专利名称：作为整联蛋白抑制剂的脲和脲烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的脲和/或脲烷衍生物及其生理可接受的盐和溶剂化物 其中X为O或NR5，Y为-N(R5)R4、-C(＝NR7)-NHR7或-C(＝NR9)-NHR7，B为H或 R为H、A、环烷基、Ar、芳烷基或Pol，R1为OR或N(R)2，R2和R3彼此独立地为H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，R4为H、R7、-C(＝NR7)-NHR7、-C(＝NR9)-NHR7、-C(＝CH-NO2)-NHR7或Het，R5和R5′彼此独立地为H或A，R6为Hal或NO2，R7为H、-C(O)R8、-C(O)-Ar、R8、COOR8、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R8或SO2-Het，R8为A或环烷基，R9为CN或NO2，A为1-8个碳原子的烷基，其中，烷基可被R6单取代或多取代，和/或其烷基碳链可被-O-间断，Ar是未取代的或被A、OH、OA、CN、NO2或Hal单、二或三取代的苯基、萘基、蒽基或联苯基，环烷基是3-15个碳原子的环烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Het为饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环杂环基团，具有5-10个环原子，其中可存在1或2个N和/或1或2个S或O原子，杂环基可被＝O、A、NO2、NHCOA或NHA单取代或二取代，Pol为不带有末端官能团的固相，n和m彼此独立地为1、2、3、4、5或6，o为1、2、3或4，p为1、2、3、4或5。
在WO 97/26250中公开了部分相似的化合物。
本发明的目的在于寻找新的有价值的化合物，特别是那些可用于制备药物的化合物。
业已发现，式I化合物及其盐具有良好的耐受性并且具有非常有价值的药理学性质。具体而言，它们具有整联蛋白抑制剂的作用，特别是能够抑制αvβ3或αvβ6整联蛋白受体与配体间的相互作用。整联蛋白是膜结合的杂二聚糖蛋白，由α亚单位和较小的β亚单位组成。对于配体结合的相对亲和性和特异性取决于各种α和β亚单位的组合。本发明的化合物在整联蛋白αvβ1、αvβ3、αvβ5、αIIbβ3、αvβ6和αvβ8、优选αvβ3、αvβ5、αvβ6的情形下显示出独特的功效。具体地讲，发现了整联蛋白αvβ3和αvβ6的高效选择性抑制剂，特别是整联蛋白αvβ6的高效选择性抑制剂。αvβ3整联蛋白在多种细胞，例如内皮细胞、血管平滑肌细胞(如主动脉的)、骨质降解细胞(破骨细胞)或肿瘤细胞中表达。
本发明化合物的作用可以，例如，通过J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法进行证实。
P.C.Brooks、R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 1994，264，569-571中描述到，血管生成依赖于血管整联蛋白与胞外基质蛋白之间的相互作用。
P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.Hu、G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 1994，79，1157-1164中描述了使用环状的肽抑制这种相互作用并由此引发血管生成性血管细胞的细胞凋亡(程序化细胞死亡)的可能性。其中描述了可通过引发细胞凋亡使肿瘤缩小的αvβ3拮抗剂或抗αvβ3的抗体。
在类似于F.Mitjans等，J.Cell Science 1995，108，2825-2838的方法的细胞粘附实验中，可提供实验证明本发明的化合物也能阻止活的细胞粘附于相应的基质蛋白，因此也可以阻止肿瘤细胞粘附于基质蛋白。
式I化合物可抑制金属蛋白酶与整联蛋白的结合，由此阻止细胞利用蛋白酶的酶活性。其中的一个实例如P.C.Brooks等，Cell 1996，85，683-693中所述，使用环-RGD肽可抑制MMP-2(基质金属蛋白酶2)与玻连蛋白受体αvβ3的结合。
可以阻断整联蛋白受体与配体之间的相互作用、例如纤维蛋白原与纤维蛋白原受体(糖蛋白IIb/IIIa)间的相互作用的式I化合物作为拮抗剂可阻止肿瘤细胞通过转移进行扩散，因此可在通过手术切除或攻击肿瘤的手术中用作抗转移的物质。这可通过下列研究证实局部肿瘤的肿瘤细胞向脉管系统的扩散通过肿瘤细胞与血小板相互作用形成微聚集物(微血栓)而进行。肿瘤细胞通过保护在微聚集物中而受到掩护，因而不能被免疫系统的细胞识别。微聚集物可固定于血管壁，在此有助于肿瘤细胞进一步侵入组织。因为在活化的血小板上，配体与相应的整联蛋白受体例如αvβ3或αIIbβ3的结合可以促进微血栓的形成，因此相应的拮抗剂可被认为是有效的转移抑制剂。
化合物对αvβ5整联蛋白受体的作用以及由此作为抑制剂的活性可例如按照J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法进行证实。
