专利名称：雌莫司汀磷酸盐在治疗骨转移瘤中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及雌莫司汀磷酸盐在治疗骨转移瘤，特别是在治疗患有前列腺癌病人的骨转移瘤中的用途。
背景技术：
尽管治愈原发性肿瘤的成功率日渐提高，但肿瘤转移仍然是抗肿瘤治疗中的一个限制因素。转移包括癌细胞从原发癌位点扩散到身体的其它继发位点。肿瘤细胞转移的一个常见继发位点是骨。
骨中恶性肿瘤细胞的存在诱发代谢性骨疾病，该病会导致例如骨重吸收。骨转移的临床症状例如骨痛部分是由于骨重吸收。因此，已经发现二磷酸盐可以缓解前列腺癌骨转移病人的骨痛，二磷酸盐是破骨细胞介导的骨重吸收的特异抑制剂。雌莫司汀磷酸盐(The MerckIndex，XII版，No.3749，1996)是雌二醇-17β-磷酸盐衍生物，为本领域中公知的抗肿瘤剂，目前用于治疗晚期前列腺腺癌。
例如，已经报道最初先静脉内施用雌莫司汀磷酸盐，之后口服，与口服剂量平行，即300-600毫克/天静脉施用，并通常以此剂量重复施用持续数天，或者一周一次大剂量1000-2500毫克/m2(参见《英国泌尿外科学杂志》British Journal of Urology，1997，49，73-79；《泌尿外科学杂志》J.Urol.108303-306，1972；《欧洲临床药理学杂志》Eur.Clin.Pharmacol.26(1)，113-119，1984；《欧洲泌尿外科杂志》Eur.Urol.1990，17，216-218)。
目前已经发现静脉内施用雌莫司汀磷酸盐可以抑制骨的重吸收，因此可以用于治疗骨转移的症状。因此，本发明提供了雌莫司汀磷酸盐在制备经静脉内施用的用作骨重吸收，例如破骨细胞介导的骨重吸收抑制剂的药物的用途。本发明还提供了在需要此治疗的病人中抑制骨重吸收的方法，该方法包括给所述病人静脉内施用有效量的雌莫司汀磷酸盐。由此改善病人的状况。本发明还提供了用于抑制骨重吸收的包含静脉内施用的雌莫司汀磷酸盐的药剂。
本发明的详细描述在本发明的一个特定实施方式中，包含雌莫司汀磷酸盐的药剂用于治疗、预防或缓解骨转移的症状。骨转移起源于身体其它地方，例如前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和脑的癌症。特别是，该药物用于治疗、预防或缓解前列腺癌的病人骨转移的症状。更特别是，该药物用于预防或缓解与骨转移相关的疼痛症状和病理性骨折的风险。
在本发明中，雌莫司汀磷酸盐可以其可药用盐的形式，例如钠盐或者碱性氨基酸 例如精氨酸的盐，或N-甲基葡萄糖胺，又称为葡甲胺的形式施用。
该化合物和/或含有该化合物的组合物的剂量方案根据许多因素而定，包括病人的类型、年龄、体重、性别和医疗条件、疾病的严重程度、给药途径以及所用特定化合物的活性而定。因此剂量方案可以在很大范围内变化。根据本发明的一个实施方式，可以给病人缓慢静脉滴注雌莫司汀磷酸盐制剂，例如，在大约30分钟到3小时时间内滴完，或者作为静脉推注，也称为IV(静脉内)推注。
本发明的静脉用制剂是根据制备胃肠外施用的药物形式中采用的常规技术制备的。典型地，将干粉或冻干形式的适量雌莫司汀磷酸盐溶解于胃肠外使用的可药用溶液中。
例如，将适量以适当盐形式，例如N-甲基葡萄糖胺盐的雌莫司汀磷酸盐溶解于适当量的灭菌水或水性葡萄糖溶液，例如5％葡萄糖水溶液中用于静脉内施用。
同样，将适量雌莫司汀磷酸盐分散于水中，然后通过加入至少等摩尔量的碱性氨基酸，例如精氨酸使其溶解。还可以进一步加入给定量的氨基酸，例如精氨酸，以便达到雌莫司汀磷酸盐∶精氨酸摩尔比分别高于1∶1。或者，将适量以用于胃肠外施用的可药用盐形式的雌莫司汀磷酸盐，例如，雌莫司汀磷酸葡甲胺盐，以干粉或冻干形式溶解于胃肠外使用的可药用溶液，例如用于静脉内施用的灭菌水或水性葡萄糖溶液，例如5％的葡萄糖水溶液中，然后与适量的碱性氨基酸，例如精氨酸混合。然后搅拌上述混合物，灭菌，接着按照常规技术冻干；制备冻干制剂然后储藏在小瓶中用于注射；加入适量胃肠外使用的灭菌水或生理溶液，以制备用于注射的终制剂。上述方法也适用于制备大剂量雌莫司汀磷酸盐制剂。将要注射的制剂的单位强度依赖于在溶液中活性成分本身的浓度，当然，也依赖于用于制备终制剂的小瓶中的填充体积。
含有雌莫司汀磷酸盐的制剂可任选包含用于胃肠外使用的可药用赋形剂，例如，乳糖或D-甘露糖的增量剂、pH缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、张力调节剂等。
