专利名称：偕二膦酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及偕二膦酸酯的新的制备方法。该方法使用三卤化磷、熔融的亚磷酸作为反应物/溶剂并且用碱作为酸的受体/溶剂进行二磷酸化。
交叉参考根据U.S.C.119(e)，35项的规定，本申请要求以2000年2月1日提交的临时申请60/179,506为优先权基础。
背景技术：
已有人建议将多磷酸及其可药用盐用于治疗骨和钙代谢疾病。这样的疾病包括骨质疏松、甲状旁腺机能亢进、恶性肿瘤相关的血钙过多、骨质溶解骨转移瘤、进行性骨化性肌炎(myosistis ossifcans progressiva)、全身性钙沉着、关节炎、神经炎、滑囊炎、肌腱炎和其它炎症。某些具体的二膦酸，例如乙烷-1-羟基-1，1-二膦酸(EHDP)、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸(APD)、二氯甲烷二膦酸(Cl2MDP)、3-氨基-1-羟基-亚丙基-二膦酸(帕米膦酸(PAMIDRONATE))、4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸(阿仑膦酸(ALENDRONATE))和1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸(risedronate))已经成为该领域重要的研究对象。目前已经用EHDP成功地治疗了佩吉特氏病和异促骨化(heterotropic ossification)。二膦酸酯可以抑制骨组织吸收，这对于骨质流失过量的患者是有益的。但是，尽管在活性上有某些类似，但是二膦酸的活性程度并不相同，且其中有些对动物具有严重的毒性并会在人体内产生耐药性或副作用。
已经公开了几种二膦酸酯的制备方法。例如，欧洲专利申请0 494 644，Instituto Gentili和PCT申请WO96/33199公开了氨基二膦酸酯的制备方法。但是，由于不同二膦酸酯的活性不同，所以这些化合物的制备方法也有很大不同。根据反应条件，反应混合物的粘度和/或副产物元素磷的大量形成限制了二磷酸化反应规模的放大。
因此期望使用规模化(scaleable)的方法来制备偕二膦酸酯，该方法可以实现产率高而元素磷副产物残留量低，并且可以安全地以产业化规模进行。
发明概述本发明涉及制备如下所示偕二膦酸酯的方法 其中，Q是氧、-NR4-、硫、硒或单键；m+n是0至约5的整数，Z是选自吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪基团的环；R1各自是氢、取代或非取代氨基、酰氨基、羟基、烃氧基、卤素、羧酸酯基、取代或非取代的C1-6饱和或不饱和烃基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的苄基；每个R2各自是氢或取代或非取代的C1-4饱和或不饱和烃基；R3是一个或多个选自下列基团的取代基氢、取代或非取代的C1-6饱和或不饱和烃基、取代和非取代的芳基、取代和非取代的苄基、羟基、卤素、羰基、烃氧基、硝基、酰氨基、氨基、取代氨基、羧酸酯基及其组合；R4是氢、取代的C1-4饱和或不饱和烃基或酰基；在三卤化磷，氨基羧酸，熔融亚磷酸和吗啉等碱存在下，通过二磷酸化得到所示化合物。
发明详述本发明涉及偕二膦酸酯的新的制备方法。所述方法包括在二磷酸化步骤中使用熔融的亚磷酸、氨基羧酸、三卤化磷和碱。该反应在约45℃至约90℃进行，优选约55℃至约85℃，更优选约60℃至约75℃。可以任选地有其他溶剂存在。
该方法尤其适合制备的偕二膦酸酯是1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基二膦酸、4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸和3-氨基-1-羟基亚丙基-二膦酸，尤其是利塞膦酸酯，即1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸。
术语的定义和用法下面是本文所用术语的定义一览表本文所用术语“阿仑膦酸(alendronate)”是指4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸。
本文所用术语“链烯基”是指具有一个或多个双键的直链或支链非取代或取代的烃取代基。
本文所用术语“烃氧基”是指具有结构Q-O-的取代基，其中Q是烷基或链烯基。
本文所用术语“烷基”是指直链或支链、非取代或取代的饱和烃取代基。
