作为激酶抑制剂的二吲哚基－顺丁烯二酰亚胺衍生物的制作方法

专利名称：作为激酶抑制剂的二吲哚基－顺丁烯二酰亚胺衍生物的制作方法
技术领域：
本申请要求受益于2002年6月5日申请的临时专利申请60/385,935的权益，该申请通过整体引用结合到本文中。
本发明涉及某些新化合物、生产它们的方法以及治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的方法。更具体的说，本发明涉及作为选择性激酶或双激酶抑制剂的有用取代吡咯啉化合物、生产这些化合物的方法和治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的方法。
背景技术：
Davis等的美国专利5,057,614描述了作为治疗活性物质用于控制或预防炎症性疾病、免疫性疾病、支气管肺性疾病和心血管疾病的式I取代吡咯化合物 式I其中R1表示氢、烷基、芳基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、三烷基氨基烷基、氨基烷基氨基烷基、叠氮基烷基、酰氨基烷基、酰基硫代烷基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、异硫氰基烷基、吡喃葡萄糖基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、羟基烷硫基烷基、巯基烷硫基烷基、芳基硫代烷基或羧基烷硫基烷基或下式基团-(CH2)n-W-Het(a)、-(CH2)n-T-C(＝V)-Z(b)、-(CH2)n-NH-C(＝O)-Im(c)或-(CH2)n-NH-C(＝NH)-Ar(d)，其中Het表示杂环基团，W表示NH、S或键，T表示NH或S，V表示O、S、NH、NNO2、NCN或CHNO2，Z表示烷硫基烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，Im表示1-咪唑基，Ar表示芳基，n代表2-6；R2表示氢、烷基、芳烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、卤代烷基、氨基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基烷基、巯基烷基、烷硫基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷硫基或烷基亚磺酰基；R3表示芳族碳环或杂环基团；R4、R5、R6和R7各自独立表示氢、卤基、羟基、烷氧基、芳氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；X和Y中的一个表示O，另一个表示O、S、(H、OH)或(H、H)；前提条件为当R2表示氢，R3表示3-吲哚基或6-羟基-3-吲哚基，R4、R5和R7各自表示氢，R6表示氢或羟基，X和Y都表示O时以及当R2表示氢，R3表示3-吲哚基，R4、R5、R6和R7各自表示氢，X表示(H，H)，Y表示O时，R1不是氢；以及酸性式I化合物与碱形成的和碱性式I化合物与酸形成的药学可接受的盐；其中R3芳族碳环基团定义为单环或多环基团，优选单环或双环基团，如未被取代或被1个或多个取代基、优选1-3个取代基取代的苯基或萘基，所述取代基选自卤基、未取代C1-7烷基、羟基、未取代C1-7烷氧基、(卤代)1-3(C1-7)烷基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；其中R3芳族碳环基团选自苯基、2-、3-或4-氯代苯基、3-溴代苯基、2-或3-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-或3-三氟甲基苯基、2-、3-或4-硝基苯基、3-或4-氨基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基或1-或2-萘基；其中R3芳族杂环基团定义为5元或6元芳族杂环基团，其任选与苯环融稠合，而且未被取代或被1个或多个、优选1-3个取代基取代，所述取代基选自卤基、(C1-7)烷基、羟基、(C1-7)烷氧基、(C1-7)卤代烷基、硝基、氨基、-NH-C(O)-(C1-7)烷基、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、-S-(C1-7)烷基、-C(SO)-(C1-7)烷基或-SO2-(C1-7)烷基；其中R3芳族杂环基团为2-或3-噻吩基、3-苯并噻吩基、1-甲基-2-吡咯基、1-苯并咪唑基、3-吲哚基、1-或2-甲基-3-吲哚基、1-甲氧基甲基-3-吲哚基、1-(1-甲氧基乙基)-3-吲哚基、1-(2-羟基丙基)-3-吲哚基、1-(4-羟基丁基)-3-吲哚基、1-[1-(2-羟基乙硫基)乙基]-3-吲哚基、1-[1-(2-巯基乙硫基)乙基]-3-吲哚基、1-(1-苯硫基乙基)-3-吲哚基、1-[1-(羧基甲硫基)乙基]-3-吲哚基或1-苯甲基-3-吲哚基；当R3芳族杂环基团为3-吲哚基时，3-吲哚基氮原子被选自下述的取代基取代氢、C1-7烷基、芳基(其中芳基为未被取代或被1个或多个、优选1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤基、未取代C1-7烷基、羟基、未取代C1-7烷氧基、(卤代)1-3(C1-7)烷基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基)、-(C1-7)烷基-芳基(其中芳基为未被取代或被1个或多个、优选1-3个取代基取代的苯基，取代基选自卤基、未取代C1-7烷基、羟基、未取代C1-7烷氧基、(卤代)1-3(C1-7)烷基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基)、-(C1-7)烷基(C1-7)烷氧基、-(C1-7)烷基-羟基、-(C1-7)烷基-(卤代)1-3、-(C1-7)烷基-NH2、-(C1-7)烷基-NH(C1-7烷基)、-(C1-7)烷基-N(C1-7烷基)2、-(C1-7)烷基-N+(C1-7烷基)3、-(C1-7)烷基-NH(C1-7烷基)NH2、-(C1-7)烷基-N3、-C1-7烷基-NH-C(O)-(C1-7)烷基、-C1-7烷基-S-C(O)-(C1-7)烷基、-C1-7烷基-NH-SO2-(C1-7)烷基、-C1-7烷基-NH-SO2-芳基(其中芳基为未被取代或被1个或多个、优选1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤基、未取代C1-7烷基、羟基、未取代C1-7烷氧基、(卤代)1-3(C1-7)烷基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基)、-(C1-7)烷基-SH、-(C1-7)烷基-S-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-C(SO)-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-SO2-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-O-SO2-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-O-C(O)-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-C(N)、-(C1-7)烷基-C(NH)-NH2、吡喃葡萄糖基、-(C1-7)烷基-CO2H、-(C1-7)烷基-C(O)-O-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-C(O)-NH2、-(C1-7)烷基-S-(C1-7)烷基-OH、-(C1-7)烷基-S-(C1-7)烷基-SH、-C1-7烷基-S-芳基(其中芳基为未被取代或被1个或多个、优选1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤基、未取代C1-7烷基、羟基、未取代C1-7烷氧基、(卤代)1-3(C1-7)烷基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基)、-(C1-7)烷基-S-(C1-7)烷基-CO2H、-(CH2)2-6-W-Het(其中W选自NH、S或键；其中Het为饱和、部分饱和或芳族5元或6元杂环基团，其任选与苯环稠合而且未被取代或被1个或多个、优选1-3个取代基取代，取代基选自卤基、(C1-7)烷基、羟基、(C1-7)烷氧基、(C1-7)卤代烷基、硝基、氨基、-NH-C(O)-(C1-7)烷基、-(C1-7)烷基-NH(C1-7烷基)、-(C1-7)烷基-N(C1-7烷基)2、-S-(C1-7)烷基、-C(SO)-(C1-7)烷基或-SO2-(C1-7)烷基；其中当Het为芳族含氮杂环基团时，氮原子可被氧化物基团取代；并且其中Het选自咪唑基、咪唑啉基、噻唑啉基、吡啶基或嘧啶基)、-(CH2)2-6-T-C(V)-Z(其中T选自NH或S；V选自O、S、NH、NNO2、NCN或CHNO2；Z选自-S-(C1-7)烷基、NH2、NH(C1-7烷基)或N(C1-7烷基)2)、-(CH2)2-6-NH-C(O)-1-咪唑基或-(CH2)2-6-NH-C(＝NH)-芳基(其中芳基为未被取代或被1个或多个、优选1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤基、未取代C1-7烷基、羟基、未取代C1-7烷氧基、(卤代)1-3(C1-7)烷基、硝基、氨基、酰氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基)。
Faul等的美国专利6,037,475描述了作为治疗活性物质用于控制或预防炎症性疾病、免疫性疾病、支气管肺性疾病和心血管疾病的式I的N取代吲哚基顺丁烯二酰亚胺的制备方法
式I使有机金属试剂和任选取代的活化有机金属-3-吲哚顺丁烯二酰亚胺在钯过渡金属元素催化剂存在下反应，其中R2选自离去基团和任选取代的吲哚-3-基，R3选自氢和保护基团，R7为氢或最多4个任选取代基，所述取代基独立选自卤基、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、-NHCO(烷基)或-NR9R10；其中R9和R10独立为氢或甲基，R8为氢或任选取代基，所述取代基选自烷基、卤代烷基、烯基、芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、单烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基烷基、酰基氧基烷基、氰基烷基、脒基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、芳基、烷基芳基、氨基烷基、杂芳基、羰基烷基、脒基硫代烷基、硝基胍基烷基、保护基团、烷基葡萄糖残基或下式基团-(CH2)n-W-Het，-(CH2)n-T-C(＝V)-A，-(CH2)n-NH-C(＝NH)-Ar， -C1-C4， -(CH2)-O-C(＝O)-NH-环烷基 其中Het表示杂环基团，W表示NH、S或键，T表示NH或S，V表示O、S、NH或NCN，A表示烷硫基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，Ar表示芳基；R16为氢、烷基、卤代烷基、乙酰基、芳基、-CH(芳基)2、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、胍基、-C(＝N(烷氧基-羰基))-NH-(烷氧基羰基)、脒基、羟基、羧基、烷氧基羰基或杂环基；R14为氢或任选取代的烷基；或者R8和R14通过式(-(CH2)rX-(CH2)-)的基团连接，其中X为-(C(-(CH2)6-R17)(-(CH2)6-R18))-(其中R17和R18独立为羟基、羧基、酰基氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、氰基、脒基或氨基羰基)，n为1、2、3、4、5或6，p和q为1、2、3或4，r为1、2或3，s为0、1、2或3，t为1或2，u为0或1。
Davis等的美国专利5,721,245描述了式I取代4-[3-吲哚基]-1H-吡咯酮化合物 其中R为氢或羟基，R1和R2一起为式-(CH2)n-的基团，R7为氢，或者R1和R7一起为式-(CH2)n-的基团，R2为氢；R3为芳基或芳族杂环基团；R4、R5和R6各自独立为氢、卤基、烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氨基、酰氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；R8为式-(CH2)p-R9或-(CH2)q-R10的基团；R9为氢、烷基羰基、氨基烷基羰基、氰基、脒基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基磺酰基、氨基羰基或氨基硫代羰基；R10为羟基、烷氧基、卤基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、叠氮基、酰氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、氨基酰氨基、氨基羰基氨基、异硫氰基、烷基羰基氧基、烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基、通过氮原子连接的5元或6元饱和含氮杂环或式-U-C(V)-W基团；U为S或NH；V为NH、NNO2、NCN、CHNO2；W为氨基、单烷基氨基或二烷基氨基；X和Y中一个为O，另一个为O或(H、H)；Z为CH或N；m、p和q独立为0-5的整数，n为1-5的整数，前提条件为Z为N时q和m独立为2-5的整数；以及酸性式I化合物与碱和碱性式I化合物与酸形成的药学可接受的盐，它们作为治疗活性物质用于控制或预防炎症性疾病、免疫性疾病、支气管肺性疾病和心血管疾病。