式I化合物可用作人和兽药的药物活性化合物，它们尤其可用于预防和/或治疗如下疾病循环疾病、血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、中风、心绞痛、癌症疾病，如肿瘤恶化或肿瘤转移、溶骨性疾病，如骨质疏松、病理性血管生成性疾病，如炎症、眼科疾病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、近视、眼组织胞浆菌病、风湿性关节炎、骨关节炎、新血管生成性青光眼(rubeotic glaucoma)、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、动脉粥样硬化、银屑病、血管成形术后再狭窄、多发性硬化、病毒感染、细菌感染、真菌感染、急性肾衰以及在伤口愈合中促进愈合过程。
αvβ6是一种相对稀少的整联蛋白(Busk等，1992 J.Biol.Chem.267(9)，5790)，在内皮组织的修复过程中其形成量增加，并优先与天然基质分子纤连蛋白和腱生蛋白结合(Wang等，1996，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15(5)，664)。αvβ6的生理学和病理学作用尚未确知，但推测该整联蛋白在与内皮细胞有关的生理过程和病症(如炎症、伤口愈合、肿瘤)中起着重要作用。因此，αvβ6在伤口的角化细胞中表达(Haapasalmi等，1996，J.Invest.Dermatol.106(1)，42)，由此可以假定除伤口愈合过程和炎症以外，皮肤中发生的其它病理学事件(如银屑病)也可能受到所述整联蛋白的激动剂或拮抗剂的影响。此外，αvβ6还在呼吸道上皮中起作用(Weinacker等，1995，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12(5)，547)，因此该整联蛋白的相应激动剂/拮抗剂可成功地用于呼吸道疾病，例如支气管炎、哮喘、肺纤维化和呼吸道肿瘤。最后，已知αvβ6还在肠道上皮中起作用，这意味着相应的整联蛋白的激动剂/拮抗剂可用于治疗胃肠道的炎症、肿瘤和创伤。
化合物对αvβ6整联蛋白受体的作用以及由此作为抑制剂的活性可例如通过J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法进行证实。
式I化合物可在使用生物材料、植入物、导管或心脏起搏器的手术中作为抗微生物剂使用。它们具有抗菌作用。抗微生物活性的效力可通过P.Valentin-Weigund等人在Infection and Immunity，1988，2851-2855中描述的方法进行证实。
药物活性化合物在生物体中吸收的量度标准是其生物利用度。
如果药物活性化合物以注射液的形式静脉内给予生物体，其绝对生物利用度，即未发生变化就进入系统血液、即进入体循环的药物的比例为100％。
在口服给药治疗活性化合物时，活性化合物通常呈固体制剂的形式，因此必须首先溶出才能跨越进入屏障，例如胃肠道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮肤、特别是角质层，然后被身体吸收。药动学数据，即生物利用度数据可采用类似于J.Shaffer等人在J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318中描述的方法得到。治疗活性化合物吸收性的另一种量度标准是logD值，该值是分子亲脂性的量度。
式I的化合物具有至少一个手性中心，因此可存在许多立体异构体形式。所有这些异构体形式(例如R-和S-对映体)和非对映异构体(例如当化合物具有两个手性中心时，RR-、RS-、SR-或SS-形式)均包括在该结构式中。
权利要求1所述的本发明化合物还包括“前药衍生物”，即，用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的式I化合物，它们在生物体中迅速分解为本发明的活性化合物。
此外，作为式I化合物的取代基的游离氨基或游离羟基还可具有适宜的保护基。
式I化合物的溶剂化物应理解为是指惰性溶剂分子与式I化合物的加合物，所述加合物基于它们相互的吸引力而形成。溶剂化物是，例如一水合物或二水合物或者与醇例如甲醇或乙醇的加成化合物。
本发明涉及权利要求1所述的式I化合物及其盐和溶剂化物，以及制备式I化合物及其盐和溶剂化物的方法，其特征在于(a)将式II的化合物 其中，B、R、R1、R2、R3、o和p如权利要求1所定义，但R≠H，并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基被保护基保护，与式III的化合物反应 其中，X、Y、R5、R5′、n和m如权利要求1所定义，并且，如果需要，将不是H的基团R转化为H并除去R2和/或R3上的任何保护基，或者(b)将式IV的化合物 其中，B、R、R1、R2、R3、R5、n、o和p如权利要求1所定义，但R≠H，并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基被保护基保护，与式V的化合物反应 其中，X、Y、R5′和m如权利要求1所定义，并且L为Cl、Br、OH或活泼的酯化OH基团，并且，如果需要，将不是H的基团R转化为H并除去R2和/或R3上的任何保护基，或者(c)在式I化合物中，通过例如下列方式将一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5转化为一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5，i)将羟基烷基化，ii)将酯基水解为羧基，iii)将羧基酯化，iv)将氨基烷基化，v)通过Suzuki偶联反应，使芳基溴化物或碘化物与硼酸反应，得到相应的偶联产物，或vi)将氨基酰化，和/或通过用酸或碱处理，将碱性或酸性的式I化合物转化为其盐或溶剂化物。
