专利名称：化疗药物－偕二膦酸偶联物及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物及其合成方法和用途。特别将各种含氨基的化疗药物与含羧基偕二膦酸形成的偶联物的化学合成方法及用途。
背景技术：
骨肿瘤特别是骨转移瘤发生率相当高，研究发现至少50％癌症病人都曾有骨转移瘤的发生。骨转移瘤常发生于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌和肾癌等。骨肿瘤危害极大，常给患者带来极大的痛苦，如严重的骨疼痛、病理性骨折、高钙血症，并且有可能出现脊椎管压迫和神经受损，严重影响了患者的生存质量。目前，治疗骨肿瘤特别是多发性骨肿瘤仍然是当今医药界的一大难题。
骨疾病治疗中普遍存在的难点问题是由于骨组织硬度大、渗透性差、生理生化过程特殊，治疗药物难以有效的转运到作用部位，并且某些药物需要全身给药，才能在骨组织中达到治疗浓度，既增加剂量，经济费用高，对病人的非骨组织和器官也带来了不必要的毒副作用。
化疗药物如苯丙氨酸氮芥、氨甲喋呤、氟尿嘧啶、阿霉素等用来治疗骨肿瘤虽然有一定疗效，但是由于其使用剂量大，全身分布，对于正常组织和器官也有较大的毒副作用。
寻找和研制靶向药物是改进各类疾病药效疗效的重要措施。即将药物与一定的载体偶联，将药物选择性的导向病变部位，使局部浓度提高，以达到增强疗效，减少用药量和毒副作用之目的。
在现有技术中查到如下相关内容1.有将雌酚酮等雌激素通过酯键与偕二磷酸形成骨靶向治疗骨质疏松等骨疾病的偶合物(见参考文献TatsuoSugioka；Saitama Iruma，Biphosphonate derivative，EP 0 548 884 A1)。2.将前列腺素与偕二磷酸形成骨靶向治疗骨质疏松等骨疾病的偶合物(见参考文献Yongxin Han；Robert N.Young；Laurent Gil；Rejean Ruel，Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease，US6,121,253.)，上述两个专利文献与本发明在结构和功能上均有显著的差异。
发明内容
本发明的目的正是为了提供一种化疗药物-偕二膦酸二元偶联物及其合成方法，该二元偶联物，可成为骨肿瘤的靶向治疗剂；也可以络合治疗用的放射性同位素形成化疗药物-偕二膦酸-放射性核素三元偶合物，用于骨靶向放化疗治疗骨肿瘤。
本发明的化合物为化疗药物-偕二膦酸偶联物，是将化疗用的化疗药物与偕二膦酸偶联而成，其结构通式如(I) 其中，A为含氨基化疗药物残基，n为整数1-4。在本发明中采用的化疗药物有苯丙氨酸氮芥、氮甲、抗瘤氨酸、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿霉素、丝裂霉素、米托蒽醌。该偶联物可作为制备骨靶向化疗治疗骨肿瘤药的应用。
可以在化疗药物-偕二膦酸偶联物上再络合治疗用的放射性同位素形成153Sm、186Re化疗药物-偕二膦酸-放射性核素三元偶联物，并可作为制备骨靶向放化疗治疗骨肿瘤药的应用。
本发明中化疗药物-偕二膦酸二元偶联物的制备方法将含羧基的偕二膦酸四烃基酯在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下与1-羟基苯并三氮唑(HOBt)或N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)形成活性酯，或将含羧基的偕二膦酸四烃基酯与氯化亚砜形成酰氯，随后分别与含氨基的化疗药物偶联形成化疗药物-偕二膦酸酯偶联物，最终用溴代三甲基硅烷解离偶联物中的膦酯基得到含偕二膦酸的二元偶联物。
本发明与现有技术相比具有的积极效果是将化疗药物通过体内稳定性适中的酰胺键与二磷酸形成偶联物，期望服用后浓集在骨中，通过骨中的酰胺酶的水解释放出原药，从而发挥药效，减少化疗药物的全身分布和毒副作用，增大治疗效果和减少用药剂量，起到骨靶向治疗骨肿瘤的目的。同时偕二膦酸部位也可以发挥抑制破骨细胞的生理活性，减轻骨肿瘤所造成的骨疼痛、高钙血症和骨溶解等并发症，起到修复受损骨，保护健康骨的功效。此二元偶联物还可以进一步开发作为配体，络合放疗用的同位素186Re、153Sm等用于骨靶向放化疗治疗骨肿瘤，同时利用核素的显像功能，便于观察疗效。此二元偶联物用于治疗骨肿瘤可达到多效合一。体外骨靶向研究显示本发明中的偶联物均具有良好的骨靶向性。
具体实施例方式