Heath，Jr.等的美国专利5,624,949描述了作为蛋白激酶C(PKC)抑制剂和选择性PKCβ-I和PKCβ-II抑制剂的下式双吲哚顺丁烯二酰亚胺衍生物 其中W为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-，C2-C6亚烷基、取代亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠二环-、-稠二环-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-或-NHCO-；X和Y独立为C1-C4亚烷基、取代亚烷基，或X、Y和W共同结合形成(CH2)n-AA-；R1独立为氢、卤基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、NR4R5或-NHCO(C1-C4)烷基；R2为氢、CH3CO-、NH2或羟基；R3为氢、(CH2)m芳基、C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-C(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5独立为氢、C1-C4烷基、苯基、苯甲基、或与它们连接的氮结合形成饱和或不饱和5或6元环；AA为氨基酸残基；m独立为0、1、2或3；n独立为2、3、4或5。
专利申请WO00/06564公开了作为PKCβ抑制剂的式(I)二取代顺丁烯二酰亚胺化合物
其中R1表示氢或烷基；R2表示芳基、环烷基或杂环；R3、R5、R6、R7和R8各自表示氢、卤基、羟基、氨基、烷基或烷氧基；R4为W，或者R4和R3或R4和R5可共同形成W取代的环；其中W表示-(CH2)i-(Y)m-(CH2)n-Z。
专利申请WO00/21927描述了式(I)3-氨基-4-芳基顺丁烯二酰亚胺化合物或其药学可接受的衍生物 其中R为氢、烷基、芳基或芳烷基；R1为氢、烷基、芳烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；R2为取代或未取代芳基、或取代或未取代杂环基；R3为氢、取代或未取代烷基、环烷基、烷氧基烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂环基、或芳烷基，其中芳基部分被取代或未被取代；或者R1和R3以及它们连接的氮一起形成单一或稠合的任选取代的饱和或不饱和杂环，以及治疗需要抑制GSK-3的疾病的方法，例如糖尿病、痴呆(如阿尔茨海默病)和躁狂性抑郁症。
本发明的取代吡咯啉化合迄今尚未被公开。
相应地，本发明的一个目的是提供可用作激酶或双激酶抑制剂(具体的说，激酶选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3；更具体的说，激酶选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β)的取代吡咯啉化合物、它们的生产方法和治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的方法。
发明简述本发明涉及式(I)的取代吡咯啉化合物及其药学可接受的盐 式(I)其中R1选自通过环碳原子与吲哚氮原子连接的下述基团吡啶基-R5、嘧啶基-R5、吡嗪基-R5、呋喃基-R5、噻吩基-R5、苯并呋喃基-R5、苯并噻吩基-R5、喹啉基-R5或异喹啉基-R5；R5为最多4个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-(C1-8)烷基-R6、-(C2-8)烯基-R6、-(C2-8)炔基-R6、-O-(C1-8)烷基-R6、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-8)烷基-R6、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH(C1-8烷基)、-O-C(O)-N(C1-8烷基)2、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基-R6、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R6、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-SH、-S-(C1-8)烷基-R6；-SO2-(C1-8)烷基-R6、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)2、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基-R8、-杂环基-R9、-芳基-R8或-杂芳基-R9；R6为最多2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-OH、-O-(C1-8)烷基-NH2、-O-(C1-8)烷基-NH(C1-8烷基)、-O-(C1-8)烷基-N(C1-8烷基)2-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)2、-N-R7、氰基、(卤代)1-3、羟基、硝基、氧代基、-环烷基、-杂环基、-芳基或-杂芳基；R7为2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-(C1-8)烷基-R10、-(C2-8)烯基-R10、-(C2-8)炔基-R10、-C(O)-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)2、-C(N)-NH2、-环烷基-R8、-杂环基-R9、-芳基-R8或-杂芳基-R9；R8为最多5个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-(C1-8)烷基-(卤代)1-3、-(C1-8)烷氧基-(卤代)1-3、-(C1-8)烷基-OH、氰基、卤基、羟基或硝基；R9为最多5个与碳或氮原子相连的取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷基、-(C1-8)烷基-(卤代)1-3或-(C1-8)烷基-OH；前提条件为当R9与碳原子相连时，R9进一步选自-C1-8烷氧基、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-(C1-8)烷氧基-(卤代)1-3、氰基、卤基、羟基或硝基；R2选自下述基团-C1-8烷基-R6、-C2-8烯基-R6、-C2-8炔基-R6、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基-R6、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R6、-C(O)-O-芳基、-SO2-(C1-8)烷基-R6、-SO2-芳基、-环烷基-R8、-杂环基-R9(通过环碳原子与吲哚氮原子相连)、-芳基-R8或-杂芳基-R9(通过环碳原子与吲哚氮原子相连)；R3为最多4个与碳原子相连的取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷基-R10、-C2-8烯基-R10、-C2-8炔基-R10、-C1-8烷氧基-R10、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(NH)-NH2、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-O-芳基、-SO2-(C1-8)烷基-R10、-SO2-芳基、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基、-杂环基、-芳基或-杂芳基；R4为最多4个与碳原子相连的取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷基-R10、-C2-8烯基-R10、-C2-8炔基-R10、-C1-8烷氧基-R10、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(NH)-NH2、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-O-芳基、-SH、-S-(C1-8)烷基-R10、-SO2-(C1-8)烷基-R10、-SO2-芳基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)2、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基、-杂环基、-芳基或-杂芳基；R10为1-2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷氧基、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、氰基、(卤代)1-3、羟基、硝基或氧代基。
本发明涉及可用作选择性激酶或双激酶抑制剂的取代吡咯啉化合物；具体的说，所述激酶选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3；更具体的说，激酶选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ(如蛋白激酶Cβ-I和蛋白激酶Cβ-II)、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β。
本发明还涉及生产本发明取代吡咯啉化合物及其药用组合物和药物的方法。
本发明进一步涉及治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的方法。
发明详述本发明的一个方面包含式(I)化合物，其中R1选自通过环碳原子与吲哚氮原子相连的吡啶基-R5、嘧啶基-R5、呋喃基-R5、噻吩基-R5、苯并噻吩基-R5或喹啉基-R5，优选其中R1选自通过环碳原子与吲哚氮原子相连的吡啶基-R5、嘧啶基-R5、苯并噻吩基-R5或喹啉基-R5。
本发明的一个方面包含式(I)化合物，其中R5为最多4个取代基，所述取代基独立选自氢、-(C1-4)烷基-R6、-(C2-4)烯基-R6、-(C2-4)炔基-R6、-O-(C1-4)烷基-R6、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-4)烷基-R6、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH(C1-4烷基)、-O-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基-R6、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R6、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-SH、-S-(C1-4)烷基-R6；-SO2-(C1-4)烷基-R6、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基-R8、-杂环基-R9、-芳基-R8或-杂芳基-R9。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R5为最多4个取代基，所述取代基独立选自氢或-(C1-4)烷基-R6。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R5为1个取代基，选自氢或-(C1-4)烷基-R6。
本发明的一个方面包括式(I)化合物，其中R6为最多2个取代基，独立选自氢、-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH2、-O-(C1-4)烷基-NH(C1-4烷基)、-O-(C1-4)烷基-N(C1-4烷基)2-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-S-(C1-4)烷基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-N-R7、氰基、(卤代)1-3、羟基、硝基、氧代、-环烷基、-杂环基、-芳基或-杂芳基。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R6为最多2个取代基，独立选自氢、-N-R7、羟基或-杂芳基。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R6为最多2个取代基，独立选自氢、-N-R7、羟基或-四唑基。
本发明的一个方面包含式(I)化合物，其中R7为2个取代基，独立选自氢、-(C1-4)烷基-R10、-(C2-4)烯基-R10、-(C2-4)炔基-R10、-C(O)-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-C(N)-NH2、-环烷基-R8、-杂环基-R9、-芳基-R8或-杂芳基-R9。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R7为2个取代基，独立选自氢或-(C1-4)烷基-R10。
本发明的一个方面包含式(I)化合物，其中R8为最多5个取代基，独立选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-(C1-4)烷基-(卤代)1-3、-(C1-4)烷氧基-(卤代)1-3、-(C1-4)烷基-OH、氰基、卤基、羟基或硝基。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R8为氢。
本发明的一个方面包含式(I)化合物，其中R9为最多5个与碳或氮原子相连的取代基，独立选自氢、-C1-4烷基、-(C1-4烷基-(卤代)1-3或-(C1-4)烷基-OH；前提条件为当R9与碳原子相连时，R9进一步选自-C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-(C1-4)烷氧基-(卤代)1-3、氰基、卤基、羟基或硝基。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R9为氢。
本发明的一个方面包含式(I)化合物，其中R2选自-C1-4烷基-R6、-C2-4烯基-R6、-C2-4炔基-R6、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基-R6、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R6、-C(O)-O-芳基、-SO2-(C1-4)烷基-R6、-SO2-芳基、-环烷基、-杂环基(通过环碳原子与吲哚氮原子连接)、-芳基或-杂芳基(通过环碳原子与吲哚氮原子连接)。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R2选自-C1-4烷基-R6和杂芳基(通过环碳原子与吲哚氮原子连接)。