除非另有说明，在本文中，基团R1-R9、R5′、B、X和Y均如所述结构式中所定义。特别是，列举超过一次的基团例如R5可具有与其定义相对应的不同含义。
在上式中，A为烷基，其是直链或支链的，且具有1-8个，优选1、2、3、4、5或6个碳原子。A优选是甲基，还优选乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，另外还优选戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、庚基或辛基。在另外优选的方案中，A是所提及的烷基，但它可以被Hal或NO2单取代或多取代，优选是三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-硝基乙基，或者是其碳链可被-O-间断的烷基，优选-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3或-CH2-CH2-O-CH3。
A特别优选是甲基、乙基或三氟甲基。A首选甲基或乙基。
Ar为未取代或被A、OH、OA、CN、NO2或Hal单取代、二取代或三取代的芳基，其中，芳基为苯基、萘基、蒽基或联苯基。Ar优选未取代或被A、OH、OA、CN、NO2或Hal单取代、二取代或三取代的苯基或萘基。Ar特别优选苯基。
芳基烷基为-(CH2)x-Ar，其中，Ar具有如上所述的优选含义，并且，其中，x可为1、2或3。芳基烷基优选为苄基、苯基乙基或苯基丙基；芳基烷基特别优选苄基。
具有3-15个碳原子的环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基还可为单环或二环萜烯、优选对薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、莰烷或樟脑，其中包括各种已知的立体异构体形式；或者是金刚烷基。对于樟脑，包括L-樟脑和D-樟脑。
Hal优选F、Cl或溴。Hal特别优选Cl。
Het为饱和、部分饱和或完全不饱和的单双或二环杂环基团，其具有5-10个环原子，其中，可存在1或2个N和/或1或2个S或O原子，并且，其可被＝O、A、NO2、NHCOA或NHA单取代或二取代。
Het优选为取代或未取代的2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-4或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-、3-、4-、5-或6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-1H-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并-吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、4-或5-苯并噻二唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、2-、3-、4-或9-咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基。杂环基团也可部分或全部被氢化。因此，Het也可为2，3-二氢-2-、-3-、4-或-5-呋喃基、2，5-二氢-2-、-3-、4-或-5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-3-吡咯基、四氢-1-、-2-或4-咪唑基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-1H-吲哚基、2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氢-1-、-2-、-3-或4-吡啶基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1，2，3，6-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、1-、2-、3-或4-氮杂环庚基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二氧六环基、1，3-二氧六环-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基。所述的杂环也可被＝O、A、NO2、NHCOA或NHA单取代或二取代。
Het优选3-硝基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、3-氨基吡啶-2-基、3-(N-乙酰基氨基)吡啶-2-基、吡啶-2-基、1，4，5，6-四氢吡啶-2-基、苯并咪唑-2-基、咪唑-2-基、4，5-二氢咪唑-2-基、3，5-二氢-咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基、喹唑啉-2-基或1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基。Het特别优选吡啶-2-基或苯并咪唑-2-基。Het首选吡啶-2-基。