本文所用术语“烃硫基”是指具有结构Q-S-的取代基，其中Q是烷基或链烯基。
本文所用术语“氨基羧酸”是如下饱和或不饱和的、取代或非取代的烃基，其一端连有羧酸基团，氨基或者连在该烃基链内的一个碳原子上或者作为饱和或不饱和的、取代或非取代的杂环上的杂原子。
本文所用术语“碱”是指加入反应混合物中以利于二磷酸化的碱性试剂。碱包括有机碱和无机碱。优选的碱包括那些所成盐易通过过滤等方式去除的碱。具体来说，优选的碱包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和吗啉。更优选的碱是三乙胺、三甲胺、碳酸钾、吡啶和吗啉。最优选的碱是吗啉。碱可以以游离碱或其盐的形式加入。
本文所用术语“可生物水解的酯”是不干扰化合物治疗活性、或者易被人或其它哺乳动物代谢的酯部分。
本文所用术语“二磷酸化”是可得到同一碳原子上含两个磷酰基的产物的化学反应。
本文所用术语“碳环”是饱和、不饱和或芳族的烃环基。碳环包括单环或稠环、桥环或螺环多环系。单环含有3至9个原子，优选4至7个原子，最优选5或6个原子。多环含有7至17个原子，优选7至14个原子，最优选9或10个原子。
本文所用术语“卤素”是氯、溴、氟或碘原子基团。溴和氯是最优选的卤素。
本文所用术语“杂环”是由碳原子和一个或多个环内杂原子组成的饱和、不饱和或芳族环基。杂环包括单环或稠环、桥环或螺环多环系。单环含有3至9个原子，优选4至7个原子，最优选5或6个原子。多环含有7至17个原子，优选7至14个原子，最优选9或10个原子。
本文所用术语“无机酸”是矿物酸，例如硫酸、硝酸、盐酸、磷酸和亚磷酸。
本文所用术语“亚甲基”是-CH2-基团。
本文所用术语“熔融的亚磷酸”是指被加热至约45℃至95℃，优选约55℃至约85℃，更优选约60℃至约75℃的亚磷酸。
本文所用术语“有机酸”是有机羧酸，例如甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸和甲磺酸。
本文所用术语“三卤化磷”是三卤代磷。优选的三卤化磷是磷酰氯、三溴氧化磷、三溴化磷或三氯化磷。最优选的是三氯化磷。
本文所用术语“帕米膦酸”是指3-氨基-1-羟基亚丙基-二膦酸。
本文所用术语“利塞膦酸”是指1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸，并具有以下结构 在1996年12月10日收取Benedict等，后转让给Procter & Gamble Co.的美国专利5,583,122和1990年5月21-22日由IBC Technical Services组织的“AnAmerican Conference，BisphosphonatesCurrent Status and future Prospects”(TheRoyal College of Physicians，London，England)中进一步描述了化合物利塞膦酸。两篇文献均结合在本文中作为参考。
术语“二膦酸酯活性成分”包括二膦酸酯游离酸、二膦酸酯盐和二膦酸酯或其任何混合物。二膦酸酯的任何可药用无毒盐或酯可以用作本发明新口服剂型中的利塞膦酸活性成分。二膦酸酯盐可以是酸加成盐，特别是盐酸盐，但是任何可药用、无毒的有机或无机酸盐均可使用。此外，可以使用与膦酸基形成的盐，包括但不限于碱金属盐(钾、钠)和碱土金属盐(钙、镁)，优选钙盐和钠盐。
尤其是，适于用作本发明活性成分的二膦酸酯的其它酯是直链或支链C1-C18烷基酯，包括但不限于甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、戊酯、己酯、庚酯、辛酯、壬酯、癸酯、十二烷基酯、十四烷基酯、十六烷基酯和十八烷基酯；直链或支链C2-C18链烯基酯，包括但不限于乙烯基酯、烯丙基酯(alkyl)、十一碳烯基酯和十八碳三烯(linolenyl)基酯；C3-C8环烷基酯，包括但不限于环丙基酯、环丁基酯、环戊基酯、环己基酯、环庚基酯和环辛基酯；芳基酯，包括但不限于苯基酯、甲苯甲酰酯、二甲苯基酯和萘基酯；脂环烃酯，包括但不限于薄荷基酯；和芳烷基酯，包括但不限于苄基酯和苯乙基酯。
如上所定义和在本文中所用的取代基本身也可以被取代。所述取代可以是一取代或多取代。这些取代基包括存C.Hansch和A.Leo的Substituent Constants forCorrelation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中所列的那些。该文献结合在本发明中作为参考。优选的取代基例如烷基、链烯基、烃氧基、羟基、氧代、氨基、氨基烷基(例如氨基甲基等)、氰基、卤素、烃氧基、烃氧基酰基(例如乙酯基等)、巯基、芳基、环烃基、杂芳基、杂环烃基(例如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代基(thioxo)、羟基烃基、芳氧基、芳烃基及其组合。