本发明的一个方面包含式(I)化合物，其中R3为最多4个与碳原子连接的取代基，独立选自氢、-C1-4烷基-R10、-C2-4烯基-R10、-C2-4炔基-R10、-C1-4烷氧基-R10、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(NH)-NH2、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-O-芳基、-SO2-(C1-4)烷基-R10、-SO2-芳基、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基、-杂环基、-芳基和-杂芳基。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R3为氢。
本发明的一个方面包含式(I)化合物，其中R4为最多4个与碳原子连接的取代基，独立选自氢、-C1-4烷基-R10、-C2-4烯基-R10、-C2-4炔基-R10、-C1-4烷氧基-R10、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(NH)-NH2、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-O-芳基、-SH、-S-(C1-4)烷基-R10、-SO2-(C1-4)烷基-R10、-SO2-芳基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基、-杂环基、-芳基或-杂芳基。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R4为氢。
本发明的一个方面包含式(I)化合物，其中R10为1-2个取代基，独立选自氢、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氰基、(卤代)1-3、羟基、硝基或氧代基。
本发明的另一个方面包含式(I)化合物，其中R10为氢。
式(I)化合物实例包含选自式(Ia)的化合物及其药学可接受的盐 式(Ia)
其中R1和R2选自下述基团
本发明化合物还可以药学可接受的盐的形式存在。为了药用，本发明化合物的盐指无毒性“药学可接受的盐”，FDA批准的药学可接受盐形式(参阅International J.Pharm.1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1977，Jan，66(1)，p1)包含药学可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学可接受的酸性/阴离子盐包括但不限于醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙盐、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、glyceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨苯基胂酸盐、hexylresorcinate、海巴明(hydrabamine)、氢溴化物、氢氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、溴代甲烷、硝酸甲酯盐、硫酸甲酯盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐和三乙基碘化物。药学可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝盐、benzathine、钙盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、钾盐、普鲁卡因盐、钠盐和锌盐。但是其它盐可用于制备本发明化合物或其药学可接受的盐。有机或无机酸还包括但不限于氢碘酸、高氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、羟基乙酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、己糖酸或三氟乙酸。
本发明的范围包含本发明化合物的前药。一般来说，这些前药为本发明化合物的功能性衍生物，它们容易在体内转化为所需化合物。因此，本发明的治疗方法中，术语“给予”包括用化合物治疗所述各种疾病，所述化合物可为明确公开的化合物或未明确公开但给予患者后可在体内转化为指定化合物的化合物。已描述选择和制备合适前药衍生物的传统方法，如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们可存在相应对映异构体。当化合物具有两个或多个手性中心时，它们可存在相应非对映异构体。当本发明化合物的制备方法引起立体异构体混合时，这些异构体可用传统技术分离，如制备性层析。所述化合物可制备为外消旋形式，或者通过本领域技术人员已知的标准技术，如对映选择性合成或拆分；与旋光性酸成盐形成非对映异构体对，然后分级结晶并再生游离碱，制备单独的旋光对映体。所述化合物还可通过形成非对映异构体酯或酰胺后层析分离除去手性助剂而解析。作为替代，所述化合物可用手性HPLC柱解析。应当理解的是所有这些异构体及其混合物都包含在本发明的范围中。
制备本发明化合物的任何方法中，必须和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应活性基团。这可通过传统的保护基团实现，如Protective Groups inorganic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，1991中所述保护基。保护基团可在合适的后续阶段中用本领域已知的方法除去。
此外，某些晶体形式的化合物可为多晶型，包含在本发明中。此外，某些化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂化物，这些溶剂化物也包含在本发明范围中。
除非另有说明，术语“烷基”指只包含1-8个氢被取代碳原子的饱和直链或支链；优选1-6个氢被取代的碳原子；最优选1-4个氢被取代的碳原子。术语“烯基”指只包含2-8个氢取代碳原子、包含至少一个双键的部分不饱和直链或支链。术语“炔基”指只包含2-8个氢取代碳原子、包含至少一个三键的部分不饱和直链或支链。术语“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基定义如上。术语“羟基烷基”指式HO-烷基的基团，其中烷基链以羟基基团为结尾，其中烷基定义如前。烷基、烯基和炔基链在烷基链内或末端碳原子上任选被取代。
术语“环烷基”指包含3-8个氢取代碳原子的饱和或部分不饱和单烷基环，或指包含9-10个氢取代碳原子的饱和或部分不饱和双环。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环戊烯基(含有一个双键)、环戊炔基(含有1个三键)、环己基、环己烯基(含有至少1个双键)、环己炔基(含有至少1个三键)、环庚烯基(含有至少1个双键)或环庚炔基(含有至少1个三键)。
本文所用术语“杂环基”指未被取代或被取代的稳定3-7元饱和或部分不饱和单环系统，此环系统包含碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子，或指稳定的8-11元饱和或部分饱和的双环系统，此环系统包含碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子。在单环或双环中，氮或硫杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。优选5-6元饱和或部分不饱和环，其中至少1个环原子为N、O或S原子并任选还包含1个N、O或S原子；9-10元饱和或部分不饱和双环，其中至少1个环原子为N、O或S原子并任选还包含1-2个N、O或S原子；其中所述9-10元双环可具有1个芳族环和1个非芳族环。在本发明另一个实施方案中，前述定义的杂环基具有额外的N杂原子，其中最多2个氮原子相邻。实例包括但不限于环乙亚氨基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。
术语“芳基”指包含碳和氢的芳族单环，如包含6个氢取代碳原子的碳环、包含10个氢取代碳原子的芳族双环系统或包含14个氢取代碳原子的芳族三环系统。本发明的芳基定义范围内还包含只有1个环为芳族环的双环和三环系统(包含碳和氢)，如四氢化萘和1，2-二氢化茚。单环、双环和三环上的氢原子可被其它基团或上述取代基取代。实例包括但不限于苯基、萘基或蒽基。
本文所用术语“杂芳基”表示未取代或取代的稳定5-6元芳族单环系统或未取代或取代的稳定的9-10元苯并稠合杂芳族环系统(其中苯并稠合系统的两个环均为芳族环)或杂芳族双环系统，以及未取代或取代稳定12-14元三环系统，它包含碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子，任何上述杂芳基中的氮杂原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。优选杂芳基为5元芳族单环，其中至少1个环原子为N、O或S原子且任选还包含1、2或3个N原子；6元芳族单环，其中1、2或3个环原子为N原子；9元芳族双环，其中至少1个环原子为N、O或S原子且任选还包含1、2或3个N原子；10元芳族双环，其中1、2、3或4个环原子为N原子；或者13元芳族三环，其中至少1个环原子为N、O或S原子且任选还包含1、2或3个N原子。在本发明的另一个实施方案中，前述定义具有额外N杂原子的杂芳基中最多4个氮原子相邻。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并(b)噻吩基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
无论何时当术语“烷基”或“芳基”或它们任何一个的前缀出现在取代基名称中时(如芳烷基、烷基氨基)，它被理解为包含对“烷基”和“芳基”给出的上述限制。指定的碳原子数目(如C1-C6)独立指烷基或环烷基部分中的碳原子数目或指前缀烷基的更大取代基的烷基部分中的碳原子数目。
在本公开使用的标准命名规则下，首先描述指定侧链的末端部分，其后为朝连接点方向的相邻官能团。因此，例如“苯基C1-6烷基酰氨基C1-6烷基”取代基指下式基团 取代基的连接点还可用划线表示，以显示其连接点，其后为相邻官能团，以最终官能团结束，例如-(C1-6)烷基-NH-(C1-6)烷基-苯基。
应当注意的是分子具体位置中任何取代基或变量的定义独立于它在此分子其它部分中的定义。应当理解的是本发明化合物上的取代基和取代方式可由本领域普通技术人员选择，以提供化学稳定的和容易通过本领域已知技术或本文所述技术合成的化合物。
本发明的一个实施方案为包含药学可接受载体和任何上述化合物的药用组合物。本发明的例证为通过混合任何上述化合物和药学可接受载体制成的药用组合物。本发明的另一个例证为包括混合任何上述化合物和药学可接受载体的制备药用组合物的方法。本发明进一步的例证为包含一种或多种本发明化合物与药学可接受载体的药用组合物。
本文中使用的术语“组合物”指包含指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合而获得的直接或间接产品。
本发明化合为选择性激酶或双激酶抑制剂，用于治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的方法。具体的说，激酶选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3。更具体的说，激酶选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-I、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β。
蛋白激酶C同工型蛋白激酶C已知在胞内信号传导(细胞-细胞信号传导)、基因表达和细胞分化与生长调控中起关键作用。PKC家族由12种同工型组成，它们可进一步分为3个亚家族钙依赖性经典PKC同工型alpha(α)、beta-I(β-I)、beta-II(β-II)和gamma(γ)；非钙依赖性PKC同工型delta(δ)、epsilon(ε)、eta(η)、theta(θ)和mu(μ)；以及非典型PKC同工型zeta(ζ)，lambda(λ)和iota(ι)。
某些疾病与具体PKC同工型升高有关。PKC同工型表现出不同的组织分布、亚细胞定位和活化依赖辅因子。例如，在用激动剂如血管内皮生长因子(VEGF)(P.Xia，et al.，J.Clin.Invest.，1996，98，2018)刺激的血管细胞中，PKC的α和β同工型被选择性诱导，它们还涉及细胞生长、分化和血管渗透性(H.Ishii，et al.，J.Mol.Med.，1998，76，21)。糖尿病存在的血糖水平升高导致血管组织中β-II同工型特异性升高(Inoguchi，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，11059-11065)。人血小板中β同工型的糖尿病相关性升高与它们对激动剂应答的改变有关(Bastyr III，E.J.and Lu，J.，Diabete，1993，42，(Suppl.1)97A)。人维生素D受体可被PKCβ选择性磷酸化。此磷酸化与受体功能改变有关(Hsieh，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，9315-9319；Hsieh，et al.，J.Biol.Chem.，1993，268，15118-15126)。此外，有研究表明β-II同工型是引起红白血病细胞增殖的原因，而α同工型涉及这些相同细胞中的巨核细胞分化(Murray，et al.，J.Biol.Chem.，1993，268，15847-15853)。
