专利名称：以双膦酸衍生物或者其盐为有效成分的牙周袋给药用药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及双膦酸衍生物或者其盐的局部施用优良的药物组合物。本发明的牙周袋给药用药物组合物最合适用于治疗牙周疾病。
背景技术：
牙周病是随着慢性牙龈炎蔓延，炎症扩展至牙龈以外的牙周组织的疾病，并同时破坏牙周组织的连续性。已知在临床上出现牙龈的慢性炎症、牙周袋的出血、牙槽骨萎缩等，由于持续破坏而引起牙齿的松动或移位，最终发生牙齿自然脱落，或者必需拔牙的情况。作为牙周病的治疗，进行如下治疗，除去作为病因物质的蚀斑以及牙垢、为了重新附着牙龈而通过牙根平刨或者牙周外科手术除去变性坏死组织(医牙药出版株式会社发行牙周治疗学(第2版)215-226页(1992年))。为了对牙周病进行药物治疗，主要使用四环素类抗生素以除去与牙周炎相关的细菌。但是，现在还不存在直接作用于作为牙周病重要的临床特点的牙槽骨萎缩的药物，具有这样的效能的药物期待作为牙周病的新型治疗药物的有用性。
双膦酸是生物体内稳定的焦磷酸结构类似体，具有异位钙化抑制作用和骨吸收抑制作用等生物学方面的效能。双膦酸已经在临床中用作治疗伴随恶性肿瘤的高钙血症、骨佩吉特病、骨质疏松症、类风湿性关节炎等的药物，期待利用其药理作用对由牙周病引起的牙槽骨吸收的效果。报道了双膦酸对白鼠具有抑制牙周组织破坏的作用(J.Dent.Res.11，1430-1433(1988))，此外，近年还报道了作为第2代双膦酸的阿仑膦酸盐，以内服的形式对猴子以及狗牙周病模型能够抑制牙槽骨的破坏(J.Periodontol 63，825-830(1992)；J.Periodontol 66(3)，211-217(1995))。
另外，已经报道了因卡膦酸二钠是具有强烈的骨吸收抑制作用的第3代双膦酸(特公开7-629号)，通过皮下使用或者内服，分别发现对仓鼠牙周病模型具有抑制牙槽骨萎缩的作用(牙科基础医学会杂志36(5)，510-519(1994))，或者对狗牙周病模型具有抑制牙槽骨萎缩以及改善接合水平的作用(J.Periodont.Res.33，196-204(1998))。
普遍认为像这样在内服、皮下注射和静脉注射等全身服用的情况下，通过表现出药效浓度的双膦酸转移到牙槽骨患处而表现出抑制骨吸收的作用，但是，由于双磷酸同时也转移至其他组织，因此，尤其在全身的骨组织上也同样的表现出抑制骨吸收的作用，可能会表现出不理想的效果。于是，进行了局部施用双膦酸的实验，例如，报道了在与利塞膦酸钠的第一臼齿相邻的骨膜附近进行局部给药和在帕米膦酸钠的腭粘膜下方进行局部给药对于白鼠臼齿实验的移动模型是有效的(J.Dent.Res.73(8)，1478-1484(1994)；Orthod.Waves57(5)，307-317(1998))。
然而，至今，能够在临床上应用于人类的双膦酸的用于局部给药的牙槽骨萎缩抑制剂还完全没有报道。在特表平7-502506号中公开了作为第2代双膦酸的阿仑膦酸盐的用于治疗牙周病的组合物，但是其主要的给药法是通过内服或者静脉注射的全身给药。关于该组合物的局部给药，虽有直接敷于牙以及牙龈炎症部位的记载，但是，完全没有具体地公开给药量、给药部位等，只不过是提到了可能性而已。而且，该牙以及牙龈的炎症部位常常被唾液或者由牙龈缝的渗出液冲洗，在直接敷用该组合物的方法中，药物容易流失，因此，完全不能期待高浓度的阿仑膦酸盐向牙槽骨转移。
基于这样的背景，在特开2001-213779号以及特开2001-213780号中公开了通过牙槽粘膜植入法局部给药双膦酸的注射用药物组合物。由于这种组合物是在牙槽粘膜下直接注射的，因此，能够把高浓度的药物输送至牙槽骨，但是，随着植入，会带来医生技术上的负担、患者身体上的负担。
