-烯酸乙酯；4S-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[2-(3-氯-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[2-(3-氯-苯基)-乙酰氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[3-(2，5-二溴-苯基)-丙烯酰基氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(6-溴-7-甲基-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(4-溴-6-甲基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；4S-[(3-氨基-萘-2-羰基)-氨基]-5-(2-氧代-吡咯烷-3S-基)-戊-2-烯酸乙酯；和或其前药、可药用盐、药物活性代谢物、或可药用的溶剂化物。
全文摘要
式(I)化合物(其中通式变量如说明书中定义)能够有效地抑制或阻断细小RNA病毒3C蛋白酶的生物活性。这些化合物及包含它们的药物组合物可用于治疗被一种或多种细小RNA病毒如RVP感染的患者或宿主。本发明还描述了制备此类化合物用的中间体与合成方法。
文档编号A61P43/00GK1525957SQ01813141
公开日2004年9月1日 申请日期2001年6月13日 优先权日2000年6月14日
发明者T·O·小约翰逊, 储少嵩, 华烨, H·T·鲁, S·H·莱西, D·J·斯卡里茨基, 杨怡, F·P·陈, B·W·伊斯特曼, T·F·汉德里克森, T O 小约翰逊, 伊斯特曼, 斯卡里茨基, 汉德里克森, 莱西, 陈, 鲁 申请人:阿格罗尼制药公司