心血管疾病PKC活性在心血管疾病中起重要作用。血管系统中增高的PKC活性导致血管收缩和高血压(Bilder，G.E.，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1990，252，526-530)。PKC抑制剂阻断激动剂诱导的平滑肌细胞增殖(Matsumoto，H.and Sasaki，Y.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1989，158，105-109)。低氧条件下PKCβ导致Egr-1(早期生长因子-1)和组织因子的出现(作为缺氧介导促凝血途径的一部分)(Yan，S-F，etal.，J.Biol.Chem.，2000，275，16，11921-11928)。PKCβ被认为是产生PAI-1(凝血酶原激活因子抑制物1)的介质并涉及血栓形成和动脉粥样硬化的发展(Ren，S，et al.，Am.J.Physio，2000，278，(4，Pt.1)，E656-E662)。PKC抑制剂在治疗心血管缺血和改善局部缺血后的心脏功能方面有效(Muid，R.E.，et al.，FEBS Lett.，1990，293，169-172；Sonoki.，H.et al.，Kokyu-To Junkan，1989，37，669-674)。升高的PKC水平与激动剂作用下血小板功能增强有关(Bastyr III，E.J.and Lu，J.，Diabetes，1993，42，(Suppl.1)97A)。PKC参与血小板活化因子(PAF)调节微血管渗透性中的生化途径(Kobayashi，et al.，Amer.Phys.Soc.，1994，H1214-H1220)。PKC抑制剂影响激动剂诱导的血小板聚集(Toullec，D.，et al.，J.Biol.Chem.，1991，266，15771-15781)。相应地，PKC抑制剂可用于治疗心血管疾病、局部缺血、血栓形成疾病、动脉粥样硬化和再狭窄。
糖尿病PKC过高的活性与胰岛素信号传导缺陷有关，因此与II型糖尿病的胰岛素抵抗有关(Karasik，A.，et al.，J.Biol.Chem.，1990，265，10226-10231；Chen，K.S.，et al.，Trans.Assoc.Am.Physicians，1991，104，206-212；Chin，J.E.，et al.，J.Biol.Chem.，1993，268，6338-6347)。
糖尿病相关疾病研究表明易受糖尿病并发症影响的组织暴露于高血糖环境下PKC活性升高(Lee，T-S.，et al.，J.Clin.Invest.，1989，83，90-94；Lee，T-S.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1989，86，5141-5145；Craven，P.A.and DeRubertis，F.R.，J.Clin.Invest.，1989，87，1667-1675；Wolf，B.A.，et al.，J.Clin.Invest.，1991，87，31-38；Tesfamariam，B.，et al.，J.Clin.Invest.，1991，87，1643-1648)。例如，PKC-β-II同工型的活化在糖尿病血管并发症如视网膜病中起重要作用(Ishii，H.，et al.，Science，1996，272，728-731)，PKCβ涉及心衰伴有的心脏肥大的进展(X.Gu，et al.，Circ.Res.，1994，75，926；R.H.Strasser，et al.，Circulation，1996，94，1551)。转基因小鼠中心脏PKCβII的过度表达导致包括肥大、纤维化和左室功能降低的心肌病(H.Wakasaki，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1997，94，9320)。
炎症性疾病PKC抑制剂阻断炎症性反应，如中性白细胞氧化爆发、T淋巴细胞中CD3下调和佛波醇诱导的爪水肿(Twoemy，B.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1990，171，1087-1092；Mulqueen，M.J.，et al.Agents Actions，1992，37，85-89)。PKCβ在骨骨髓来源的肥大细胞脱颗粒中起关键作用，因此影响细胞产生IL-6(白介素-6)的能力(Nechushtan，H.，et al.，Blood，2000(March)，95，5，1752-1757)。在两种哮喘潜在危险对收缩性激动剂和生长刺激有高反应性(Ren，S，et al.，Am.J.Physio，2000，278，(4，Pt.1)，E656-E662)的大鼠模型中，PKC在增强ASM(气管平滑肌)细胞生长中起作用。PKCβ-1过度表达促进内皮渗透性的升高，表明在调节内皮屏障中起重要功能(Nagpala，P.G.，et al.，J.Cell Physiol.，1996，2，249-55)。PKCβ介导中性白细胞中PMA和刺激Fcγ受体导致的中性白细胞NADPH氧化酶的活化(Dekker，L.V.，etal.，Biochem.J.，2000，347，285-289)。因此，PKC抑制剂可用于治疗炎症和哮喘。
免疫疾病PKC可用于治疗或缓解某些免疫疾病。一个研究表示HCMV(人巨细胞病毒)抑制与PKC抑制无关(Slater，M.J.，et al.，Biorg.&Med.Chem.，1999，7，1067-1074)，而另一个研究表示PKC信号传导途径与cAMP依赖的PKA途径协同作用，活化和增强HIV-1转录和病毒复制，此途径被PKC抑制剂阻断(Rabbi，M.F.，et al.，Virology，1998(June5)，245，2，257-69)。因此，可通过PKC上调或下调对基础途径的影响治疗或改善免疫疾病。
PKCβ缺失还可导致以体液免疫应答受损和B细胞应答降低为特征的免疫缺陷，与小鼠X相关免疫缺陷相似，在抗原受体介导的信号传导中起重要作用(Leitges，M.，et al.，Science(Wash.，D.C.)，1996，273，5276，788-789)。相应地，可通过用PKCβ抑制剂抑制免疫应答来改善或预防移植组织排斥。
皮肤病异常PKC活性与以异常角质形成细胞增殖为特征的皮肤病有关，如牛皮癣(Horn，F.，et al.，J.Invest.Dermatol.，1987，88，220-222；Raynaud，F.and Evain-Brion，D.，Br.J.Dermatol.，1991，124，542-546)。PKC抑制剂表现为剂量依赖性的抑制角质形成细胞增殖(Hegemann，L.，et al.，Arch.Dermatol.Res.，1991，283，456-460；Bollag，W.B.，et al.，J.Invest.Dermatol.，1993，100，240-246)。
肿瘤疾病PKC活性与细胞生长、肿瘤进展和癌症有关(Rotenberg，S.A.andWeinstein，I.B.，Biochem.Mol.Aspects Sel.Cancer，1991，1，25-73；Ahmad，et al.，Molecular Pharmacology，1993，43，858-862)；已知PKC抑制剂可有效阻止动物肿瘤生长(Meyer，T.，et al.，Iht.J.Cancer，1989，43，851-856；Akinagaka，S.，et al.，Cancer Res.，1991，51，4888-4892)。已分化的HD3结肠癌细胞中PKCβ-1和β-2表达阻断它们的分化，使它们如同未分化细胞一样响应碱性FGF(成纤维细胞生长因子)而增殖，提高它们的生长速度，活化某些MBP(髓磷脂碱性蛋白)激酶，包含p57 MAP(有丝分裂原活化蛋白)激酶(Sauma，S.，et al.，CellGrowth Differ.，1996，7，5，587-94)。PKCα抑制剂与其它抗癌剂结合时具有叠加治疗作用，抑制淋巴细胞性白血病细胞生长(Konig，A.，et al.，Blood，1997，90，10，SUPPL.1 Pt.2)。在胃癌细胞系中，PKC抑制剂以时间依赖的方式增强MMC(丝裂霉素C)导致的凋亡，潜在地表明其可用作化学疗法导致凋亡的药物(Danso，D.，et al.，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，1997，38，88 Meet.，92)。因此，PKC抑制剂可用于改善细胞和肿瘤生长，治疗或缓解癌症(如白血病或结肠癌)和作为化学疗法辅助治疗药物。
PKCα(通过增强细胞迁移)可介导某些PKC活化的前血管生成作用，PKCδ可介导毛细管内皮细胞中全部PKC活化的抗血管生成作用(通过抑制细胞生长和增殖)，因而调控内皮增殖和血管发生(Harrington，E.O.，et al.，J.Biol.Chem.，1997，272，11，7390-7397)。PKC抑制剂抑制细胞生长，诱导人成胶质细胞瘤细胞系凋亡，抑制人星形细胞瘤异体移植的生长，并作为成胶质细胞瘤细胞系的辐射敏化剂(Begemann，M.，et al.，Anti Cancer Res.(Greece)，1998(Jul-Aug)，18，4A，2275-82)。PKC抑制剂在癌症治疗中可与其它抗癌剂结合，作为辐射和化学治疗增敏剂(Teicher，B.A.，et al.，Proc.Am.Assoc.CancerRes.，1998，39，89 Meet.，384)。在人T98G成胶质细胞瘤多形异体移植模型中，PKC抑制剂(通过阻断内皮细胞中VEGF(血管内皮生长因子)和bFGF(碱性纤维蛋白原生长因子)的MAP激酶信号传导途径)与其它抗癌剂结合，具有抗血管生成和抗肿瘤作用(Teicher，B.A.，et al.，Clinical Cancer Research，2001(March)，7，634-640)。相应地，PKC抑制剂可用于改善血管发生，治疗或缓解癌症(如乳腺、脑、肾、膀胱、卵巢或结肠癌症)，并作为化学和辐射治疗辅助治疗药物。
中枢神经系统疾病PKC活性在中枢神经系统(CNS)功能中起核心作用(Huang，K.P.，Trends Neurosci.，1989，12，425-432)，PKC还涉及阿尔茨海默病(Shimohama，S.，et al.，Neurology，1993，43，1407-1413)，其抑制剂表现为预防局灶性及中枢性缺血中所见脑损伤和脑水肿(Hara，H.，et al.，J.Cereb.Blood Flow Metab.，1990，10，646-653；Shibata，S.，et al.，BrainRes.，1992，594，290-294)。相应地，PKC抑制剂可用于治疗阿尔茨海默病，以及神经外伤性和局部缺血相关疾病。
杏仁核点燃大鼠模型中，PKCγ(作为磷酸肌醇第二信使系统成分)和毒蕈碱乙酰胆碱受体表达长期升高与癫痫有关，是大鼠高兴奋性持久状态的基础(Beldhuis，H.J.A.，et al.，Neuroscience，1993，55，4，965-73)。因此，PKC抑制剂可用于治疗癫痫。
体内热痛觉过敏动物模型中，PKCγ和PKC Pβ-II同工酶含量亚细胞性改变表明外周神经损伤有助于持久疼痛的发展(Miletic，V.，etal.，Neurosci.Lett.，2000，288，3，199-202)。缺失PKCγ的小鼠对急性疼痛刺激表现正常反应，但部分截断坐骨神经后几乎完全不能形成神经病性疼痛综合症(Chen，C.，et al.，Science(Wash.，D.C.)，1997，278，5336，279-283)。因此PKC调节可用于治疗慢性疼痛和神经病性疼痛。
PKC在各种疾病的病理学中具有一定作用，例如但不限于心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关疾病、炎症性疾病、免疫疾病、皮肤病、肿瘤疾病和中枢神经系统疾病。
糖原合成酶激酶-3糖原合成酶激酶-3(GSK-3)为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它由两种同工型(α和β)组成，每种由不同基因编码。GSK-3是一种使糖原合成酶(GS)磷酸化的激酶(Embi，et al.，Eur.J.Biochem，1980，107，519-527)。α和β同工型各自具有49和47kD的单体结构，都存在于哺乳动物细胞中。两种同工型都使肌肉糖原合成酶磷酸化(Cross，et al.，Biochemical Journal，1994，303，21-26)，两种同工型在不同物种间表现出良好的同源性(人和兔GSK-3α有96％相同)。
糖尿病II型糖尿病(或非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)为多因素疾病。高血糖是由于肝脏、肌肉和其它组织中的胰岛素抵抗，伴有胰岛分泌胰岛素不当或不足。骨胳肌为胰岛素刺激摄取葡萄糖的主要部位，在该组织中离开循环的葡萄糖通过糖酵解和TCA(三羧酸)循环被代谢，或以糖原形式储存。肌糖原储存在葡萄糖体内平衡中起重要作用，II型糖尿病患者缺乏糖原储存。骨骼肌中胰岛素对糖原合成的刺激来自糖原合成酶的去磷酸化和活化(Villar-Palasi C.and Larner J.，Biochim.Biophys.Acta，1960，39，171-173，Parker P.J.，et al.，Eur.J.Biochem.，1983，130，227-234，和Cohen P.，Biochem.Soc.Trans.，1993，21，555-567)。GS的磷酸化和去磷酸化由特殊的激酶和磷酸酶介导。GSK-3引起GS的磷酸化和失活，而糖原结合蛋白磷酸酶1(PP1G)使GS去磷酸和活化。胰岛素使GSK-3失活并使PP1G活化(Srivastava A.K.and Pandey S.K.，Mol.and Cellular Biochem.，1998，182，135-141)。
研究表明II型糖尿病患者肌肉中GSK-3活性升高相当重要(Chen，et al.，Diabetes，1994，43，1234-1241)。HEK-293细胞中GSK-3β的过度表达和GSK-3β的组成性活化(S9A，S9e)突变体导致糖原合成酶活性抑制(Eldar-Finkelman，et al.，PNAS，1996，93，10228-10233)，表达胰岛素受体和胰岛素受底物1(IRS-1)的CHO细胞中GSK-3β的过度表达导致胰岛素作用障碍(Eldar-Finkelman and Krebs，PNAS，1997，94，9660-9664)。对肥胖型C57BL/6J小鼠的研究获得最新证据，表明GSK-3活性升高涉及脂肪组织中胰岛素抵抗的进展和II型糖尿病(Eldar-Finkelman，et al.，Diabetes，1999，48，1662-1666)。
皮肤病β连环蛋白的暂时稳定可在毛发生长中起作用(Gat，et al.，Cell，1998，95，605-614)，这一发现表明GSK-3抑制剂可用于治疗秃顶。
炎症性疾病对GSK-3β基因敲除小鼠来源的成纤维细胞的研究表明，对GSK-3的抑制可通过负调节NFKβ活性，用于治疗炎症性疾病(Hoeflich K.P.，et al.，Nature，2000，406，86-90)。