另外，特表2000-504718号公开了缓释性明胶基质中含有双膦酸的局部用制剂。这种制剂是通过把固形制剂埋入牙周外科手术后的牙槽骨附近的方法给药，相对利用上述双膦酸的牙槽粘膜植入法的局部给药，会带来更大的医生技术上的负担、患者身体上的负担。
另一方面，已经采用液剂或软膏作为用于治疗口腔内的局部病变部位的制剂。液剂能够把药物输送至口腔内的每个角落，但是，由于容易与唾液一起流动，因此，难以把药物输送至牙槽骨。当把软膏与液剂作比较时，由于唾液而流失的制剂较少，但是很难说其效果充分，利用这样的制剂，不能期待把高浓度的药物输送至牙槽骨。关于抑制由唾液引起的制剂流失，且在口腔内持续释放药物的制剂，已经提出了各种剂型，作为粘附在口腔粘膜上、且持续释放药物的口腔内粘附型缓释制剂，已经提出了片剂、薄膜制剂等。然而，这些制剂是通过粘附于口腔内粘膜、牙龈外侧(与牙根相反侧的牙龈上皮)给药，但是，在由牙龈外侧到达牙槽骨的药物吸收路线中，由于牙龈内部的血管系统发达，因此，药物没有达到牙槽骨就由血管随着血流转移至全身，从而难以选择性地把药物转移至牙槽骨。而且，当粘附与牙龈外侧时，由于与唾液频繁接触，因此，不能避免对制剂的腐蚀，在持续释放药物方面存在限制。
在日本特许第3051154号中，公开了由含有药物的体内分解性聚合物(丙内酯和乙交酯的共聚物)组成的牙周袋插入用的固形制剂，在特开2001-163768号、特表2001-504439号中，公开了使用粘膜附着性的基质的牙间·牙周囊部插入用缓释固形(棒状、薄膜状、条状)制剂。这些制剂在牙龈外侧进行给药时，能够避免药物向血管系统转移的问题，而且，由于制剂在牙周袋内部缓慢溶解或者水解，因此，能够使得药物长时间持续释放。然而，这些制剂是高粘膜附着性的，因此存在插入牙周袋前，会粘附于其他部位，此时，由于唾液会导致制剂软化，从而难以插入牙周袋的问题。普遍指出严重的牙周病患者的牙周袋的深度为10mm以上以及向这样的牙周袋深部施用这些固形制剂对于医生是非常复杂的，在技术上非常困难。而且，在这些公报中很多记载了作为药物的抗菌剂或抗生素等，但是，完全没有提及双膦酸。
基于这样的观点，在牙周病治疗用医药组合物中，为了把药物选择性的输送至牙槽骨，必需具有如下特点能够对牙周袋进行给药，给药方便，具有给药至牙周袋深处的流动性或者粘度，给药至牙周袋后，具有药物的长时间持续释放性。
作为给药至牙周袋前具有流动性、且在给药部位具有药物的持续释放性的制剂，在特公平2-34325号中公开了一种混合二甲胺四环素、镁化合物、水溶性高分子物质、多元醇、甲基丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸氯三甲基氨乙酯的共聚物、增溶剂的牙周疾病治疗用组合物。还公开了如下技术由于该组合物呈软膏状，且具有粘附性，因此，当给药至牙周袋时就会逗留在给药的地方，组合物中的增塑剂与唾液交换，从而形成该共聚物的被膜，通过该被膜持续地释放二甲胺四环素。另一方面，作为其他剂型，在特公平6-67853号中公开了含有通过与泪液接触而凝胶化的多糖类的眼科用组合物。该眼科用组合物以液体形式施用于眼睛，利用增加泪液离子强度的效果而在该处进行凝胶化，从而提高药物的释放性。然而，在本公报中完全没有提及双膦酸或者牙周病的治疗，另外，也没有提及有关给药至牙周袋的内容。
作为完全没有进行像这样把双膦酸给药至牙周袋的研究的背景，可以列举在钙离子存在下，双膦酸形成难以吸收的难溶性盐的技术。上述技术对于本领域技术人员来说是公知的常识，而且，在唾液中丰富地存在钙离子也是公知的，向牙周袋施用双膦酸、在混合在通过与唾液接触而表现出缓释性的制剂中的状态的给药，由于双膦酸和唾液中的钙离子长时间接触，因此，担忧会形成难溶性的盐，因而，本领域技术人员只研究到上述这种程度。
