专利名称：一种地诺孕素的制备方法
技术领域：
本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种地诺孕素制备方法。
背景技术：
地诺孕素是一种强力孕激素，其具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双重
性质，并且兼具独特的药效学和药动学性质，其结构式如下
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11地诺孕素与乙炔雌二醇的复方作为口服避孕药，于1995年在德国上市，其效果高且可靠，出血等不良反应低，耐受性相当好，已成为德国市场上最畅销的复方口服避孕药。地诺孕素与雌二醇戊酸酯的复合片由德国Schering AG公司于2002年上市，是第一个连续的用于治疗绝经后妇女的激素替代药物，效果显著。现有技术中，已公开了一些地诺孕素的制备方法。《医药工业》(1985，19(9)，
15-28)公开了一种地诺孕素制备方法，具体步骤为
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4511该方法以式I化合物为起始原料，与吡啶过溴化物反应得式2化合物雌甾-4，9- 二烯_3，17- 二酮，然后与盐酸/甲醇溶液反应，对式2化合物的3-羰基进行保护，得式3化合物，后经过17-环氧化，氰化钾开环得到式5化合物，最后去保护得到地诺孕素。本合成过程使用到了剧毒的氰化钾，并且在进行17-环氧化反应中，使用到强碱，由于保护基二甲氧基缩酮对强碱耐受性差，导致17-环氧化反应产率很低。US4167517公开了一种地诺孕素的制备方法，具体为
权利要求
1.一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，非亲核的烷氨基碱做催化剂，式12化合物在有机溶剂中与乙腈反应得式14化合物；式14化合物脱R基，得地诺孕素，其中式12化合物、式14化合物结构式如下
2.根据权利要求I所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述非亲核的烷氨基碱与式12化合物的摩尔比例为I 6 I。
3.根据权利要求I所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述非亲核的烷氨基碱选自二异丙基氨基锂或六甲基二硅烷氨基锂的任一种。
4.根据权利要求I所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述式12化合物通过雌留-4,9- 二烯-3，17- 二酮与羰基保护剂在有机溶剂中反应，对雌留-4,9- 二烯-3，17-二酮的3-酮保护制得，所述羰基保护剂选自下列化合物的任一种
5.根据权利要求I所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述R基选自
6.根据权利要求5所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述式12化合物通过雌留-4,9- 二烯-3，17- 二酮与乙二醇在有机溶剂中反应，对雌留-4,9- 二烯-3，17- 二酮的3-酮保护制得。
7.根据权利要求I所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或多种。
8.根据权利要求I所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述脱R基是式14化合物在有机溶剂中与酸或盐反应脱去R基。
9.根据权利要求8所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述脱R基步骤的有机溶剂选自醋酸，四氢呋喃，乙醚，异丙醚，乙腈，氯仿或二氯甲烷中的一种或多种，所述的酸选自高氯酸，浓盐酸，稀硫酸，醋酸或三氟醋酸的一种或多种，所述的盐选自氯化汞。
10.根据权利要求I所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述脱R基步骤后进行精制，得地诺孕素。
11.根据权利要求10所述的一种地诺孕素的制备方法，其特征在于，所述精制是指重结晶，其中，重结晶溶剂选自乙酸乙酯，乙腈，丙酮，乙醇，甲醇，水或它们互溶的任意组合。
全文摘要
本发明涉及化合物制备领域。为解决现有技术中地诺孕素制备方法存在的产物产率低、需使用剧毒反应物等问题，本发明公开了一种地诺孕素的制备方法，非亲核的烷氨基碱做催化剂，3-羰基保护的雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮在有机溶剂中与乙腈反应，后经脱保护基，得地诺孕素。本发明的方法产率高、操作简便、环境友好。
文档编号C07J41/00GK102718828SQ20111007715
公开日2012年10月10日 申请日期2011年3月30日 优先权日2011年3月30日
发明者吴勇, 王俊民, 袁辛娅, 许战锋, 郑伟 申请人:四川海思科制药有限公司, 西藏海思科药业集团股份有限公司, 辽宁海思科制药有限公司