以下将结合下面的实验实例更详细地描述本发明实施例1，N-{3’-N-[双(膦羧基)次甲基]氨基-3’-氧代丙酰基}-3-{4’-[N，N-双(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(6，见通式IA＝苯丙氨酸氮芥残基，n＝1)的合成 3-{N-[双(二乙氧膦酰基)次甲基]氨基}-3-氧代-丙酸苄酯(2)的合成将丙二酸单苄酯(2.33g，12mmol)，HOBt(1.34g，10mmol)，DCC(2.05g，10mmol)依次加入到无水THF(50ml)中，室温搅拌0.5小时后，加入双(二乙氧膦酰基)甲基胺(3.03g，10mmol)的10mlTHF液，继续搅拌反应48hrs，过滤，浓缩滤液，残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，依次用10％柠檬酸(20ml)，饱和碳酸氢钠(20ml)和饱和氯化钠(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶快速柱层析，石油醚-乙酸乙酯-甲醇(8∶2∶1)洗脱，得无色稠状物(2)4.12g，收率86％。1H-NMR(400MHz in CDCl3)δppm7.82(br.d，1H，3＝9.9，CONH)，7.32(s，5H，Ar-H)，5.17(s，2H，PhCH2O)，5.02(dt，1H，J1＝9.9，J2＝21.7，NHCHP)，4.23-4.07(m，8H，CH3CH2×4)，3.43(s，2H，COCH2CO)，1.32-1.19(m，12H，CH3CH2O×4)。3-{N-[双(二乙氧膦酰基)次甲基]氨基}-3-氧代-丙酸(3)的合成将化合物(2)(2.4g，5mmol)溶于无水THF(50ml)后，加入10％Pd/C(200mg)，常压通氢搅拌24hrs.后，过滤，适量甲醇洗涤滤渣，减压浓缩得白色固体(3)2.38g，m.p.127-129℃，收率100％。1H-NMR(400MHz in CDCl3)δppm8.31(br.d，1H，J＝10.0，CONH)，5.89(br.s，1H，COOH)，5.09(dt，1H，J1＝10.0，J2＝22.0，CONHCHP)，4.26-4.06(m，8H，CH3CH2O×4)，3.41(s，2H，COCH2CO)，1.39-1.24(m，12H，CH3CH2O×4)。N-{3’-N-[双(二乙氧膦酰基)次甲基]氨基-3’-氧代丙酰基}-3-{4’-[N，N-双(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸苄酯(4)的合成化合物(3)(610mg，1.28mmol)N-[双(二乙氧膦酰基)次甲基]-1-丙二酸酰胺溶于25ml无水THF中，加入HOBt(173mg，1.28mmol)与DCC(263mg，1.28mmol)，室温搅拌反应1小时后，加入苯丙氨酸氮芥苄酯(15)(460mg，1.16mmol)的10mlTHF溶液。继续搅拌反应，TLC跟踪至无原料为止(36hrs.)。过滤，并以大量THF洗涤滤渣，滤液与洗涤液合并浓缩后再以乙酸乙酯(100ml)溶解，分别以10％柠檬酸(20ml)，饱和NaHCO3(20ml)，饱和NaCl(20ml×2)洗涤油层后，无水硫酸钠干燥。浓缩物硅胶快速柱层析，以石油醚-乙酸乙酯-甲醇(10∶10∶1)洗脱得无色粘稠状半固体(4)759mg，收率85.1％。1H-NMR(400MHzinCDCl3)δppm8.13(br.d，1H，J＝9.2，CONHCHP)，7.49(br.d，1H，J＝7.4，CONHCHCH2)，7.38-7.29(m，5H，Ar-H)，6.91(d，2H，3＝8. 4，Ar-H)，6.51(d，2H，J＝8.5，Ar-H)，5.20-4.95(m，3H，PhCH2，PCHP)，4.86-4.77(m，1H，ΦCH2CH)，4.19(br.s， 8H，CH3CH2O×4)，3.73-3.47(m，8H，ClCH2CH2×2)，3.33(s，2H，COCH2CO)，3.01(d，2H，J＝5.8，ΦCH2CH)，1.37-1.21(m，12H，CH3CH2O×4)。N-{3’-N-[双(二乙氧膦酰基)次甲基]氨基-3’-氧代丙酰基}-3-{4’-[N，N-双(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(5)的合成将(4)(830mg，1.08mmol)溶于无水甲醇(40ml)，加入10％Pd-C(400mg)，室温搅拌常压氢化24hrs.后，过滤。浓缩物硅胶快速柱层析，以二氯甲烷-甲醇(30∶1-5∶1)梯度洗脱后得易吸湿的白色固体(5)600mg，收率81.9％。