如上所述，例如，在治疗牙周病的药物组合物中，如今的现状是还没有任何人，对以双膦酸作为有效成分，不会给医生以及患者带来注射或者外科手术那样的技术上和身体上的负担，并且能够向牙周袋给药，且给药方便，具有能够给药至牙周袋深处的流动性或者粘度，给药至牙周袋后，不会由双膦酸和钙离子形成难溶性的盐，在牙周袋内持续释放双膦酸的药物组合物，进行研究。
发明内容
本发明的目的是提供在局部给药中具有优异的持续释放性、以双膦酸衍生物作为有效成分的牙周袋给药用药物组合物。
本申请发明者们进行了精心地研究，结果发现在牙周袋内使用通过与生理学上的体液接触而引起液体—凝胶相转移的基质作为用于双膦酸衍生物给药的基质，由此能够在牙周袋内持续释放以前认为难以给药至牙周袋的双膦酸衍生物，并能够选择性地把双膦酸衍生物输送至牙槽骨，从而完成本发明。
即，本发明提供牙周袋给药用药物组合物，其含有双膦酸衍生物或其盐和在牙周袋内通过与生理学上的体液接触而引起液体-凝胶相转移的基质。
本发明的含有双膦酸衍生物或其盐的牙周袋给药用药物组合物是以未凝胶化形式进行给药，并在该给药部位凝胶化的物质，从而能够在牙周袋内持续释放以前认为难以给药至牙周袋的双膦酸化合物，并能够选择性地把双膦酸化合物输送至牙槽骨，发挥出作为牙槽骨吸收抑制剂和治疗牙周病的药物组合物的优异效果。
图1表示在本发明的实施例中制备的各种组合物浸渍于各实验液(蒸馏水以及人工唾液)后的实验液中的双膦酸衍生物浓度随时间变化的图。纵轴把实验液中的双膦酸化合物浓度表示成100，把各组合物收集量中的双膦酸衍生物浓度表示成100。横轴表示各组合物的实验液浸渍后的经过时间。
具体实施例方式
本发明的双膦酸衍生物或其盐是在体内稳定的焦磷酸结构类似体，并能够优选地使用具有2个膦酸残基、具有骨吸收抑制作用的化合物及其盐，作为优选的例子，可以列举4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸阿仑膦酸盐、N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸蜜鲁磷酸盐(ミルドロネ-ト)、奥帕膦酸盐、1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亚丁基-1，1-双膦酸伊班膦酸盐、1-羟基-2-(3-吡啶)亚乙基-1，1-双膦酸利塞膦酸盐、1-羟基亚乙基-1，1-双膦酸依替膦酸盐、1-羟基-3-(1-吡咯烷基)亚丙基-1，1-双膦酸、1-羟基-2-(1-咪唑基)亚乙基-1，1-双膦酸唑来膦酸盐、1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸米诺磷酸盐(ミノドロネ-トminodronate)、1-(4-氯苯硫)亚甲基-1，1-双膦酸替鲁膦酸盐、1-(环庚基氨基)亚甲基-1，1-双膦酸斯麻磷酸盐(シマドロネ-ト)、因卡膦酸盐、6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-双膦酸纳理磷酸盐(ネリドロネ-トneridronate)、1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸以及由通式(I) 表示的甲烷双膦酸衍生物。
而且，上述通式(I)中，“(XS)m-”表示m个以XS表示的取代基结合在苯环上，当m为2或者3时，各个XS可以相同或者不同。同样，在通式(I)中，“(Y)n-”表示n个以Y表示的取代基结合在苯环上，当n为2或3时，各个Y可以相同或者不同。n以及m如上所述各自独立地表示0、1、2或者3，由通式(I)的化学结构可知，m+n的最大值必然为5。