本文所用术语“溶剂”是能够将另一种物质溶解形成均匀溶液的物质。该溶剂可以是极性或非极性的。用于二磷酸化反应的溶剂包括但不限于无机酸、有机酸和有机碱。
方法本方法发明的二磷酸化步骤为将相应的氨基羧酸溶解在熔融的亚磷酸中，并在碱存在下与三卤化磷反应，其中的碱优选为吗啉或吡啶。该反应在约45℃至约90℃，优选约55℃至约90℃，更优选约55℃至约85℃，最优选约60℃至约75℃进行。本发明所述的方法易于调整以适用于工业生产。
如果没有例如过量亚磷酸和碱之类溶剂，反应混合物将会非常粘稠。亚磷酸和碱的作用是作为溶剂，形成均匀的反应混合物或溶液。相对于氨基羧酸，三卤化磷的加入量为约1.7当量至约2.5当量，优选约2当量。应当控制亚磷酸和三卤化磷的量以避免形成可燃的元素磷。三氯化磷与亚磷酸反应时，消耗三氯化磷，释放出盐酸气体。通常，相对于氨基羧酸，亚磷酸的加入量为约1.5至约6当量，优选约2至约6当量，更优选约2至约5.5当量，最优选5当量。加入适当量的碱以达到所需的粘度。相对于亚磷酸，碱的加入量为约0.2至0.8当量，更优选约0.4至约0.6当量。本发明所述方法易于调整以适用于工业生产。
通过下列一般反应方案对该方法进行说明 其中，Q是氧、-NR4-、硫、硒或单键；m+n是0至约5的整数，Z是选自吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪基团的环；R1各自是氢、取代或非取代氨基、酰氨基、羟基、烃氧基、卤素、羧酸酯基、取代或非取代的C1-6饱和或不饱和烃基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的苄基；每个R2各自是氢或取代或非取代的C1-4饱和或不饱和烃基；R3是一个或多个选自下列基团的取代基氢、取代或非取代的C1-6饱和或不饱和烃基、取代和非取代的芳基、取代和非取代的苄基、羟基、卤素、羰基、烃氧基、硝基、酰氨基、氨基、取代氨基、羧酸酯基及其组合；R4是氢、取代的C1-4饱和或不饱和烃基或酰基；在三卤化磷，氨基羧酸，熔融亚磷酸和吗啉等碱存在下，通过二磷酸化得到所述偕二膦酸酯。
下面的非限制性实施例说明了本发明的方法。
实施例13-PAA HCl二磷酸化得到1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸 1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸在30加仑反应器中以65mol的规模进行该反应。将5当量亚磷酸和3-PAA HCl的混合物与吗啉HCl在约70至75℃一起熔融，直至完全成为溶液。将反应混合物冷却至68℃，并用2.5至4小时加入2当量PCl3，期间保持温度在68℃。添加PCl3完毕后，继续反应15至30分钟。然后反应混合物在80℃，于盐酸水溶液中水解0.5小时，从盐酸水溶液/IPA中结晶，得到14.2Kg NE-58019，分离产率为77.6％。
实施例23-PAA HCl二磷酸化得到1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-二膦酸 将5当量亚磷酸、1.5当量吡啶·HCl和3-PAA的混合物一起熔融，直至形成均匀的熔化物(80-90℃)。然后加入2.1当量吡啶。将反应物冷却至约70℃，并缓慢加入2当量PCl3。在约70℃加热该混合物3.5小时。加入水和HCl，在75℃水解反应物约30至约45分钟，从酸水溶液/IPA中结晶，得到利塞膦酸。
实施例3β-丙氨酸二磷酸化得到帕米膦酸 将5当量亚磷酸和β-丙氨酸的混合物加热，形成融化物。缓慢加入吗啉(1当量)。使反应物冷却至约70℃，并加入2当量PCl3。将该混合物加热约3.5小时。然后在约75℃、反应物在酸水溶液中水解约0.5小时。从酸水溶液/IPA中结晶，得到帕米膦酸。
实施例44-氨基丁酸二磷酸化形成4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸 将5当量亚磷酸、4-氨基丁酸和吗啉·HCl的混合物一起熔融直至形成均匀的溶液。将反应混合物冷却至约70℃，并小心地加入2当量PCl3。将该混合物加热约5.5小时，然后在约80℃、反应混合物于酸水溶液中水解，从乙醇溶液中分离得到阿仑膦酸。