本发明的制剂可以作为单一药剂或根据联合化疗方案的活性成分施用。例如，该制剂可以与选自下列的另外的化疗剂联合使用，化疗剂包括紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜树碱衍生物、蒽环霉素糖苷，例如阿霉素或表阿霉素、依托泊苷、navelbine、长春碱、卡铂、顺铂等，任选在其脂质体制剂中。在一个实施方式中，本发明的药物还包括所述另外的化疗剂。
除了以上所述外，本发明的静脉内施用的雌莫司汀制剂还可以与骨重吸收抑制剂，例如与前面提到的双磷酸脂，诸如氯膦酸(clodronate)、palmidronate或etridronate联合施用。
本发明还提供了包含雌莫司汀磷酸盐和一种或多种化疗剂，任选在其脂质体制剂内，和/或选自紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜树碱衍生物、蒽环霉素糖苷，依托泊苷、navelbine、长春碱、卡铂、顺铂、氯膦酸、palmidronate或etridronate的双磷酸盐，作为用于同时、分别或依次施用以抑制骨的重吸收的联合制剂。这种联合制剂可以用于，例如治疗、预防或缓解骨转移瘤的症状。
根据本发明，包含雌莫司汀磷酸盐的药剂可以每周一次，最大剂量达4000毫克或3000毫克/m2。另一种方案是每天一次，300-900毫克/天，共14天，或两次/周，持续两周到四周。
考虑到与其它治疗同时进行的方案，可以优选一种方案。
本发明将进一步通过下列实施例进行描述。
优选实施方式实施例1-使用雌莫司汀磷酸钠抑制骨的重吸收本实施例以小鼠颅盖骨利用器官培养技术进行培养。
材料和方法待测化合物雌莫司汀磷酸钠、estracyt(来源于Kabi Pharmacia，Lund，Sweden；附录1)。
参照化合物氯膦酸二钠，购自Bonefos，Leiras Oy，Turku，Finland.
骨重吸收测定利用器官培养技术对预标记45Ca的小鼠颅盖骨进行培养。该方法由Lerner(1987)和Ljunggren等(1991)描述过。给新生小鼠皮下注射45CaCl(1.5μCi/每只动物)。四天后，解剖其颅盖骨，分成四份并在37℃、5％CO2气体的潮湿环境、吲哚美辛(1μmol/l)和10nmol/l牛甲状旁腺素(PTH)存在的条件下预培养于不含酚红的CMRL1066培养基中24小时，该培养基补充有0.1％牛血清白蛋白和50μg/ml庆大霉素。在冲洗该骨片后，更换培养基并将培养物在同样培养基(但不含吲哚美辛，存在或缺乏雌莫司汀磷酸盐或氯膦酸)中再培养三天。以用于液体闪烁计数的标准技术通过分析释放于培养基中的45Ca来测定骨的重吸收。于6mol/l HCl中将颅盖骨过夜水解后测定总45Ca。研究各种浓度雌莫司汀磷酸盐的骨重吸收，并测定仅在预培养阶段存在的雌莫司汀磷酸盐的效应以便研究其毒性。
结果在该体外模型实验中，雌莫司汀磷酸盐浓度依赖性地抑制了骨的重吸收，并且其与氯膦酸几乎同样有效。从甲状旁腺素(PTH)刺激的45Ca的释放计算其抑制百分率并示于表1。当雌莫司汀磷酸盐仅存在于预培养阶段时，抑制百分比显示在浓度为100μmol/l时重吸收被强烈抑制，而当浓度为10μmol/l时，显示似乎略微增高(表1)。在类似的实验中氯膦酸也抑制了重吸收。
表1 在体外颅盖骨分析中雌莫司汀磷酸盐对骨重吸收的影响
结果表示为均数±SEM，n＝5或10。抑制百分率计算如下
在颅盖骨吸收分析中，雌莫司汀磷酸钠剂量依赖性地抑制了45Ca的释放，即骨的重吸收。当雌莫司汀磷酸盐仅存在于预培养阶段时，并且在冲洗掉PTH后不能再刺激45Ca从骨释放。在颅盖骨分析中结合于骨上的双磷酸盐以及不与骨结合的细胞毒性化合物具有类似的效果。可以得出结论，在体外小鼠颅盖骨实验中雌莫司汀磷酸钠抑制了骨的重吸收。
实施例2-雌莫司汀磷酸盐和氯膦酸对它们相互的生物利用度的影响12名年龄在62-80岁的男性病人被分成两组，每组6人。
治疗方案第一组6个病人给予3200毫克/天氯膦酸共4天。在第5天，由重复血样的血清浓度计算该药物的AUC0-24h。从第6天起，对氯膦酸治疗组经口服再另外给予560毫克/天雌莫司汀磷酸盐持续随后的四天。在第10天，计算两种药物的AUC0-24h。
第二组6名病人经口服给予560毫克/天雌莫司汀磷酸盐仅持续4天。在第5天，由重复血样的血清浓度计算该药物的AUC0-24h。从第6天起，对雌莫司汀磷酸盐治疗组经口服再另外给予3200毫克/天氯膦酸持续随后的四天。在第10天，计算两种药物的AUC0-24h。