在上述双膦酸衍生物中，优选使用记载于通式(I)的物质。
在上述通式(I)表示的甲烷双膦酸衍生物中，取代基为以下物质。作为取代基XS的X使用的碳原子数1-8的直链或者支链、没有取代基或者具有含氮、氧或者硅原子的取代基的烷基或者环烷基(环烷基时的碳原子数为3-8)，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、2-氨基乙基、2-N-甲基氨基乙基、2-N，N-二甲基氨基乙基、2-羟基乙基、2-烷氧基乙基、2-三烷基甲硅烷氧基乙基、2-氨基丙基、2-N-甲基氨基丙基、2-N，N-二甲基氨基丙基、3-氨基丙基、3-N-甲基氨基丙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、2-羟基丙基、2-烷氧基丙基、2-三烷基甲硅烷氧基丙基等。由这些例子可以知道，环烷基还可以具有支链。另外，其他的X为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。作为苯基、萘基的取代基的碳原子数1-8的直链或者支链烷基或者环烷基(环烷基时的碳原子数为3-8)，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等。由这些例子可以知道，环烷基还可以具有支链。作为碳原子数1-8的直链或者支链烷氧基，可以列举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。卤素为氟、氯、溴或者碘。取代基XS的位置相对A为邻、对和/或间。
作为取代基Y的碳原子数1-8的直链或者支链烷基，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。碳原子数2-8的直链或者支链烯基可以列举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基等。碳原子数3-8的环烷基可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基等。由这些例子可以知道环烷基还包括支链状的物质。碳原子数1-8的烷氧基可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。卤素为氟、氯(除去与A呈对位取代的氯)、溴或者碘。取代基Y的位置没有特别限定。
当A为-(D)b-(CH2)c-， 表示单键时，D为硫、氧、NR5(R5表示氢或者碳原子数1-8的直链或者支链烷基)、或者CH2，c为0、1、2或者3，b为0或者1(但是，b＝0时，c＝0)。更优选b以及c独立且为0或者1。此外，当B为羟基或者三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1-8的直链或者支链烷基)、且D为硫、氧或者NR5(R5如上述定义)、b＝1时，c＝0的物质由于化学性质不稳定，因此不优选。但是，在上述情况下，c为1、2或者3的物质比较稳定，因此优选。特别优选的A的具体例子为S、NH、O、CH2、CH2CH2、SCH2、SCH2CH2、SCH2CH2CH2、NHCH2、OCH2等。另外，还包括苯基不通过A(即，b＝c＝0的情况)而直接与甲烷双膦酸的碳连接的化合物。另外，A为-(CH＝CH)d-CH＝的情况是指 为双键、且B不存在的情况，这里，d为0或者1。