IR(σ，cm-1)3272(br.s，υO-H)，2984，2931(υC-H，1720(υC＝O羧酸)1678(υC＝O，酰胺)，1616(βN-H)，1520，1443(υC＝C)，1393，1355(δCH3)，1247(υP＝O)，1025(υP-O-C)，809(γΦH)，741(γC＝C)；1H-NMR(400MHz inCDCl3)δppm12.5(br.s，1H，COOH)，8.78(d，1H，J＝10.0，CONHCHP)，8.30(d，1H，J＝7.6，CH2CHNHCO)，7.05(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，6.65(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，4.83(dt，1H，J1＝10.0，J2＝22.2，PCHP)，4.37-4.34(m，1H，ΦCH2CH)，4.07-4.04(m，8H，CH3CH2O×4)，3.70-3.66(m，8H，ClCH2CH2×2)，2.93-2.76(m，2H，ΦCH2CH)，2.50(s，2H，COCH2CO)，1.24-1.18(m，12H，CH3CH2O×4)；MSm/z 699(M++23，BP)。N-{3’-N-[双(膦羧基)次甲基]氨基-3’-氧代丙酰基}-3-{4’-[N，N-双(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(6)的合成将化合物(5)(662mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中后，冰浴搅拌与氩气保护下滴加三甲基溴代硅烷(1.84g，12mmol)，滴毕升温至25℃搅拌反应48hrs.，减压浓缩反应混合液，残余物中加入甲醇(20ml)，减压浓缩至干，重复4次操作后，将残余物以甲醇-二氯甲烷-乙醚处理，得到絮状固体，以二氯甲烷和乙醚分别洗涤此固体，真空干燥得到501mg易吸潮粉红色固体(6)，收率88.9％。IR(σ，cm-1)3407(br.υO-H)，2956(υC-H)，1736(υC＝O，羧酸)，1648(υC＝O，酰胺)，1541，1440(υC＝C+δCH2)，1179(υP＝O)，1063(υP-O-C)；1H-NMR(400MHz in d6-DMSO)δppm8.54(d，1H，J＝7.6.ΦCH2CHNH)，8.32(d，1H，J＝10.0，CONHCHP)，7.04(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.66(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.88(br.s，5H，COOH，POH×4)，4.57(dt，1H，J1＝10.3，J2＝21.5，PCHP)，4.44-4.38(m，1H，ΦCH2CH)，3.70(s，8H，ClCH2CH2×2)，2.91-2.79(m，2H，ΦCH2CH)，2.50(s，2H，COCH2CO)；MSm/z564 (M++23，BP)。
实施例2N-{4’-N-[双(膦羧基)次甲基]氨基-4’-氧代丁酰基}-3-{4’-[N，N-双(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(7，见通式IA＝苯丙氨酸氮芥残基，n＝2)的合成 按照化合物(6)的合成方法制备(7)，IR(σ，cm-1)3380(br.υO-H)，2961(υC-H)，1739(υC＝O，羧酸)，1652(υC＝O，酰胺)，1539，1440(υC＝C+δCH2)，1219(υP＝O)，1018(υP-O-C)，838(γΦH)。1H-NMR(400MHzin d6-DMSO)δppm8.34(d，1H，J＝7.6，CH2CHNHCO)，8.00(d，1H，J＝8.4，CONHCHP)，7.18(br.s，5H，POH×4，COOH)，7.05(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.66(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，4.55(dt，1H，J1＝9.6，J2＝21.2，PCHP)，4.37-4.31(m，1H，ΦCH2CH)，3.69(s，8H，ClCH2CH2×2)，2.89-2.74(m，2H，ΦCH2CH)，2.38-2.34(m，4H，COCH2CH2CO)；MSm/z578(M++23，BP).