氯膦酸是以400毫克胶囊提供，而所用的雌莫司汀磷酸盐是140毫克estracyt。
在单独服用氯膦酸或氯膦酸与雌莫司汀磷酸盐(estracyt)同时服用，两者的AUC0-24h和Cmax没有明显差异。然而，在单独服用雌莫司汀磷酸盐或雌莫司汀磷酸盐与氯膦酸同时服用，两者的AUC0-24h和Cmax在0.05％水平上有显著性差异。下表给出了所有治疗后的AUC0-24h和Cmax的总结
雌莫司汀磷酸盐对氯膦酸的生物利用度没有影响，而当氯膦酸加入到治疗中时，几乎将雌莫司汀磷酸盐的生物利用度翻了一倍。
用于血清雌莫司汀磷酸盐浓度分析的方法来测定雌酮，其对任何代谢物不敏感。在该生物分析中没有分析雌二醇相关的代谢物(雌莫司汀和雌二醇)。然而，在表2和3中，给出了病人7-12在治疗前后的血清雌二醇浓度。不理想的是，在单独服用雌莫司汀磷酸盐后没有测定雌二醇。病人7、10和12的结果(在10天内给予560毫克雌莫司汀磷酸盐，后5天加服氯膦酸)显示雌二醇浓度从0.06mol/l的均值增加到27.99mol/l，在病人8、9和11(于后5天在服用氯膦酸的同时加服560毫克雌莫司汀磷酸盐)从0.09mol/l上升到5.40mol/l。
权利要求
1.治疗骨重吸收的方法，其包括给有此需要的病人施用雌莫司汀磷酸盐。
2.根据权利要求1的方法，用于治疗、预防或缓解骨转移症状。
3.根据权利要求2的方法，用于治疗、预防或缓解前列腺癌病人的骨转移症状。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其中所述雌莫司汀磷酸盐经静脉施用。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中雌莫司汀磷酸盐在联合治疗中与另外的选自紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜树碱衍生物、蒽环霉素糖苷，依托泊苷、navelbine、长春碱、卡铂、顺铂的、任选在其脂质体制剂内的化疗剂联合施用。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中雌莫司汀磷酸盐在联合治疗中与另外的选自有氯膦酸、palmidronate和etridronate的双磷酸盐联合施用。
7.一种包含雌莫司汀磷酸盐和一种或多种任选在其脂质体制剂内的、选自紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜树碱衍生物、蒽环霉素糖苷，依托泊苷、navelbine、长春碱、卡铂、顺铂、氯膦酸、palmidronate和etridronate的化疗剂和/或双磷酸盐的产品，作为用于同时、分别或依次施用以抑制骨的重吸收的联合制剂。
8.根据权利要求7的产品，其中的联合制剂用于治疗、预防或缓解骨转移症状。
9.根据权利要求8的产品，其中的联合制剂用于治疗、预防或缓解前列腺癌病人的骨转移症状。
10.雌莫司汀磷酸盐在制备用作骨重吸收抑制剂的药物的用途。
11.根据权利要求10的用途，其中所述药物用于抑制破骨细胞介导的骨的重吸收。
12.根据权利要求10或11的用途，其中所述药物用于治疗、预防或缓解骨转移症状。
13.根据权利要求12的用途，其中所述药物用于治疗、预防或缓解前列腺癌病人的骨转移症状。
14.根据权利要求10-13中任一项的权利要求，其中所述药物经静脉内施用。
15.根据权利要求10-14中任一项的用途，其中所述药物在联合治疗中与另外的选自紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜树碱衍生物、蒽环霉素糖苷，依托泊苷、navelbine、长春碱、卡铂、顺铂的、任选在其脂质体制剂内的化疗剂联合施用。
16.根据权利要求15的用途，其中所述药物进一步包括所述另外的化疗剂。
17.根据权利要求10-16中任一项的用途，其中所述药物进一步包括氯膦酸。
18.氯膦酸用于增强药物组合物中雌莫司汀磷酸盐的生物利用度的用途。
全文摘要
显示雌莫司汀磷酸盐用作骨重吸收抑制剂并可因此用于治疗、预防或缓解由于所述骨的重吸收所引起的骨转移瘤的症状。
文档编号A61K31/185GK1446086SQ01813244
公开日2003年10月1日 申请日期2001年7月23日 优先权日2000年7月25日
发明者B·阿斯普 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司