B、R1、R2、R3、R4以及R5表示的碳原子数1-8的直链或者支链的烷基或者环烷基，可以列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等。由这些例子可以知道，环烷基可以具有支链。另外，B为三甲基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1-8的直链或者支链状的烷基或者环烷基(环氧基时的碳原子数为3-8))的情况下的碳原子数1-8的直链或者支链烷基也是相同的。作为R1、R2、R3以及R4表示的药理上接受的阳离子，可以列举金属阳离子、铵NR6(其中，R6为氢或者碳原子数1-8的直链或者支链烷基)等。特别优选的金属阳离子为碱金属类，例如锂、钠、钾等、以及碱土金属类，例如镁、钙等阳离子。但是，其他金属，例如铝、锌、铁等阳离子也包括在本发明内。铵为氨、伯胺、仲胺、叔胺的铵以及季铵。这些可以列举氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、异丁胺、叔丁胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等铵以及四甲基铵、四己经铵等。其中，优选钠、钾、氨、烷基胺的阳离子。另外，在R1-R4中，阳离子可以相同，也可以不同，另外，这些中的部分为阳离子、部分为氢的物质，例如，一阳离子盐、二阳离子盐、三阳离子盐也包括在本发明内。由通式(I)表示的甲烷双膦酸衍生物优选为R1-R4全部由氢构成的化合物、R1-R4中的3个为氢，剩余1个为钠的化合物或者3个为氢，剩余1个为铵的化合物、或者R1-R4中2个为氢，剩余2个为钠的化合物、或者2个为氢，剩余2个为铵的化合物。
由通式(I)表示的甲烷双膦酸中，更优选如下化合物X为碳原子数1-8的直链或者支链烷基，Y为碳原子数1-8的直链或者支链烷基、三氟甲基、碳原子数2-8的直链或者直链烯基或者碳原子数3-8的环烷基、碳原子数1-8的烷氧基或者卤素(除去与A呈对位取代的氯)，m、n为0或者1， 为单键，A为-S-(CH2)-(c为0、1、2或者3)，B为氢或者碳原子数1-8的直链或者支链烷基，R1、R2、R3以及R4为氢、碳原子数1-8的直链或者支链烷基或者药学上可接受的阳离子，可以相同或者还可以不同，所述甲烷双膦酸进一步优选为(4-硫代甲基苯基)硫代甲烷-1，1-双膦酸或其盐。
由上述通式(I)表示的甲烷双膦酸衍生物本身是公知的，可以通过公知的制备方法进行制备。例如，可以通过特公平8-26048号和美国专利5,527,940号等公开的方法进行制备。
而且，本发明所使用的双膦酸盐衍生物或其盐可以单独混合或者组合2种以上混合，相对组合物的总量，优选混合0.0001-1重量％(1μg/g-10mg/g)左右。
本发明的基质是通过与生理学上的体液接触而引起液体-凝胶相转移的物质。所谓生理学上的体液，是充满体内的血管或者组织·细胞之间的全部液体的总称，可以通过与牙周袋内引起液体一凝胶相转移的基质以及含有该基质的组合物接触而使该基质以及该组合物凝胶化的液体，在牙周袋内可以列举唾液。作为通过与这样的生理学上的液体接触而引起相转移的基质，优选为通过与生理学上的液体接触而引起相转移的高分子物质，例如，可以列举茱萸烷胶、藻酸钠、角叉菜胶、瓜儿胶、果胶、聚丙烯酸钠、热凝胶凝块等，进一步优选的高分子物质为多糖类，特别优选茱萸烷胶、角叉菜胶。
另外，作为其他优选基质的例子，可以列举利用1.牙周袋内的热、2.离子强度和/或3.PH进行凝胶化的高分子物质，1.作为利用热而引起液体-凝胶相转移的高分子物质，例如，可以列举在人类体温附近凝胶化的聚环氧乙烷·聚环氧丙烷乙二醇类的プルロニツク(注册商标)和ポロクサマ-(注册商标)或者甲基纤维素、羟基纤维素等。2.作为利用离子强度引起液体-凝胶相转移的高分子物质，优选为如上所述在牙周袋内通过与生理学上的体液接触而引起液体-凝胶相转移的高分子物质，例如，可以列举茱萸烷胶、海藻酸钠、角叉菜胶、瓜儿胶、果胶、聚丙烯酸钠、热凝胶等。