Pol为不带有末端官能团的固相，以下将详细解释。术语固相和树脂以下作为同义词使用。
在其中B≠H的式I化合物中，第二个苯基优选与第一个苯基在3-或4-位偶联，特别优选在第一个苯环的4-位偶联。
X为O或NR5，其中，R5具有下述含义之一。
Y为-N(R5)R4、-C(＝NR7)-NHR7或-C(＝NR9)-NHR7，其中，R4、R5、R7和R9具有下述含义之一。Y特别优选-N(R5)R4基团。
B为H或 其中，R3和p具有下述含义之一。
R1为OR或N(R)2，其中，R具有下述含义之一。R1优选为OR。
R为H、A、环烷基、Ar、芳基烷基或Pol，其中，A、环烷基、Ar和芳基烷基具有下述含义之一，Pol具有下述含义之一。R优选A、Pol或H。R特别优选为H或A。R首选H。
其中OR为OPol的式I化合物是与聚合物结合的式I化合物，其中，酸官能团结合至聚合物载体上。与聚合物结合的式I化合物为合成式I的游离酸或其盐或水合物的中间体。
R2和R3彼此独立地为H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，其中，A和R具有上述含义之一。R2特别优选H或Hal。如果B为H，则R2首选Hal并且o＝2。如果B为 则R2首选H。
R3特别优选H、A、Hal、OA或CN，其中，Hal特别优选F和/或Cl。R3首选H或Hal。
R4为H、R7、-C(＝NR7)-NHR7、-C(＝NR9)-NHR7或Het，其中，Het具有上述含义之一，R7和R9具有下述含义之一。R4优选Het。
R5为H或A，其中，A具有上述含义之一。R5特别优选H。
R5′为H或A，其中，A具有上述含义之一。R5′特别优选H。
R6为Hal或NO2，其中，Hal具有上述含义之一。R6特别优选Hal。
R7优选H、-C(O)R8、-C(O)-Ar、R8、COOR8、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R8或SO2-Het，其中，Ar和Het具有上述含义之一，R8为具有1-10个碳原子的烷基或具有3-15个碳原子的环烷基。R7优选H、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。
R8为具有1-10个碳原子的烷基或具有3-15个碳原子的环烷基，其中，术语烷基和环烷基具有上述含义之一。R7优选叔丁基、2，2-二甲基丙基、环丙基或环己基。
R9为CN或NO2，特别优选CN。
m和n彼此独立地为1、2、3、4、5或6。m特别优选2、3或4。m首选2。
n优选1或2。n特别优选1。
o为1、2、3或4，特别优选1。
p为1、2、3、4或5，特别优选1或2，首选1。
相应地，本发明具体涉及以下的式I化合物，其中，至少一个所述的基团具有如上所指示的优选含义之一。化合物的某些优选的小组可由以下的子结构式Ia-In表示，其与式I是一致的，并且，其中，未详细指示的基团具有式I中所指示的含义，但是，其中在Ia中R1为OR，在Ib中R1为OR，且R为H或A，
在Ic中R1为OR，且R为Pol，在Id中R1为OR，且X为O，在Ie中R1为OR，X为NR5，且在If中R1为OR，R为H或A，B为H，X为O，Y为-N(R5)R4，R4为Het，在-N(R5)R4中的R5为H，m为2或3，n为1；在Ig中R1为OR，R为H，B为H，R2为Hal，
X为O，Y为-N(R5)R4，R4为Het，在-N(R5)R4中的R5为H，o为2，m为2，n为1；在Ih中R1为OR，R为H或A，B为 X为O，Y为-N(R5)R4，R4为Het，在-N(R5)R4中的R5为H，m为2或3，n为1；在Ii中R1为OR，R为H或A，X为O，R2为H，R3为Hal或A，Hal为Cl或F，
Y为-N(R5)R4，R4为Het，Het为吡啶-2-基，在-N(R5)R4中的R5为H，m为2，n为1，o为1，且p为1或2；在Ij中R1为OR，R为H或A，X为O，R2为H，R3为H，Y为-N(R5)R4，R4为Het，Het为吡啶-2-基或苯并咪唑-2-基，在-N(R5)R4中的R5为H，m为2或3，n为1，o为1；在Ik中R1为OR，R为H或A，B为H，X为NR5，
Y为-N(R5)R4，R4为Het，R5为H，m为2、3或4，n为1；在Im中R1为OR，R为H或A，B为 X为NR5，Y为-N(R5)R4，R4为Het，R5为H，m为2、3或4，n为1，在In中R1为OR，R为H或A，X为NR5，R2为H，R3为H或Hal，R3中的Hal为Cl，Y为-N(R5)R4，R4为吡啶-2-基或苯并咪唑-2-基，
R5为H，m为2、3或4，n为1，o为1，且p为1。