实施例3N-{5’-N-[双(膦羧基)次甲基]氨基-5’-氧代戊酰基}-3-{4’-[N，N-双(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(8，见通式IA＝苯丙氨酸氮芥残基，n＝3)的合成 按照化合物(6)的合成方法制备(8)，IR(σ，cm-1)3381(br.υO-H)，2962(υC-H)，1737(υC＝O，羧酸)，1651(υC＝O，酰胺)，1537，1441(υC＝C+δCH2)，1218(υP＝O)，1016(υP-O-C)，837(γΦH)。1H-NMR(400MHz in d6-DMSO)δppm8.32(d，1H，J＝7.6，CH2CHNHCO)，8.01(d，1H，J＝8.4，CONHCHP)，7.19(br.s，5H，POH×4，COOH)，7.06(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.67(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，4.56(dt，1H，J1＝9.6，J2＝21.2，PCHP)，4.37-4.31(m，1H，ΦCH2CH)，3.68(s，8H，ClCH2CH2×2)，2.89-2.74(m，2H，ΦCH2CH)，2.38-2.34(m，4H，COCH2CH2CH2CO)，1.48(m，2H，COCH2CH2CH2CO)；MSm/z592(M++23，BP)。
实施例4N-{6’-N-[双(膦羧基)次甲基]氨基-6’-氧代己酰基}-3-{4，-[N，N-双(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸(9，见通式IA＝苯丙氨酸氮芥残基，n＝4)的合成 按照化合物(6)的合成方法制备(9)，IR(σ，cm-1)3410(br.υO-H)，2964(υC-H)，1741(υC＝O，羧酸)，1653(υC＝O，酰胺)，1537，1440(υC＝C+δCH2)，1232(υP＝O)，1014(υP-O-C)；1H-NMR(400MHz in d6-DMSO)δppm8.21(d，1H，J＝7.6，CH2CONH)，7.81(d，1H，J＝10.0，CHCONHCHP)，7.04(d，2H，J＝8.4，Ar-H)，6.66(d，2H，J＝8.8，Ar-H)，4.64-4.51(dt，1H，J1＝10.0，J2＝21.6，PCHP)，4.38-4.33(m，1H，ΦCH2CH)，3.76-3.67(m，8H，ClCH2CH2×2)，2.91-2.74(m，2H，ΦCH2CH)，2.17(s，2H，CH2CONHCHP)，2.07(s，2H，CH2CHNHCOCH2)，1.43(s，4H，CH2CH2CH2CH2)；MSm/z606(M++23，BP)。
实施例5N-[双(膦羧基)次甲基]-5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲酰基]戊酰胺(16，见通式IA＝氟尿嘧啶残基，n＝4)的合成 5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲酰基]正戊酸苄酯(12)的合成混合5-Fu(0.78g，6mmol)，六甲基硅烷胺(5ml，24mmol)，升温145℃缓慢滴加三甲基氯硅烷(0.125ml，1mmol)，搅拌回流4h后，蒸馏出过量的六甲基硅烷胺，得无色透明液体2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶(11)待用。将己二酸单苄酯(2.66g，12mmol)加入二氯亚砜(8ml，110mmol)。60℃搅拌回流4h后，减压蒸出过量的二氯亚砜得到5-苄氧羰基戊酰氯，用无水乙腈(8ml)溶解后，在氩气保护下加入上述2，4-二(三甲硅氧基)-5-氟尿嘧啶(8)中，75℃回流4小时，减压蒸去溶剂后，得淡棕色固体，甲苯重结晶两次，得白色固体(12)600mg，mp117-118℃，收率30％。