在本发明的组合物中作为基质使用的上述高分子物质的平均分子量没有特别的限制，通常为10,000-10,000,000，优选为100,000-1,000，000。
在本发明的组合物中作为基质使用的上述高分子物质作为各种食品原料等能够在市场上买到，因此，可以使用市场销售的商品。
上述组合物以未凝胶化的液体形态给药至牙周袋，并能够在该给药部位凝胶化。特别是，当该组合物作为治疗牙周病的药物在牙周袋内局部给药的情况下，给药时向牙周袋的给药非常方便，并且是具有能够给药至牙周袋深处的流动性或者粘度的未凝胶化液体形态，给药后的该组合物在牙周袋内通过与唾液和/或由牙周病患处的渗出液接触而凝胶化，从而持续地释放所含的双膦酸衍生物或其盐。更具体地说，当该组合物中含有的该基质为茱萸烷胶和/或角叉菜胶的情况下，一旦该组合物作为含有双膦酸衍生物或其盐的、具有流动性的水溶液而给药至牙周袋，水溶液能够一直到达牙周袋的深处，同时，通过与唾液和/或由牙周病患处的渗出液中的钙离子而凝胶化，持续地释放出在该组合物中含有的双膦酸衍生物或其盐，而并不与钙离子间形成难溶性的盐，因此上述组合物是特别优选的例子。而且，这里所谓的流动，并不是对具体意义上的粘度进行规定，而指没有固定形状的移动，意指不是固体。
通过事先向上述组合物中添加作为离子源的释放钙等离子的化合物，还能够增强利用离子强度而引起液体-凝胶相转移的基质的凝胶化。可是，过量的添加会使得凝胶化在给药前就进行，恐怕会损害组合物的流动性，因此，要么完全不添加，要么即使添加，必需添加至在给药前不发生凝胶化程度的少量。
产生上述液体-凝胶相转移的基质可以单独混合或者组合2种或者2种以上而混合，可以混合利用热引起液体-凝胶相转移的基质彼此或者混合利用离子强度而引起液体-凝胶相转移的基质彼此，或者也可以组合上述两者，相对组合物整体，这些基质的总量优选为0.1-20重量％左右。
本发明的双膦酸衍生物或其盐可以以溶解状态、悬浮状态和/或负载在微粒载体上的状态存在于该药物组合物中。作为这里所谓的微粒载体，可以列举(1)把双膦酸衍生物或其盐装入乙基纤维素、聚乳酸、聚乙二醇酸、聚乳酸-聚乙二醇酸共聚物、明胶、聚丙烯酰胺等天然以及合成高分子内部的微型胶囊或者纳米胶囊、(2)由白蛋白、淀粉、明胶、聚乳酸构成的微球体(微球体或者纳米球)、(3)乳胶或者脂质微球体、(4)由类脂双分子膜构成的内质网(微脂粒)、(5)具有离子交换树脂等离子交换功能的物质等微载体、纳米载体等，作为这些微粒载体的基质，只要是药学上可接受的物质就没有特别地限制，一般可以使用公知的物质，另外，微粒载体的制备可以根据通常的制药技术而进行制备。通过在上述药物组合物中含有双膦酸衍生物或其盐作为微粒载体，能够从该药物组合物中更持续地释放出双膦酸衍生物或其盐。
对于本发明中的向上述给药部位的给药方法，只要是能够在有效地起到双膦酸衍生物或其盐具有的骨吸收抑制的部位进行给药的方法，就没有特别地限制，作为优选的给药方法，可以列举通过注射的局部给药。特别是，当用于治疗牙周病而把本发明的药物组合物给药至牙周袋时，优选利用实开平1-62845号、特开平4-117959号、实用新型注册编号第3035448、特开2000-107298号等记载的具有钩状锥形喷嘴的公知的注射器进行给药。