优选的式I化合物为a)3-联苯-4-基-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，b)3-联苯-4-基-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，c)3-(3′-氯联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，d)3-(4′-氯联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，e)3-(3′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，f)3-(2′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基-氨基]乙酰基氨基}丙酸，g)3-(4′-甲基联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，h)3-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，i)3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}-3-(4′-三氟甲基联苯-4-基)丙酸，j)3-{2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}-3-联苯-4-基丙酸，
k)(3R)-3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，l)3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸甲酯，m)3-(3，5-二氯苯基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，n)3-联苯-4-基-3-(2-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸，o)3-(2-{3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙基]脲基}乙酰基氨基)-3-联苯-4-基丙酸，p)3-联苯-4-基-3-(2-{3-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸，q)3-(4′-氯联苯-4-基)-3-(2-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸，r)3-(2-{3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]脲基}乙酰基氨基)-3-联苯-4-基丙酸，及其生理可接受的盐和溶剂化物。
权利要求1的式I化合物及制备这些化合物的原料可通过已知的方法，例如文献(如标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法进行制备，即在已知的且适于所述反应的反应条件下制备。也可以采用已知的改进形式，但在此不作详述。
如果需要，可就地形成原料，这样无需将它们从反应混合物中分离就可直接进一步转化成权利要求1的式I化合物。
在原料分子中还可存在多个相同或不同的保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基彼此不同，在许多情形下，可将它们选择性地除去(参见T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。
术语“氨基保护基”是通常已知的并且涉及适于保护(或封闭)氨基以避免其发生化学反应的基团。具体地讲，该类型的代表性基团是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基将在需要的反应(或反应顺序)后除去，因此其性质和大小并不重要；但具有1-20，特别是1-8个碳原子的那些基团是优选的。术语“酰基”应作与本发明方法有关的最广义的解释。它包括由脂肪族、芳脂族、脂环族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，以及烷氧羰基、链烯氧羰基、芳氧羰基以及尤其是芳烷氧羰基。该类型酰基的实例是链烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基或甲苯甲酰基；芳氧基链烷酰基，如苯氧基乙酰基；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC和2-碘乙氧羰基；链烯氧羰基，如烯丙氧羰基(Aloc)；芳烷氧羰基，如CBZ(与Z同义)、4-甲氧基苄氧羰基(MOZ)、4-硝基-苄氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；2-(苯基磺酰基)乙氧羰基；三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)；以及芳基磺酰基，如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺酰基(Mtr)。优选的氨基保护基是BOC、Fmoc和Aloc，另外还优选CBZ、苄基和乙酰基。特别优选的保护基是BOC和Fmoc。