1H-NMR(200MHz in CDCl3)δppm8.42(1H，b，5-Fu环N3-H)，8.26(1H，d，J＝6.6，5-Fu环C6-H)，7.35(5H，s，-Ph)，5.12(2H，s，CH2Ph)，3.14(2H，t，J＝6.5，5Fu-COCH2)，2.38(2H，t，J＝6.6，CH2COOCH2Ph)，1.74(4H，t，J＝3.4，COCH2CH2CH2CH2COO)。5-[1’-(5’氟尿嘧啶)甲酰基]正戊酸(13)的合成将5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲酰基]正戊酸苄酯(200mg，0.6mmol)用无水THF(10ml)溶解后，加入10％Pd-C(100mg)，室温通氢搅拌24h后，过滤，用甲醇洗涤滤饼，减压浓缩滤液得白色固体(13)130mg，mp146-148℃，收率100％。N-[双(二乙氧瞵酰基)次甲基]-5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲酰基]戊酰胺(15)的合成将5-[1’-(5’氟尿嘧啶)甲酰基]正戊酸(130mg，0.6mmol)在氩气保护下加入二氯亚砜(1ml，14mmol)，60下搅拌回流3小时。减压蒸出过量的二氯亚砜，得红色粘稠液体5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲酰基]戊酰氯(14)待用。
混合1，1-二(二乙氧瞵酰基)甲基胺(180mg，0.6mmol)，15ml无水乙腈和上述所得5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲酰基]戊酰氯(14)，75℃搅拌回流4小时后，减压蒸馏得褐色油状物，硅胶快速梯度洗脱(石油醚∶丙酮＝10∶1-乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得无色油状物(15)170mg，收率52％。1H-NMR(200MHz inCDCl3)δppm9.60(1H，b，5-Fu环N3-H)，7.12(1H，d，J＝9.2，5-Fu环C6-H)，5.14(2H，dt，J＝10，NHCH)，4.18(8H，m，PO(OCH2CH3)2×2)，3.00(2H，m，5-Fu-COCH2)，2.39(2H，m，CH2CONH)，1.74(4H，s，COCH2CH2CH2CH2COO)，1.34(12H，m，PO(OCH2CH3)2×2)；MSm/z 547(M++23，BP)。N-[双(膦羧基)次甲基]-5-[1’-(5’-氟尿嘧啶)甲酰基]戊酰胺(16)的合成按照化合物(6)的合成方法制备(16)，收率95％。IR(σ，cm-1)3200(br.υO-H)，1700(υC＝O，酰胺)，1695，1440(υC＝C+δCH2)，1179(υP＝O)，1063(υP-O-C)；1H-NMR(400MHz in DMSO)δppm8.00(1H，d，9.6，5-Fu环N3-H)，7.84(1H，d，J＝10，5-Fu环C6-H)，4.92-6.42(4H，b，PO(OH)2×2)，4.59(2H，dt，J＝10，NHCH)，2.30(2H，s，5-Fu-COCH2)，2.18(2H，s，CH2CONH)，1.5(4H，s，COCH2CH2CH2CH2COO)；MSm/z 435(M++23，BP)。
实施例6.N-{3’-N-[双(膦羧基)次甲基]氨基-3’-氧代丙酰基}-3-{4’-[N，N-双(2”-氯乙基)氨基]苯基}-丙氨酸-153Sm络合物(6’，见通式IIA＝苯丙氨酸氮芥残基，n＝1，M＝153Sm)的合成 称取样品(6)配成浓度为10-3M、PH＝6.5的溶液，加入153SmCl3溶液，100℃加热10分钟，即得络合物(6’)。