中枢神经系统疾病除了调节糖原合成酶活性外，GSK-3还在中枢神经系统疾病中起重要作用。GSK-3抑制剂可作为神经保护剂用于治疗急性卒中和其它神经外伤性损伤(Pap and Cooper，J.Biol.CHEM.，1998，273，19929-19932)。锂一种低mM GSK-3抑制剂，保护小脑颗粒神经元免于死亡(D′Mello，et al.，Exp.Cell Res.，1994，211，332-338)，慢性锂疗法对啮齿类动物中风的中脑动脉闭合模型有效(Nonaka and Chuang，Neuroreport，1998，9(9)，2081-2084)。
Tau和β连环蛋白这两种体内GSK-3已知底物也与GSK-3抑制剂价值有直接关系，所述价值涉及治疗慢性神经变性疾病。Tau的高磷酸化是神经变性疾病如阿尔茨海默病的早期变化，被认为可促进微管分解。已报道锂可通过直接可逆性抑制GSK-3降低tau的磷酸化，增强tau与微管的结合，促进微管装配(Hong M.et al J.Biol.Chem.，1997，272(40)，25326-32)。β连环蛋白作为三部分轴蛋白复合体的一部分被GSK-3磷酸化，导致β连环蛋白降解(Ikeda，et al.，EMBO J.，1998，17，1371-1384)。GSK-3活性的抑制涉及连环蛋白的稳定，从而促进β连环蛋白-LEF-1/TCF转录活性(Eastman，Grosschedl，Curr.Opin.Cell Biol.，1999，11，233)。研究还表明GSK-3抑制剂可用于治疗精神分裂症(Cotter D.，et al.Neuroreport，1998，9，1379-1383；Lijam N.，et al.，Cell，1997，90，895-905)和躁狂性抑郁症(见Manji，et al.，J.Clin.Psychiatry，1999，60，(Suppl2)27-3 9)。
相应地，作为GSK-3抑制剂的有用化合物可进一步用于治疗糖尿病、皮肤病、炎症性疾病和中枢神经系统疾病。
本发明方法的实施方案包括治疗或缓解有需要的患者中激酶或双激酶介导性疾病的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的本发明化合物或其药用组合物。该方法中式(I)化合物的治疗有效量实例为约0.001mg/kg/day-300mg/kg/day。
本发明的实施方案包括式(I)化合物在制备治疗或缓解有需要的患者中激酶或双激酶介导性疾病的药物中的用途。
根据本发明的方法，本发明的单一化合物或其药用组合物可在疗程中不同时间分别给予，或以分开或单一性结合形式并行给予。本发明因此被理解为包含所有同时或交替治疗方案，而且术语“给予”也如此理解。
本发明方法实施方案包括化合物或其药用组合物与其它治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的药物结合，共同给予的方法。例如，在治疗糖尿病特别是II型糖尿病中，式(I)的化合物或其药用组合物可与其它药物结合，特别是胰岛素或抗糖尿病药物，包括但不限于胰岛素促分泌剂(如磺酰脲)、胰岛素增敏剂(包括但不限于格列酮胰岛素增敏剂(如噻唑烷二酮))或双胍或α葡萄糖苷酶抑制剂。
联合药物产品包含共同给予式(I)的化合物或其药用组合物和其它治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的药物，序贯给予式(I)的化合物或其药用组合物和其它治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的药物，给予包含式(I)化合物或其药用组合物的药用组合物和其它治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的药物、或基本上同时给予分开的包含式(I)化合物或其药用组合物的药用组合物和分开的包含其它治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的药用组合物。
本文中使用的术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，它是治疗、观察或实验的对象。
本文中使用的术语“治疗有效量”指在组织系统、动物或人中引起生物或医疗反应的活性化合物或药物的量，此量是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所确定的，治疗反应包含所治疗疾病或失调的症状的减轻。
PKC和GSK同工型的普遍性以及它们在生理学中的重要作用提供了生产高选择性PKC和GSK抑制剂的动机。证据表明，某些同工型与某些疾病有关，有理由认为，相对于其它PKC和GSK同工型以及其它蛋白激酶，对1-2种PKC同工型或对GSK同工型有选择性的抑制性化合物有优势作为治疗物。这些化合物由于其特异性应表现出更高的效力和较低的毒性。相应地，本领域的技术人员应领会，式(I)化合物对于某些激酶或双激酶介导性疾病治疗有效，它通过选择性抑制激酶或双激酶而调节失调。式(I)化合物作为选择性激酶或双激酶抑制剂的有效性可通过本文公开的方法决定，这种应用包括应用于一种或多种激酶或双激酶介导性疾病。
因此，本文中使用的术语“激酶或双激酶介导性疾病”包括但不限于心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关疾病、炎症性疾病、免疫疾病、皮肤病、肿瘤疾病和中枢神经系统疾病。
心血管疾病包括且不限于急性卒中、心衰、心血管缺血、血栓形成、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、早产儿视网膜病或年龄相关的黄斑变性。糖尿病包含胰岛素依赖型糖尿病或II型非胰岛素依赖型糖尿病。糖尿病相关疾病包括且不限于葡萄糖耐量异常、糖尿病性视网膜病、增生性视网膜病、视网膜静脉闭合、黄斑水肿、心肌病、肾病或神经病。炎症性疾病包括且不限于血管渗透、炎症、哮喘、类风湿性关节炎或骨关节炎。免疫疾病包括且不限于移植组织排斥、通过PKC调节治疗或改善的HIV-1或免疫疾病。皮肤病包括且不限于牛皮癣、脱发或秃顶。肿瘤疾病包括且不限于癌症或肿瘤生长(如胸、脑、肾、膀胱、卵巢或结肠癌症或白血病)、增生性血管病和血管发生；还包括应用式(I)化合物作为化学疗法和辐射疗法辅助治疗药物的用途。中枢神经系统疾病包括且不限于慢性疼痛、神经病性疼痛、癫痫、慢性神经变性疾病(如痴呆或阿尔茨海默病)、心境障碍(如精神分裂症)、躁狂性抑郁症或神经外伤性、认知减退和局部缺血相关疾病{作为头部外伤的结果(源于急性局部缺血性中风、损伤或手术)或暂时局部缺血性中风(源于冠状搭桥手术或其它暂时局部缺血性疾病)}。
可给予需要治疗的患者以化合物，给予方法为任何传统给予途径，包括但不限于口服、经鼻、舌下含服、滴眼、透皮、直肠、阴道和肠胃外给药(即皮下、肌内、真皮内、静脉内)。
为制备本发明药用组合物，一种或多种式(I)化合物或其盐作为活性成分，根据传统药用混合技术与药用载体充分混合，载体可根据给药所需制剂形式(如口服或肠胃外给药)采用多种形式。合适的药学可接受载体是本领域熟知的。对某些这类药学可接受载体的描述可见The Handbook of Pharmaceutical Excipients，由AmericanPharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版。
制备药用组合物的方法可见众多出版物，如PharmaceuticalDosage FormsTablets，Second Edition，Revised and Expanded，Volumes1-3，edited by Lieberman，et al.；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications，Volumes 1-2，edited by Avis，et al.；以及PharmaceuticalDosage FormsDisperse Systems，Volumes 1-2，edited by Lieberman，etal.；由Marcel Dekker，Inc出版。
在制备用于口服、局部和肠胃外给药的本发明药用组合物液体制剂时，可使用任何常规药用介质或赋形剂。因此，对于液体制剂形式如悬浮液(即胶体、乳浊液和分散液)和溶液，可使用合适载体和添加剂，包括但不限于药学可接受的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH调控剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、调味剂、芳香剂、防腐剂(即控制微生物生长等等)和液体载体。不是每个液体制剂中都需要所有列出的成分。
在固体口服制剂如散剂、颗粒剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊、丸剂和片剂(每种包含立即释放、定时释放和持续释放制剂)中，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服给药形式，显然其中使用了固体药用载体。如需要，片剂可以标准技术包糖衣、凝胶衣、薄膜衣或肠衣。
本文药用组合物的每剂单位，如片、胶囊、一袋散剂、一支注射剂、一茶匙等，包含必须量的活性成分以传递上述有效剂量。本文药用组合物的每剂单位，如片、胶囊、一袋散剂、一支注射剂、栓、一茶匙等，包含约0.001mg-300mg(优选约0.01mg-100mg；更优选约0.1mg-30mg)，给予剂量可为约0.001mg/kg/day-300mg/kg/day(优选约0.01mg/kg/day-100mg/kg/day；更优选约0.1mg/kg/day-30mg/kg/day)。在本发明所述治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病的方法和本文定义化合物的任何用途中，优选剂量形式含有药学可接受载体，其中包含约0.01mg-100mg的化合物；更优选约5mg-50mg的化合物；并可组成任何合适所选给药方式的形式。但是剂量可根据患者需要、所治疗疾病严重程度和使用的化合物而变化。可使用每天给药或定期给药的方式。
优选这些组合物为单位剂量形式，如片、丸、胶囊、散、颗粒、锭、无菌肠胃外溶液或悬浮液、定量气溶胶或液体喷雾、滴、安瓿、自动注射装置或栓，用于口服、经鼻、舌下、眼、透皮、肠胃外、直肠、阴道、吸入或吹入方式给药。作为替代，组合物可为适合每周或每月给药的形式；例如，活性化合物的不溶盐如癸酸盐可经改造后得到用于肌内注射的长效制剂。
为制备固体药用组合物如片剂，主要活性成分与药用载体结合，例如传统制片成分如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘附剂和助流剂。合适的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，可被水解)、乳糖(颗粒状，喷雾干燥或无水)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(蔗糖和玉米淀粉磨制而成的药用辅料；蔗糖加上约7-10％重量的转化糖；蔗糖加上约3％重量的改性糊精；蔗糖加上转化糖，约4％重量转化糖、约0.1-0.2％重量玉米淀粉和硬脂酸镁)、右旋糖、肌醇、甘露糖醇、山梨醇、微晶纤维素(即AVICELTM微晶纤维素，FMC Corp.)、磷酸钙、二水合硫酸钙、三水合乳酸钙等。合适的粘合剂和胶粘剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜尔胶、黄芪胶、蔗糖、明胶、葡萄糖、淀粉和纤维素(即甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等)、水溶或水可分散粘合剂(即海藻酸及其盐、硅酸铝镁、羟基乙基纤维素(即TYLOSETM，Hoechst Celanese)、聚乙二醇、多糖酸、皂土、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯和预凝胶化淀粉)等。合适的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羟乙酸淀粉钠、预凝胶化淀粉、粘土(硅酸铝镁)、纤维素(如交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预凝胶化淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即琼脂、瓜尔胶、槐豆胶、梧桐胶、果胶和黄芪胶)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。合适的润滑剂和抗粘附剂包括但不限于硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石粉蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、碳蜡4000、碳蜡6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等。合适的助流剂包括但不限于滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅(即CAB-O-SILTM二氧化硅，Cabot；SYLOIDTM二氧化硅，W.R.Grace/Davison；以及AEROSILTM二氧化硅，Degussa)等。可向咀嚼固体剂型中加入甜味剂和调味剂以改善口服剂型的口味。相应地，可向固体剂型中加入或使用着色剂包衣，使药物容易辨认或更美观。这些载体与药学活性物共同制备得到剂量准确适当的、具有治疗释放分布的药学活性物。
一般，这些载体与药学活性物混合形成固体预制剂组合物，该组合物包含本发明药学活性物或其药学可接受盐的均质混合物。一般预制剂通过以下三种常规方法中的一种制备(a)湿法制粒，(b)干法制粒，(c)干混合。当指这些预制剂组合物为均质时，是指活性成分被平等分散于组合物各部分，因此组合物易被细分为等份有效剂量的形式，如片、丸和胶囊。所述预制剂组合物再被细分为上述单位剂量的形式，每单位剂型包含约0.1mg-500mg的本发明有效成分。包含新组合物的片剂或丸剂还可制成多层片剂或丸剂，以获得持续释放或双释放产品。例如，双释放片剂或丸剂可包含内剂和外剂成分，后者为前者的包封膜。所述两种成分可通过肠衣层分隔，这可作起抗胃内崩解作用，使内层成分完整进入十二指肠或延迟释放。不同材料可用于所述肠衣层或包衣，这类材料包含一些聚合物材料如虫胶、乙酸纤维素(即乙酸邻苯二甲酸纤维素)、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯-乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等。持续释放片剂还可通过薄膜包衣或湿法制粒制备，湿法制粒中溶液使用微溶或不溶物(对湿法制粒其为粘合剂)或低熔点固体熔解形式(在湿法制粒中其可与活性成分混合)。这些材料包含天然和合成多聚物，如蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六醇、鲸蜡基十八烷醇等)、脂肪酸类金属皂的酯以及其它可用于制粒、包衣、俘获或其它限制活性成分溶解性的可接受材料，以获得延长或持续释放的产品。