作为本发明中的药物组合物的给药量，只要是有效地发挥所含双膦酸或其盐的骨吸收抑制作用的量、且能够给药至上述给药部位的量，就没有特别地限制。一般来说，给药相当于牙周袋内容积的5％-100％左右的体积的组合物。因此，双膦酸衍生物或其盐的给药量依赖于牙周袋的尺寸，大多情况为0.1ng-1mg/袋左右。
另外，在本发明的医药组合物中，根据其目的、组合物的种类，还可以适当地混合公知的赋形剂、胶粘剂、着色剂、调味除臭剂、香料、表面活性剂、甜味剂、防腐剂等成分。而且，作为本发明的药物组合物的制备方法，可以根据通常的制药技术而进行制备。在下面的实施例中，具体地记载了优选的制药例子。
实施例以下，通过实施例以及实验例对本发明进行详细地说明。而且，混合量如果没有特别的记载，就表示“重量％”。另外，双膦酸化合物如果没有特别的记载，就表示“(4-硫代甲基苯基)硫代甲烷-1，1-双膦酸二钠盐”(记载于特公平8-26048号以及美国专利第5527940号)，作为实验液使用的人工唾液是参照BiomateriaIs 20，55-60(1999)而制成的下述组成的水溶液。
人工唾液的组成膦酸二氢钾2.5mM/L膦酸氢二钠2.4mM/L碳酸氢钾 15.0mM/L氯化钠10.0mM/L氯化镁1.5mM/L氯化钾1.5mM/L柠檬酸0.15mM/L利用氢氧化钠或者盐酸把PH调节至6.7。
实施例1表1成分(制造商，商品名) 混合量(％)双膦酸化合物(東レ) 0.20茱萸烷胶(三榮源エフ·エフ·アイ，GELRITE) 1.00蒸馏水 (大冢制药，注射蒸馏水) 98.80合计 100.00把双膦酸化合物溶解在蒸馏水中，把该水溶液加热至90℃以上，再向其中添加茱萸烷胶，并充分分散，接着通过搅拌而使之溶解，制得表1所示的未凝胶化的液状组合物。
实施例2表2成分(制造商，商品名) 混合量(％)双膦酸化合物(東レ) 0.20角叉菜胶(伊那食品工业，角叉菜胶PA-5) 1.75蒸馏水 (大冢制药，注射蒸馏水) 98.05合计 100.00把双膦酸化合物溶解在蒸馏水中，把该水溶液加热至80℃以上，再向其中添加角叉菜胶，并充分分散，接着通过搅拌而使之溶解，制得表2所示的未凝胶化的液状组合物。
实施例3表3成分(制造商，商品名) 混合量(％)双膦酸化合物(東レ) 0.20角叉菜胶(伊那食品工业，角叉菜胶PA-5) 0.75茱萸烷胶(三榮源エフ·エフ·アイ，GELRITE)0.75蒸馏水 (大冢制药，注射蒸馏水) 98.30合计 100.00
把双膦酸化合物溶解在蒸馏水中，把该水溶液加热至80℃以上，再向其中添加角叉菜胶，并充分分散，接着通过搅拌而使之溶解，之后，把该水溶液加热至90℃以上，再向其中添加茱萸烷胶并充分分散，接着通过搅拌而使之溶解，制得表3所示的未凝胶化的液状组合物。
通过以下实验，对双膦酸化合物由受验物质的析出性能进行确认。而且，作为试验装置以日本药局方第2实验法的装置以及条件(实验液量500ml、实验液温度37℃、浆叶旋转速度50rpm)为基准。
实验例(析出实验)在软膏用腔体底部(丙烯酸树脂材质的、具有低面的圆筒，内径31nm，高5mm)收集3.8g受验物质，在其上设置筛网(不锈钢制金属网，外径35mm，孔径500μm)，此外，盖上、并固定软膏用腔体的盖子(丙烯酸树脂材质、孔径为31mm、具有顶盖的圆筒)而使得筛网不脱离。
在烧杯中加入蒸馏水作为实验液，再向其中浸渍底部收集实施例1的组合物的上述软膏腔体，随时间测定实验液中析出的双膦酸化合物的比例。
同样地，向烧杯中装入人工唾液作为实验液，分别把底部收集实施例1、实施例2、实施例3的组合物的上述软膏腔体浸渍于各自的烧杯中，随时间测定实验液中析出的双膦酸化合物浓度。结果示于图1。
由上述结果可以知道本发明的组合物在蒸馏水中迅速地析出双膦酸化合物，但是，在人工唾液中，双膦酸不与钙离子形成难溶的盐，而是缓慢地析出。