术语“羟基保护基”也是通常已知的并且涉及适于保护羟基以避免其发生化学反应的基团。该类型的代表性基团是上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基、芳酰基或酰基，此外还可以是烷基、烷基-、芳基-或芳烷基-甲硅烷基以及O，O-和O，S-缩醛。由于羟基保护基将在需要的化学反应或反应顺序后除去，因此其性质和大小并不重要；具有1-20，特别是1-10个碳原子的基团是优选的。羟基保护基的实例是芳烷基，如苄基、4-甲氧基苄基和2，4-二甲氧基苄基；芳酰基，如苯甲酰基或对硝基苯甲酰基；酰基，如乙酰基或新戊酰基；对甲苯磺酰基；烷基，如甲基和叔丁基；但也可以是烯丙基；烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基；芳烷基甲硅烷基，如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)；环状缩醛，如亚异丙基缩醛、亚环戊基缩醛、亚环己基缩醛、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛或邻，对-二甲氧基亚苄基缩醛；非环状缩醛，如四氢吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄氧基甲基(BOM)或甲硫基甲基(MTM)。特别优选的羟基保护基是苄基、乙酰基、叔丁基和TBS。
在各种使用保护基的情形下，式I化合物由其官能团衍生物的释出是文献中已知的(如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。在该情况下也可以采用已知的改进形式，但在此不作详述。
基团BOC和O-叔丁基优选通过，例如使用TFA在二氯甲烷中除去，或者使用约3至5N HCl的二噁烷溶液于15-30℃下除去；Fmoc基团可在15-30℃下，使用约5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液除去。Aloc基团可在20-30℃下，在氯仿中，在贵金属催化的温和条件下除去。优选的催化剂是四(三苯基磷)钯(O)。
式II-V和1-8的原料化合物通常是已知的。但如果它们是新的，它们可通过已知的方法制备。
式I化合物也可以固相合成，与固相的结合发生在R1上。在固相合成的情况下，R1也可以是OPol、NHPol或NRPol，其中Pol是不带有末端官能团的固相。Pol代表高分子载体材料和固相的锚定基团的所有原子，但末端功能基除外。固相的锚定基团也称为连接基团，它是使待官能化的化合物连接到固相上所必需的。关于固相合成及其所用的固相和/或连接基团的概述可参见，例如Novabiochem-The Combinatorial ChemistryCatalog，99年3月，p.S1-S72。
特别适合于合成其中R1＝OR的本发明化合物的固相是带有羟基作为末端官能团的固相，例如Wang树脂或聚苯乙烯A OH。特别适合于合成其中R1＝N(R)2的本发明化合物的固相是带有氨基作为末端官能团的固相，例如Rink酰胺树脂。
按照下述反应路线1，例如可制备以下的式II化合物，其中，R1＝OL，其中，L为Pol或R， 并且R≠H(式II-1)，其中，SG1代表如上所述的氨基保护基。反应路线1
按照已知方法就地活化溴苯基取代的羧酸1(例如通过与二异丙基碳二亚胺反应)，然后与醇HO-L反应，其中L如上所定义。随后在Suzuki条件下，将化合物2与(R3)-取代的苯基硼酸偶联生成联苯衍生物3。在已知条件下除去保护基SG1，释出式II-1化合物。
Suzuki反应可方便地在钯-介导的条件下进行，优选通过加入Pd(PPh3)4在0-150℃、优选60-120℃下，在惰性溶剂或溶剂混合物如DMF中，在碱例如碳酸钾的存在下进行。根据使用的条件，反应时间为数分钟至数天。硼酸衍生物可按照常规方法制备或者通过商业途径得到。该反应可以采用类似于Suzuki等人在J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff和Suzuki等人在Chem.Rev.1995，95，2457ff中所示的方法进行。
其中X为NH的式III化合物(式III-1)可例如按照以下的反应路线2制备，其中，SG2为如上所述的羟基保护基。在式4-6中，基团Y、R5和R5′以及变量m和n如权利要求1所定义；式5化合物中的Ar具有如上含义之一；式5化合物中的Ar特别优选4-硝基苯基。反应路线2 在单釜反应中，将式4的化合物或其盐与式5的氯甲酸酯反应，其中Ar优选为4-硝基苯基，然后再与式6的胺反应。在所述反应中适宜的辅助碱是本领域技术人员公知的。优选采用DIPEA(二异丙基乙基胺)。在公知的条件下除去保护基SG2得到式III-1的酸。
其中X为O的式III化合物(式III-2)可例如按照反应路线3制备，其中，SG2为如上所述的羟基保护基。在式5-7中，基团Y、R5和R5′以及变量m和n如权利要求1所定义。式5化合物中的Ar具有如上的含义之一；式5化合物中的Ar特别优选4-硝基苯基。反应路线3 在单釜反应中，将式7的化合物或其盐与式5的氯甲酸酯反应，其中Ar优选为4-硝基苯基，然后再与式6的胺反应。在所述反应中适宜的辅助碱是本领域技术人员公知的。优选采用DIPEA(二异丙基乙基胺)。在公知的条件下除去保护基SG2得到式III-2的酸。
本发明还涉及式III的化合物，其中，X、Y、R5、R5′、n和m如权利要求14所定义。式III化合物为合成式I化合物的重要中间体。
式I的化合物是在标准的条件下，使式II的化合物与式III的化合物进行类似于肽的偶联反应获得，或者由式IV的化合物与式V的化合物进行类似于肽的偶联反应获得。