混合可口服或注射给药的本发明新组合物的液体，其包含但不限于水溶液、合适味道的糖浆剂、水性或油性混悬液和可食用油的调味乳液，如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和类似药用载体。适合用于水性混悬液的悬浮剂包含合成和天然树胶如阿拉伯胶、琼脂、藻酸盐(即藻酸丙烯酯、藻酸钠等)、瓜尔胶、梧桐胶、槐豆胶、果胶、黄芪胶和黄原胶；纤维素如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素以及其结合物；合成多聚物如聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(即羧聚乙烯)和聚乙二醇；粘土如皂土、锂蒙脱石、硅镁石或海泡石；其它药学可接受的悬浮剂如卵磷脂、明胶等。合适的表面活性剂包括但不限于多库脂钠、十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、polyoxamer 188、polyoxamer 235及其结合物。合适的去絮凝剂或分散剂包含药用级卵磷脂。合适的絮凝剂包括但不限于单纯中性电解质(即氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶性多聚物和聚合电解质类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(它们在制剂中可同时作为pH缓冲剂和絮凝剂使用)。合适的防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸酯(即甲酯、乙酯、正丙酯和正丁酯)、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠、季铵盐、苯甲醇、苯甲酸、葡萄糖酸氯己定、苯基乙醇等。有许多液体载体可用于液体药用制剂形式，但是用于特定给药剂型的液体载体必须与悬浮剂相容。例如，非极性液体载体如脂肪酯和油类液体载体最好与低HLB(亲水亲油平衡)表面活性剂、stearalkonium hectorite、水不溶性树脂、水不溶性成膜多聚物等悬浮剂共同使用。相反，极性液体如水、一元醇、多元醇和二元醇最好与高HLB表面活性剂、硅酸盐粘土、树胶、水溶性纤维素、水溶性多聚物等悬浮剂共同使用。对于肠胃外给药，需要无菌的悬液和溶液。用于肠胃外给药的液体形式包含无菌溶液、乳液和悬液。当需要静脉内给药时通常使用含有合适防腐剂的等渗制剂。
此外，本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体或透皮贴的方式鼻内给药，其组成是本领域常规技术人员熟知的。为以透皮递药系统的形式给药，给药方案中治疗性剂量的给予是连续性而不是间歇性的。
本发明化合物可以脂质体递药系统的形式给予，如小单层脂质体、大单层脂质体、多层脂质体等。脂质体可形成自多种磷脂，如胆固醇、硬脂胺、卵磷脂等。
本发明化合物还可用作为个体载体与化合物分子偶合的单克隆抗体运载。本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性多聚物偶合。这些多聚物包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚、或十六酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与一类用于控释药物的生物可降解多聚物偶合，例如以下成分的均聚物和共聚物(指包含2个或多个可化学辨别的重复单位)丙交酯(包含乳酸d-、I-和meso-交酯)、乙交酯(包含羟基乙酸)、己内酯、对二噁烷酮(1，4-二噁烷-2-酮)、碳酸亚丙基酯(1，3-二噁烷-2-酮)、碳酸亚丙基酯烷基衍生物、δ-戊内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、ε-癸内酮、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、1，4-二氧杂庚环-2-酮(包含其二聚物1，5，8，12-四氧杂环十四烷-7，14-二酮)、1，5-二氧杂庚环-2-酮、6，6-二甲基-1，4-二噁烷-2-酮、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物及其混合物。
本发明化合物可以任何前述组合物或以任何前述给药方案给药，或当有需要的患者需要治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病时本领域公认的组合物或给药方案；具体的说，是当需要通过选择性抑制选自蛋白激酶C或糖原合成酶激酶-3的激酶来治疗或缓解激酶疾病时；以及当需要通过双重抑制至少两种选自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3来治疗或缓解激酶疾病时；更具体的说，是当需要通过选择性抑制选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-I、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β的激酶来治疗或缓解激酶疾病时；以及当需要通过双重抑制至少两种选自蛋白激酶Cα、蛋白蛋白激酶Cβ-I、激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β的激酶来治疗或缓解激酶疾病时。
本发明药用组合物日剂量可在每70公斤(kg)成人每日约0.7mg-21000mg的广大范围内变化；优选每成人每日约7mg-7000mg；更优选每成人每日约7mg-2100mg。对于口服，组合物优选以片剂的形式提供，其中含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，根据待治疗患者的症状调节剂量。通常提供的药物治疗有效量为每日约0.001mg/kg-300mg/kg体重的剂量水平。优选范围为每日约0.1mg/kg-100mg/kg体重；最优选为每日约0.1mg/kg-30mg/kg体重。有利的是，本发明化合物可以每日一次的给药方式给药，或每日总药量分为每日2、3或4次给药。
最佳给药剂量本领域技术人员很容易决定，并根据所用化合物、给药方式、制剂规格和疾病进展情况变化。此外，与待治疗具体患者相关的因素，包括患者年龄、体重、食谱和给药时间，都会导致对剂量的修改以达到合适的治疗水平。
本说明书特别是附图
和实施例中使用的缩写如下ATP＝三磷酸腺苷；BSA＝牛血清白蛋白；DCM＝二氯甲烷；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EGTA＝亚乙基双(氧亚乙基次氮基)四乙酸；H＝小时；HEPES＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪-乙磺酸；Min＝分钟；rt＝室温；TCA＝三氯乙酸；THF＝四氢呋喃；TFA＝三氟乙酸；TMSCHN2＝三甲基甲硅烷基重氮甲烷。
常规合成方法本发明代表性化合物可根据下述常规合成方法合成，在后面的流程图中有更具体的说明。此流程图为说明性，本发明不应解释为受所述化学反应和条件限制。流程图中使用的不同起始化合物的制备是本领域技术人员熟知的。
下述流程图描述了制备本发明中间体和目标化合物的常规合成方法。本发明其它代表性化合物可使用中间体合成，此中间体可根据流程图和其它原料、化合物和本领域技术人员已知的试剂制备。
在流程图AA中，使用合适的取代芳基卤化物或取代杂芳基卤化物和碱如碳酸钾和氧化铜，在偶极非质子溶剂如DMF中，使取代吲哚化合物AA1芳基化，得到化合物AA2。在非质子溶剂如二乙醚或DCM中，化合物AA2被乙二酰氯酰化，用甲醇钠中止反应，得到中间体乙醛酸酯化合物AA3。
用合适的烷基化或芳基化试剂和碱如碳酸钾或氢化钠(对于烷基化)或碳酸钾和氧化铜(对于芳基化)，在偶极非质子溶剂如DMF中，取代吲哚酰胺化合物AA4被烷基化或芳基化，得到化合物AA5。
在冰浴冷却和碱如叔丁醇钾或氢化钠存在下，酯化合物AA3再与酰胺化合物AA5在非质子溶剂如THF中搅拌反应，得到化合物AA6。

具体合成方法具体有代表性的本发明化合物按下述实施例和反应顺序制备；给出说明反应顺序的实施例和图表是为了帮助理解本发明，不应被理解为以任何方式限制其后权利要求中陈述的本发明。所述中间体也可用于后面的实施例，以生产本发明其它化合物。没有优化任何反应产率的尝试。本领域技术人员可理解如何通过反应时间、温度、溶剂和/或试剂的常规变化提高产率。
所有从供应商获得的化学药品在使用时未经纯化。1H和13C NMR光谱用Bruker AC300B(300MHz质子)或Bruker AM-400(400MHz质子)分光计记录，以Me4Si为内标(s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，br＝宽峰)。APCI-MS和ES-MS记录于VG Platform II质谱仪；除非另有所指，甲烷用于化学电离。准确的质量测定用VG ZAB 2-SE质谱仪在FAB状态下获得。TLC用Whatman 250-μm硅胶板进行。制备性TLC用Analtech 1000-μm硅胶GF板进行。快速柱层析用快速柱硅胶(40-63μm)进行，柱色谱用标准硅胶进行。HPLC分离在三台串联的WatersPrepPakCartridges(25×100mm，BondapakC18，15-20μm，125)上进行；用Waters 486UV检测器在254nm下检测。分析性HPLC在Supelcosil ABZ+PLUS柱(5cm×2.1mm)上进行，用Hewlett Packard1100UV检测器在254nm下检测。微量分析由Robertson MicrolitLaboratories，Inc.进行。
本发明化合物代表性的化学文摘服务社(CAS)索引类名称用Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario，Canada提供的ACD/LABS SOFTWARETMIndex Name Pro Version 4.5命名法软件获得。。
实施例13-[1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物1)将吲哚化合物1a(2.34g，20mmol)和3-溴吡啶(3.16g，20mmol)溶于DMF(10mL)和碳酸钾(2.76g，20mmol)。加入CuO(130mg，1.6mmol)，反应在氩中回流16小时。混合物在室温下冷却，在DCM(100mL)和水(100mL)间分配。有机相用水(3×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，再干燥(Na2SO4)并真空蒸干成棕色油状物。产物用快速柱层析纯化(乙酸乙酯∶己烷；1∶1)，获得无色油状化合物1b(3.16g，81％)。溶于DCM(12mL)的吲哚化合物1b(0.78g，4.0mmol)与乙二酰氯(0.52g，4.1mmol)在冰浴下反应，再在室温下搅拌16小时。溶液冷却到-65℃，缓慢加入溶于甲醇(10mL)的甲醇钠(0.46g，8.0mmol)；反应在室温下搅拌进行1小时，然后真空蒸干至固体。固体用氯仿抽提(25mL)，过滤并干燥滤液(K2CO3)，真空蒸干获得灰色固体化合物1c(0.73g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ8.88(d，J＝2.3Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.56(m，1H)，7.43(m，3H)，3.98(s，3H)。ES-MS m/z 281(MH+)。
溶于DMF(40mL)的吲哚化合物1d(5g，28.7mmol)在冰浴中冷却，随后加入60％NaH(0.76g，31.6mmol)。混合物在室温下搅拌30分钟。加入甲硅烷基保护的2-溴-1-乙醇化合物1e(7.55g，31.6mmol)，混合物在室温下搅拌8小时。加入水，用EtOAc抽提数次。合并有机相，用盐水洗涤，再干燥(Na2SO4)并真空蒸干，获得油状物。油状物用快速柱层析纯化(95∶5∶0.5；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得酰胺化合物1f(9.22g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(m，3H)，5.78(bd s，1H)，5.66(bd s，1H)，4.34(t，J＝5.5Hz，2H)，4.03(t，J＝5.5Hz，2H)，3.84(s，2H)，0.94(s，9H)，0.01(s，6H)。ES-MSm/z 333(MH+)。
在氩气氛下将甲酯1c(2.12g，6.37mmol)和酰胺化合物1f(2.5g，8.92mmol)在无水THF(15mL)中混合，然后搅拌下15分钟内加入冰浴冷却的叔丁醇钾的1M THF溶液(31mL，31mmol)。40分钟后，在冰浴下缓慢加入12N HCI(4mL，48mmol)中止反应。混合物在室温下搅拌15分钟，加入3N NaOH调成微碱性，用EtOAc抽提。合并有机相，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，再干燥(Na2SO4)并真空蒸干，获得粗产物固体。该固体用快速柱层析纯化(97∶3∶0.3；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得红色片状固体化合物1(1.24g，44％)。化合物1溶于过量稀HCI，冷冻并冻干，获得盐酸盐。1H NMR(CD3OD)δ9.05(s，1H)，8.79(m，1H)，8.69(m，1H)，8.14(m，1H)，7.95(s，1H)，7.91(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.23Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(t，J＝7.6Hz，1H)，4.33(t，J＝5.4Hz，2H)，3.89(t，J＝5.3Hz，2H)。ES-MS m/z449(MH+)。C27H20N4O3·0.98 HCl·0.89 H2O的计算值C，64.83；H，4.59；N，11.2；Cl，6.95；KF，3.21。测定值C，64.83；H，4.45；N，11.22；Cl，7.13；KF，3.29。