实施例7.体外靶向性实验采用骨无机盐的主要成分——羟基磷灰石晶体[Ca10(PO4)6(OH)2]为吸附剂进行吸附性实验，将一定量的羟磷灰石晶体加入到一定浓度的样品溶液中，在相同条件下发生吸附，通过测定发生吸附后样品的浓度来计算样品被羟磷灰石晶体的吸附量和吸附率，以验证骨靶向性。
实验方法称取10mg样品，定容为100ml，所得的100μg/ml样品液作为储备液。将储备液在紫外扫描仪上进行扫描作图，以获取最大吸收波长λmax和此最大吸收波长下的吸光度A值。将储备液稀释至不同浓度梯度的待测液，作出A-C(μg/ml)的线性回归曲线，并得到线性回归方程和回归率。准确称取羟磷灰石晶体10mg，15mg各两份(一份测样品，另一份作为空白)，一份中分别加入储备液10ml，另一份中加入蒸馏水各10ml，超声5分钟后，剧烈振摇10分钟，然后4000转/分离心30分钟，倾出上清液，空白校正后分别测定发生吸附后的样品液在最大吸收波长λmax处的吸光度A值，将此A值代进标准曲线公式计算浓度值(μg/ml)，并与初始浓度比较可得被吸附率。
举例以化合物6为例，其结构如下，不同浓度的A值见表1，化合物6被羟磷灰石晶体的吸收百分率见表2，从表2可以看出化合物6有较好的趋骨性。 表1C(μg/ml)10 15 20 25 30 40A 0.1730.2480.3210.3950.4670.603表2λmax羟磷灰石晶体10mg 羟磷灰石晶体15mg编号(nm)A值 C值(μg/ml) 吸附率(％) A值 C值(μg/ml) 吸附率(％)62620.393 25.474.6％ 0.183 10.2 89.8％
权利要求
1.一种化疗药物-偕二膦酸偶联物，其特征在于是将化疗药物与偕二膦酸偶联形成二元偶联物，其结构通式如(I) 其中，A为含氨基的化疗药物残基，n为整数1-4。
2.根据权利要求1所述的化疗药物-偕二膦酸偶联物，其特征在于所述的的化疗药物残基有苯丙氨酸氮芥、氮甲、抗瘤氨酸、苯丁酸氮芥、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、阿霉素、丝裂霉素、米托蒽醌。
3.一种化疗药物-偕二膦酸-放射性核素三元偶联物，其特征在于可以在化疗药物-偕二膦酸偶联物上再络合治疗用的放射性同位素形成153Sm、186Re化疗药物-偕二膦酸-放射性核素三元偶联物，其结构通式如(II)。
4.制备权利要求1化疗药物-偕二膦酸二元偶联物的方法，其特征在于将含羧基的偕二膦酸四烃基酯在二环己基碳二亚胺(DCC)存在下与1-羟基苯并三氮唑(HOBt)或N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)形成活性酯，或将含羧基的偕二膦酸四烃基酯与氯化亚砜形成酰氯，随后分别与含氨基的化疗药物偶联形成化疗药物-偕二膦酸酯偶联物，最终用溴代三甲基硅烷解离偶联物中的膦酯基得到含偕二膦酸的二元偶联物。
5.化疗药物-偕二膦酸偶联物作为制备骨靶向化疗治疗骨肿瘤药的应用。
6.化疗药物-偕二膦酸-放射性核素三元偶合物作为制备骨靶向放化疗治疗骨肿瘤药的应用。
全文摘要
本发明涉及将各种含氨基的化疗药物与含羧基偕二膦酸形成的偶联物的化学合成方法及用途。该二元偶联物，可成为骨肿瘤的靶向治疗剂；也可以络合治疗用的放射性同位素形成化疗药物－偕二膦酸－放射性核素三元偶合物，用于骨靶向放化疗治疗骨肿瘤。将化疗药物通过体内稳定性适中的酰胺键与二磷酸形成偶联物，期望服用后浓集在骨中，通过骨中的酰胺酶的水解释放出原药，从而发挥药效，减少化疗药物的全身分布和毒副作用，增大治疗效果和减少用药剂量，起到骨靶向治疗骨肿瘤的目的。同时偕二膦酸部位也可以发挥抑制破骨细胞的生理活性，减轻骨肿瘤所造成的骨疼痛、高钙血症和骨溶解等并发症，起到修复受损骨，保护健康骨的功效。
文档编号C07F9/38GK1462752SQ0212814
公开日2003年12月24日 申请日期2002年12月31日 优先权日2002年12月31日
发明者吴勇, 郭丽, 管玫, 李佩杰 申请人:四川大学