组合物本发明制备的化合物可用于药物组合物中。术语“药物组合物”是指包含安全有效量的活性成分和可药用赋形剂的剂型。本发明所述药物组合物包含约0.1％至约99％，优选约0.5％至约95％的活性成分和约1％至约99.9％，优选约5.00％至约99.90％的可药用赋形剂。对利塞膦酸而言，该组合物宜包含0.25％至40％，优选约0.5％至约30％的利塞膦酸活性成分和约60％至约97％，优选约70％至约99.5％的可药用赋形剂。
本文所述“安全有效量”是指在可靠的医学判断范围内，化合物或组合物的量高至足以显著改善所治疗的症状和/或病症，同时低至足以避免严重的副作用(具有合理的效/险比)。用于本发明方法的活性成分的安全有效量将根据所治疗的具体病症、接受治疗的患者的年龄和身体条件、病症的严重程度、治疗持续期间、并行治疗的性质、所使用的具体活性成分和所使用的具体可药用赋形剂等以及主治医师的学识和专长范围内的类似因素而变化。
本文所用术语“可药用赋形剂”包括本领域专业人员已知的任何生理惰性、无药学活性的物质。这些物质与选用的具体活性成分具有物理和化学特性相容。可药用赋形剂包括但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、助溶剂、缓冲体系、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂、药用级染料和颜料。在本发明所述药物组合物中的全部或部分可药用赋形剂用于制备本发明新口服剂型中的膜包衣。
本文所述“口服剂型”是指任何经个体口服，向胃中给药的药物组合物，并且对于本发明的目的来说，优选的给药形式是含有活性成分颗粒或微粒的修饰口服片剂(优选包衣片)。
如上文所述，可药用赋形剂包括但不限于聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、溶剂、助溶剂、表面活性剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂、缓冲体系、药品级的染料和色素。
药物组合物优选的溶剂是水。
适用于本发明的芳香剂包括在Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack Publishing Company，1990，第1288-1300页)中所述的那些。该文献结合在本文中作为参考。适用于本发明的染料或颜料包括在Handbook of PharmaceuticalExcipients(第二版，第126-134页，1994，the American Pharmaceutical Association& the Pharmaceutical Press)中所述的那些。该手册结合在本发明中作为参考。
优选的助溶剂包括但不限于乙醇、甘油、丙二醇和聚乙二醇。
优选的缓冲体系包括但不限于乙酸钾、硼酸、硼酸、碳酸、磷酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甘油酸、葡糖酸、戊二酸和谷氨酸。特别优选的是磷酸、酒石酸、柠檬酸和乙酸钾。
优选的表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯单烃基醚、蔗糖单酯以及羊毛脂酯和醚。
优选的防腐剂包括但不限于苯酚、对羟基苯甲酸烷酯、苯甲酸及其盐、硼酸及其盐、山梨酸及其盐、氯丁醇(chorbutanol)、苄醇、乙基汞硫代水杨酸钠、乙酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。特别优选的是苯甲酸盐、氯化十六烷基吡啶、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
优选的甜味剂包括但不限于蔗糖、葡萄糖、糖精和天冬甜素。特别优选的是蔗糖和糖精。
优选的粘合剂包括但不限于甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚维酮、金合欢、瓜耳胶、黄原胶和黄蓍胶。特别优选的是甲基纤维素、卡波姆、黄原胶、瓜耳胶、聚维酮和羧甲基纤维素钠。
优选的填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露糖醇、淀粉和微晶纤维素。
优选的增塑剂包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二丁酯和蓖麻子油、乙酰化甘油单酯和甘油三乙酸酯。
优选的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。