采用实施例1的方法以及本领域技术人员已知的合适试剂和起始原料，可制备本发明的其它化合物，包括但不限于
实施例23-[1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-(3-喹啉基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯2，5-二酮(化合物3)按照制备化合物1(实施例1)的方法，用3-溴喹啉代替3-溴吡啶，制备1-(3-喹啉基)-吲哚-3-基乙醛酸甲酯化合物2a。1H NMR(CDCl3)δ9.15(d，J＝2.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.55(d，J＝7.1Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.72(m，1H)，7.45(m，3H)，3.98(s，3H)。
在氩气氛下将甲酯化合物2a(0.3g，0.97mmol)和酰胺化合物1f(0.2g，0.65mmol)在无水THF(5mL)中混合，然后搅拌下10分钟内加入冰浴冷却的叔丁醇钾的1M THF溶液(3.3mL，3.3mmol)。40分钟后，在冰浴下缓慢加入12N HCI(4mL，48mmol)中止反应。混合物在室温下搅拌15分钟，加入3N NaOH调成微碱性，用EtOAc抽提。合并有机相，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，再干燥(Na2SO4)并真空蒸干，获得粗产物固体(0.55g)。该固体用快速柱层析纯化(97∶3∶0.3；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得红色片状固体化合物3(65mg，22％)。化合物3溶于过量稀HCI，冷冻并冻干，获得盐酸盐。1H NMR(CD3OD)δ9.29(m，1H)，8.93(m，1H)，8.25(m，2H)，8.09(m，1H)，7.96(m，3H)，7.66(m，1H)，7.49(m，1H)，7.25(m，2H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，6.96(t，J＝7.7Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.73(t，J＝7.6Hz，1H)，4.36(T，J＝5.4Hz，2H)，3.92(t，J＝5.4Hz，2H)。ES-MS m/z 499(MH+)。C31H22N4O3·0.57HCl·0.99 H2O的计算值C，69.32；H，4.61；Cl，3.77；N，10.44；KF，3.33。测定值C，69.32；H，4.49；N，10.36；Cl，3.93；KF，3.22。
实施例33-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-[2-(2H-四唑-2-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物9)3-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-[2-(1H-四唑-1-基)乙基]-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物10)向溶于THF(20mL)的化合物1(0.3g，0.67mmol)混合物中加入吡啶(0.16g，2.01mmol)和甲磺酸酐(0.23g，1.34mmol)。混合物在50℃下加热4小时，然后冷却至室温。再加入THF(3mL)，然后加入1NHCI(3mL)。混合物再搅拌15分钟，然后用EtOAc抽提数次。合并EtOAc层，用水(2×20mL)和饱和NaCl(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并蒸干，获得微红色固体化合物3a(0.35g，100％)。ES-MS m/z 527(MH+)。
向3％四唑的乙腈(20mL，6.77mmol)溶液中先后加入碳酸钾(1g，7.2mmol)和DMF(20mL)。混合物90℃下加热4h，然后冷却至室温，滴加化合物3a(0.4g，0.76mmol)的DMF溶液(20mL)。混合物80℃加热过夜。蒸干溶剂并加入H2O(20mL)，再用EtOAc抽提。干燥有机相(Na2SO4)，浓缩获得粗产物固体。该固体用快速柱层析纯化(95∶5∶0.5；DCM∶MeOH∶NH4OH)，获得橙色化合物9(0.1g，26％)和化合物10(36mg，9.5％)。化合物9(游离碱)1H NMR(CDCl3)δ8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.65(m，1H)，8.49(s，1H)，7.78(m，2H)，7.48(m，3H)，7.17(m，4H)，6.98(t，J＝7.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(t，J＝7.4Hz，1H)，5.09(t，J＝6.0Hz，2H)，4.82(t，J＝6.0Hz，2H)。ES-MS m/z501(MH+)。化合物10溶于过量稀HCl，冷冻并冻干，获得盐酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.23(s，1H)，8.85(m，2H)，8.06(m，1H)，7.93(s，1H)，7.81(m，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.95(m，3H)，6.64(m，2H)，4.96(m，2H)，4.84(m，2H)。ES-MS m/z 501(MH+)。
实施例43-[1-(3-吡啶基)-1H-吲哚-3-基]-4-[1-(5-嘧啶基)-1H-吲哚-3-基]-1H-吡咯-2，5-二酮(化合物11)吲哚酰胺(1d)(2.09g，12mmol)和5-溴嘧啶(2.48g，15.6mmol)溶于DMF(12mL)，加入碳酸钾(1.82g，13.2mmol)和CuO(477mg，6.0mmol)，反应物于65℃下搅拌18小时。真空下除去挥发物，残留物在CHCl3(300mL)和水(150mL)间分配。分离两相，水相用CHCl3(100mL)抽提。合并的有机相用水和盐水洗涤，用Celite过滤除去不溶物。滤液真空蒸发至约30mL体积，向其中加入EtOAc(50mL)和己烷(20mL)。混合物冷却至0℃，所得固体通过过滤收集，得到1.30g浅黄色固体化合物4a。1H NMR(CD3OD)δ9.13(s，1H)，9.10(s，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.30-7.22(m，2H)，3.74(s，2H)。ES-MS m/z 253(MH+)。
在氩气氛下将α-酮酯1c(78mg，0.28mmol)和酰胺化合物4a(50g，0.2mmol)在无水THF(3mL)中混合，然后滴加冰浴冷却的叔丁醇钾的1M THF溶液(0.8mL，0.8mmol)。反应混合物0℃下搅拌40分钟，然后室温下搅拌80分钟。缓慢加入12N HCI(1mL)，同时将混合物冷却至0℃。室温下搅拌5分钟后，混合物用水稀释(5mL)，用3N NaOH碱化，用EtOAc抽提。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸干，得到粗产物固体。该粗产物用10％-90％乙腈/水梯度洗脱(含有0.2％TFA)的反相HPLC纯化，获得橙红色固体化合物11(32mg)(TFA盐)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，9.07(s，2H)，8.74(s，1H)，8.66(d，J＝3.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.08(m，1H)，8.05(s，1H)，7.66(dd，J＝4.7，8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.12(s，1H)，7.09(s，1H)，6.96(m，2H)。ES-MS m/z483(MH+)。

实施例5作为具体口服组合物的实施方案，100mg化合物1与足量分散良好的乳糖配制至总量为580-590mg，填充O型硬胶囊。
生物学实验实施例化合物在治疗激酶或双激酶介导性疾病(具体的说，激酶选自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3；更具体的说，选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ或糖原合成酶激酶-3β)的功用用下列方法测定。
实施例1基于组蛋白的蛋白激酶C测定用组蛋白III作底物评价化合物的PKC选择性。反应混合物包含20mM HEPES(pH7.4)、940μM CaCl2、10mM MgCl2、1mM EGTA、100μg/ml的磷脂酰丝氨酸、20μg/mL的二酰基丙三醇、30μM ATP、1μCi(33P)ATP和200μg/ml组蛋白III，向其中加入PKC同工型α、β-II或γ。反应物30℃温育10分钟。反应经TCA沉淀作用中止，反应物点样于Whatman P81滤膜上。滤膜用75mM磷酸洗涤，放射性用液体闪烁计数测量。
表1表示基于组蛋白的测定中的生物活性，表示为本发明代表性化合物IC50值(μM)。
表1PKC活性(IC50μM，基于组蛋白的测定)
此表中的数据有大约±30％以内的误差。
实施例2糖原合成酶激酶-3测定用下述方案测定化合物抑制重组兔GSK-3β的能力。向包含蛋白磷酸酶抑制剂2(PPI-2)(Calbiochem)(45ng)、兔GSK-3β(New EnglandBiolabs)(0.75单位)和33P-ATP(1μCi)、50mM Tris-HCl(pH8.0)、10mMMgCl2、0.1％BSA、1mM DTT和100μM钒酸钠的混合物中加入受试化合物。混合物30℃下反应90分钟使PPI-2蛋白磷酸化，然后反应中的蛋白用10％的TCA沉淀。沉淀的蛋白收集于滤板上(MultiScreen-DV/Millipore)，随后洗涤沉淀。最后，放射性用TopCountScintillation Counter(Packard)测量。GSK-3抑制性化合物导致磷酸化的PPI-2减少，因此沉淀的蛋白中放射性信号较低。已知的GSK-3β抑制剂星孢素或丙戊酸盐用作筛选的阳性对照。
表2表示GSK-3β测定中的生物活性，表示为本发明代表性化合物的IC50值。
表2GSK-3β测定活性(IC50μM)
前述结果表明，本发明化合物可期望用于治疗或缓解激酶或双激酶介导性疾病。
虽然前述说明讲授了本发明的原理以及用于说明的实施例，应理解的是本发明实践包括了所有属于下述权利要求及其同等实施方案的范围之内的常规变化、改变和/或修改。
权利要求
1.一种下式(I)化合物及其药学可接受的盐 式(I)其中R1选自通过环碳原子与吲哚氮原子连接的下述基团吡啶基-R5、嘧啶基-R5、吡嗪基-R5、呋喃基-R5、噻吩基-R5、苯并呋喃基-R5、苯并噻吩基-R5、喹啉基-R5和异喹啉基-R5；R5为最多4个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-(C1-8)烷基-R6、-(C2-8)烯基-R6、-(C2-8)炔基-R6、-O-(C1-8)烷基-R6、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-8)烷基-R6、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH(C1-8烷基)、-O-C(O)-N(C1-8烷基)2、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基-R6、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R6、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-SH、-S-(C1-8)烷基-R6；-SO2-(C1-8)烷基-R6、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)2、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基-R8、-杂环基-R9、-芳基-R8和-杂芳基-R9；R6为最多2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-O-(C1-8)烷基、-O-(C1-8)烷基-OH、-O-(C1-8)烷基-NH2、-O-(C1-8)烷基-NH(C1-8烷基)、-O-(C1-8)烷基-N(C1-8烷基)2-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-S-(C1-8)烷基、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)2、-N-R7、氰基、(卤代)1-3、羟基、硝基、氧代基、-环烷基、-杂环基、-芳基和-杂芳基；R7为2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-(C1-8)烷基-R10、-(C2-8)烯基-R10、-(C2-8)炔基-R10、-C(O)-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-SO2-(C1-8)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)2、-C(N)-NH2、-环烷基-R8、-杂环基-R9、-芳基-R8和-杂芳基-R9；R8为最多5个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-(C1-8)烷基-(卤代)1-3、-(C1-8)烷氧基-(卤代)1-3、-(C1-8)烷基-OH、氰基、卤基、羟基和硝基；R9为最多5个与碳或氮原子连接的取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷基、-(C1-8)烷基-(卤代)1-3或-(C1-8)烷基-OH；前提条件为当R9与碳原子连接时，R9进一步选自-C1-8烷氧基、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