工业实用性本发明的组合物能够在牙周袋内持续释放以前认为难以给药至牙周袋的双膦酸化合物，并能够选择性地把双膦酸化合物输送至牙槽骨，因此，作为牙槽骨吸收抑制剂和牙周病治疗药物组合物是有效的。
权利要求
1.一种牙周袋给药用药物组合物，含有双膦酸衍生物或其盐，以及在牙周袋内通过与生理学上的体液接触而引起液体-凝胶相转移的基质。
2.如权利要求1所述的牙周袋给药用药物组合物，其特征在于，双膦酸衍生物或其盐是通过通式(I)表示的甲烷双膦酸衍生物或其水合物； [式中，X表示碳原子数1-8的直链或者直链状的、没有取代或者具有含氮、氧或者硅原子的取代基的烷基或者环烷基(但环烷基时的碳原子数为3-8)、苯基或者萘基(苯基、萘基还可以被碳原子数1-8的直链或者支链状的烷基或者环烷基(但环烷基时的碳原子数为3-8)、碳原子数1-8的直链或者支链烷氧基、卤素或者羟基取代)，Y表示碳原子数1-8的直链或者支链烷基、三氟甲基、碳原子数2-8的直链或者支链链烯基、碳原子数3-8的环烷基、碳原子数1-8的烷氧基或者卤素(除去在对位取代的氯)，m、n分别独立地表示0、1、2或者3， 表示双键或者单键、A为-(D)b-(CH2)c-(D表示硫、氧、NR5(R5为氢或者碳原子数1-8的直链或者支链状的烷基或者环烷基(但环氧基时的碳原子数为3-8))，但，D直接与甲烷双膦酸部分结合，c为0-3的整数，b为0或1)、或者-(CH＝CH)d-CH＝(d为0或者1，当A表示-(CH＝CH)d-CH＝时，B不存在)，B表示氢、碳原子数1-8的直链或者支链状的烷基或者环烷基(但环烷基时的碳原子数为3-8)、羟基或者三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1-8的直链或者支链状的烷基或者环烷基(但环烷基时的碳原子数为3-8)，R1、R2、R3以及R4为氢、碳原子数1-8的直链或者支链状的烷基或者环烷基(但环烷基时的碳原子数为3-8)或者药学上允许的阳离子，可以相同或者不同。]
3.如权利要求1或2所述的牙周袋给药用药物组合物，其中，通式(I)中的X是碳原子数1-8的直链或者支链烷基，Y与上述定义相同，m、n各自独立且为0或1， 为单键，A为-S-(CH2)c-(c为0-3的整数)，B为氢或者碳原子数1-8的直链或者支链烷基，R1、R2、R3以及R4与权利要求2的定义相同。
4.如权利要求1-3中任一项所述的牙周袋给药用药物组合物，其特征在于，基质至少为1种多糖类。
5.如权利要求4所述的牙周袋给药用药物组合物，其特征在于，上述多糖类为茱萸烷胶和/或角叉菜胶。
6.如权利要求1-5中任一项所述的牙周袋给药用药物组合物，其特征在于，牙周袋给药用药物组合物是治疗牙周病用的。
7.牙周袋的处理方法，包括向牙周袋给药有效量的权利要求1-5中任一项所述的组合物。
8.牙周病的治疗方法，包括向牙周袋给药有效量的权利要求1-5中任一项所述的组合物。
9.权利要求1-5中任一项所述的组合物在用于制备牙周袋给药用药物组合物中的应用。
10.权利要求1-5中任一项所述的组合物在用于制备牙周病治疗用药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种在局部给药中具有优异的持续释放性、含有双膦酸衍生物作为有效成分的牙周袋给药用药物组合物。本发明的牙周袋给药用药物组合物含有双膦酸衍生物或其盐和在牙周袋内通过与生理学上的体液接触而引起液体－凝胶相转移的基质。
文档编号A61P19/00GK1671396SQ03818500
公开日2005年9月21日 申请日期2003年8月28日 优先权日2002年8月29日
发明者吉井良二, 青木孝夫 申请人:东丽株式会社