优选的崩解剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、藻酸、粘土和离子交换树脂。
优选的聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)本身和/或其与下列物质的组合羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素、丙烯酸树脂例如EudragitRL30D(Rohm Pharma GmbH Weiderstadt，West Germany)、甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮或其它市售的膜包衣制剂例如Dri-Klear(Crompton &Knowles Corp.，Mahwah，NJ)或Opadry(Colorcon，West Point，PA)。
总的来说，本发明的二膦酸酯在抑制骨吸收方面具有更高的生物效力。因此，本发明组合物在给药剂型和给药间隔上允许更大的灵活性。例如，本发明组合物，包括口服组合物，可以每天、每周、每两周或每月给药。
权利要求
1.一种制备下式所示偕二膦酸酯的方法 其中，Q是氧、-NR4-、硫、硒或单键；m和n是0至约5的整数，Z是选自吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪基团的环；R1各自是氢、取代或非取代氨基、酰氨基、羟基、烃氧基、卤素、羧酸酯基、取代或非取代的C1-6饱和或不饱和烃基、取代或非取代的芳基或取代或非取代的苄基；每个R2各自是氢或取代或非取代的C1-4饱和或不饱和烃基；R3是一个或多个选自下列基团的取代基氢、取代或非取代的C1-6饱和或不饱和烃基、取代和非取代的芳基、取代和非取代的苄基、羟基、卤素、羰基、烃氧基、硝基、酰氨基、氨基、取代氨基、羧酸酯基及其组合；R4是氢、取代的C1-4饱和或不饱和烃基或酰基；该方法包括以下步骤a)提供氨基羧酸；b)将氨基羧酸溶解在亚磷酸中；和c)碱存在下将步骤b)所得溶液与三卤化磷反应。
2.根据权利要求1所述的方法，所述的碱选自N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、三甲胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠和吗啉。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述三卤化磷选自磷酰氯、三溴氧化磷、三溴化磷或三氯化磷。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，将亚磷酸从45℃加热至95℃直至熔化。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，三卤化磷与氨基羧酸的当量比为1.7-3。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，亚膦酸与氨基羧酸的当量比为1.5-6。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，碱与亚膦酸的当量比为0.2-0.8。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，将亚磷酸从55℃加热至85℃直至熔化。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述偕二膦酸酯选自1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基二膦酸、4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸和(3-氨基-1-羟基-亚丙基)-二膦酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述三卤化磷是三氯化磷，所述碱是吗啉。
全文摘要
本发明涉及偕二膦酸酯的新的制备方法。该方法使用三卤化磷、亚磷酸作为反应物/溶剂并且用碱作为酸的受体/溶剂进行二磷酸化。本发明还涉及式(I)所示偕二膦酸酯的制备方法其中Q是氧、－NR
文档编号C07F9/38GK1396925SQ01804301
公开日2003年2月12日 申请日期2001年2月1日 优先权日2000年2月1日
发明者F·D·凯泽, G·E·佩里, D·M·比林斯, W·D·克莱默 申请人:宝洁公司