、-(C1-8)烷氧基-(卤代)1-3、氰基、卤基、羟基和硝基；R2选自下述基团-C1-8烷基-R6、-C2-8烯基-R6、-C2-8炔基-R6、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基-R6、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R6、-C(O)-O-芳基、-SO2-(C1-8)烷基-R6、-SO2-芳基、-环烷基-R8、-杂环基-R9(通过环碳原子与吲哚氮原子连接)、-芳基-R8和-杂芳基-R9(通过环碳原子与吲哚氮原子连接)；R3为最多4个与碳原子连接的取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷基-R10、-C2-8烯基-R10、-C2-8炔基-R10、-C1-8烷氧基-R10、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(NH)-NH2、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-O-芳基、-SO2-(C1-8)烷基-R10、-SO2-芳基、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基、-杂环基、-芳基和-杂芳基；R4为最多4个与碳原子连接的取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷基-R10、-C2-8烯基-R10、-C2-8炔基-R10、-(C1-8)烷氧基-R10、-C(O)H、-C(O)-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-8烷基)、-C(O)-N(C1-8烷基)2、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(NH)-NH2、-CO2H、-C(O)-O-(C1-8)烷基-R10、-C(O)-O-芳基、-SH、-S-(C1-8)烷基-R10、-SO2-(C1-8)烷基-R10、-SO2-芳基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-8烷基)、-SO2-N(C1-8烷基)2、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基、-杂环基、-芳基和-杂芳基；R10为1-2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-8烷氧基、-NH2、-NH(C1-8烷基)、-N(C1-8烷基)2、氰基、(卤代)1-3、羟基、硝基和氧代基。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自通过环碳原子与吲哚氮原子连接的下述基团吡啶基-R5、嘧啶基-R5、苯并噻吩基-R5和喹啉基-R5。
3.权利要求1的化合物，其中R5为最多4个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-(C1-4)烷基-R6、-(C2-4)烯基-R6、-(C2-4)炔基-R6、-O-(C1-4)烷基-R6、-O-C(O)H、-O-C(O)-(C1-4)烷基-R6、-O-C(O)-NH2、-O-C(O)-NH(C1-4烷基)、-O-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基-R6、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R6、-C(O)-NH2、-C(NH)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-SH、-S-(C1-4)烷基-R6；-SO2-(C1-4)烷基-R6、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基-R8、-杂环基-R9、-芳基-R8和-杂芳基-R9。
4.权利要求1的化合物，其中R5为最多4个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢和-(C1-4)烷基-R6。
5.权利要求1的化合物，其中R5为1个取代基，所述取代基选自下述基团氢和-(C1-4)烷基-R6。
6.权利要求1的化合物，其中R6为最多2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-O-(C1-4)烷基、-O-(C1-4)烷基-OH、-O-(C1-4)烷基-NH2、-O-(C1-4)烷基-NH(C1-4烷基)、-O-(C1-4)烷基-N(C1-4烷基)2-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-S-(C1-4)烷基、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-N-R7、氰基、(卤代)1-3、羟基、硝基、氧代基、-环烷基、-杂环基、-芳基和-杂芳基。
7.权利要求1的化合物，其中R6为最多2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-N-R7、羟基和-杂芳基。
8.权利要求1的化合物，其中R6为最多2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-N-R7、羟基和-四唑基。
9.权利要求1的化合物，其中R7为2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-(C1-4)烷基-R10、-(C2-4)烯基-R10、-(C2-4)炔基-R10、-C(O)-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-SO2-(C1-4)烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-C(N)-NH2、-环烷基-R8、-杂环基-R9、-芳基-R8和-杂芳基-R9。
10.权利要求1的化合物，其中R7为2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢和-(C1-4)烷基-R10。
11.权利要求1的化合物，其中R8为最多5个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-(C1-4)烷基-(卤代)1-3、-(C1-4)烷氧基-(卤代)1-3、-(C1-4)烷基-OH、氰基、卤基、羟基和硝基。
12.权利要求1的化合物，其中R8为氢。
13.权利要求1的化合物，其中R9为最多5个与碳或氮原子连接的取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-4烷基、-(C1-4)烷基-(卤代)1-3和-(C1-4)烷基-OH；前提条件为当R9与碳原子连接时，R9进一步选自下述基团-C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-(C1-4)烷氧基-(卤代)1-3、氰基、卤基、羟基和硝基。
14.权利要求1的化合物，其中R9为氢。
15.权利要求1的化合物，其中R2选自下述基团-C1-4烷基-R6、-C2-4烯基-R6、-C2-4炔基-R6、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基-R6、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-NH(芳基)、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R6、-C(O)-O-芳基、-SO2-(C1-4)烷基-R6、-SO2-芳基、-环烷基、-杂环基(通过环碳原子与吲哚氮原子连接)、-芳基和-杂芳基(通过环碳原子与吲哚氮原子连接)。
16.权利要求1的化合物，其中R2选自下述基团-C1-4烷基-R6和杂芳基。
17.权利要求1的化合物，其中R3为最多4个与碳原子连接的取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-4烷基-R10、-C2-4烯基-R10、-C2-4炔基-R10、-C1-4烷氧基-R10、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(NH)-NH2、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-O-芳基、-SO2-(C1-4)烷基-R10、-SO2-芳基、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基、-杂环基、-芳基和-杂芳基。
18.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
19.权利要求1的化合物，其中R4为最多4个与碳原子连接的取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-4烷基-R10、-C2-4烯基-R10、-C2-4炔基-R10、-C1-4烷氧基-R10、-C(O)H、-C(O)-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-4烷基)、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-环烷基、-C(O)-杂环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(NH)-NH2、-CO2H、-C(O)-O-(C1-4)烷基-R10、-C(O)-O-芳基、-SH、-S-(C1-4)烷基-R10、-SO2-(C1-4)烷基-R10、-SO2-芳基、-SO2-NH2、-SO2-NH(C1-4烷基)、-SO2-N(C1-4烷基)2、-N-R7、氰基、卤基、羟基、硝基、-环烷基、-杂环基、-芳基和-杂芳基。
20.权利要求1的化合物，其中R4为氢。
21.权利要求1的化合物，其中R10为1-2个取代基，所述取代基独立选自下述基团氢、-C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、氰基、(卤代)1-3、羟基、硝基和氧代基。
22.权利要求1的化合物，其中R10为氢。
23.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自下式(Ia)化合物及其药学可接受的盐 式(Ia)其中R1和R2选自下述基团R1R23-吡啶基 -(CH2)2-OH；5-嘧啶基 -(CH2)2-OH；3-喹啉基 -(CH2)2-OH；3-吡啶基 -(CH2)3-OH；3-苯并(b)噻吩基 -(CH2)3-NMe2；5-嘧啶基 -CH3；3-吡啶基 -CH3；3-吡啶基 -(CH2)2-四唑-2-基；3-吡啶基 -(CH2)2-四唑-1-基；3-吡啶基 3-嘧啶基。
24.一种包含权利要求1化合物和药学可接受载体的组合物。
25.一种制备组合物的方法，所述方法包括混合权利要求1化合物和药学可接受载体。
26.一种治疗或缓解激酶介导性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效剂量的权利要求1化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述疾病通过选择性抑制激酶得到治疗，所述激酶选自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3。
28.权利要求27的方法，其中激酶选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-I、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ和糖原合成酶激酶-3β。
29.权利要求26的方法，其中所述疾病通过对至少两种激酶的双重抑制得到治疗，所述激酶选自蛋白激酶C和糖原合成酶激酶-3。
30.权利要求29的方法，其中至少两种激酶选自蛋白激酶Cα、蛋白激酶Cβ-II、蛋白激酶Cγ和糖原合成酶激酶-3β。
31.权利要求26的方法，其中治疗有效量的权利要求1化合物为约0.001mg/kg/天-300mg/kg/天。
32.权利要求26的方法，其中激酶介导性疾病选自心血管疾病、糖尿病、糖尿病相关失调、炎症性疾病、免疫疾病、皮肤病、肿瘤疾病和中枢神经系统疾病。
33.权利要求32的方法，其中心血管疾病选自急性卒中、心衰、心血管缺血、血栓形成、动脉粥样硬化、高血压、再狭窄、早产儿视网膜病和年龄相关性黄斑变性。
34.权利要求32的方法，其中糖尿病选自胰岛素依赖型糖尿病和II型非胰岛素依赖型糖尿病。
35.权利要求32的方法，其中糖尿病相关疾病选自葡萄糖耐量异常、糖尿病性视网膜病、增生性视网膜病、视网膜静脉闭合、黄斑水肿、心肌病、肾病和神经病。
36.权利要求32的方法，其中炎症性疾病选自血管渗透、炎症、哮喘、类风湿性关节炎和骨关节炎。
37.权利要求32的方法，其中免疫疾病选自移植组织排斥、HIV-1和PKC调节性免疫疾病。
38.权利要求32的方法，其中皮肤病选自牛皮癣、脱发和秃顶。
39.权利要求32的方法，其中肿瘤疾病选自癌症或肿瘤生长、增生性血管病和血管发生。
40.权利要求32的方法，其中中枢神经系统疾病选自慢性疼痛、神经病性疼痛、癫痫、慢性神经变性疾病、痴呆、阿尔茨海默氏病、心境障碍、精神分裂症、躁狂性抑郁症以及神经外伤性认知减退和局部缺血性疾病(头部外伤或短时缺血性卒中引起)。
41.权利要求26的方法，所述方法还包括将权利要求1的化合物用作化学疗法和放射疗法的辅助治疗药物的方法。
42.权利要求26的方法，所述方法还包括给予有需要的患者治疗有效剂量的权利要求24组合物。
43.权利要求26的方法，其中治疗有效剂量的权利要求24组合物为约0.001mg/kg/天-300mg/kg/天。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)吡咯啉化合物，其中R
文档编号A61P7/02GK1671694SQ03818478
公开日2005年9月21日 申请日期2003年6月4日 优先权日2002年6月5日
发明者H·－C·张, B·E·玛利亚诺夫, H·叶, B·R·康维, K·德马雷斯特 申请人:詹森药业有限公司