式IV的化合物是在标准的条件下，使式II的化合物与羧基化合物HOOC-[CH(R5)]n-NHSG1进行类似于肽的偶联反应获得，其中，SG1为如上所述的氨基保护基，其在偶联反应后可除去。常规的肽合成方法例如描述于下述文献中Houben-Weyl，1.c.，Volume 15/II，1974，1-806页。
偶联反应优选在下列条件下进行在脱水剂，例如碳二亚胺，如二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或二异丙基碳二亚胺(DIC)，以及例如丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem.1980，92，129)、二苯基膦酰叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉的存在下；在惰性溶剂，例如卤代烃(如二氯甲烷)、醚类(如四氢呋喃或二恶烷)、酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)、腈类(如乙腈)中，在二甲亚砜中或该容剂的存在下；在约-10至40℃，优选0至30℃的温度下进行。根据使用的条件，反应时间为数分钟至数天。现已证明，加入偶联剂TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐是特别有利的，因为在这些化合物之一的存在下，仅发生少量外消旋化并且不形成细胞毒性的副产物。
还可以用式III化合物的衍生物代替式III的化合物，优选是预先活化的羧酸，或者酰卤、对称的或混合的酸酐或活泼酯。用于在典型的酰化反应中活化羧基的这类基团在文献中有描述(如，标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。活化的酯最好是就地形成，例如通过加入HOBt(1-羟基苯并三唑)或N-羟基琥珀酰亚胺来形成。
该反应通常在惰性溶剂中进行；如果使用酰卤，反应在酸结合试剂的存在下进行，所述的酸结合试剂优选是有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
加入碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐，优选钾盐、钠盐、钙盐或铯盐也是有益的。
式I的化合物也可通过使式8的化合物 其中，R1、R2、R5、R5′、X、Y、n、o和m如权利要求1所定义，与(R3)-取代的苯基硼酸在如上所述的Sdzuki条件下进行偶联反应来制备。在Suzuki偶联反应过程中呈保护形式的羟基或氨基可在偶联反应后，在如上所述的对于每种情形是已知的条件下除去。式8化合物按照与式I化合物类似的方式制备，但是用相应的带有溴取代基的式II或式IV的原料化合物代替(R3)p-取代的苯基环原料 8-II 原料 8-IV 式I的碱可使用酸转化为有关的酸加成盐，例如在惰性溶剂如乙醇中，将等量的碱和酸反应然后蒸发。对于该反应，适宜的酸具体是可得到生理可接受的盐的那些。因此，可使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸(如氢氯酸或氢溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，另外可使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、扑酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸和萘二磺酸或者月桂基硫酸。与生理不可接受的酸的盐，如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化式I化合物。
另一方面，式I化合物可使用碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化为相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。
本发明还涉及作为药物活性化合物的权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及作为整联蛋白抑制剂的权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及用于对抗疾病的权利要求1的式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物的药物制剂，所述药物制剂是以非化学方式制备的。可将式I化合物和至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅剂一起，并且，如果需要的话，和一种或多种其它活性化合物联合制成适合的剂型。
这些制剂可作为人药或兽药使用。适宜的赋形剂是有机或无机的物质，它们适于肠道(例如口服)或胃肠外给药或者局部应用并且不与本发明的新化合物反应，它们是例如水、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或凡士林。具体地讲，片剂、丸剂、包衣片、胶囊、粉剂、颗粒剂、糖浆、果汁剂或滴剂可用于口服给药；栓剂可用于直肠给药；溶液、优选油性或水性溶液，以及混悬液、乳液或植入剂可用于胃肠外给药；软膏剂、霜剂或粉剂可用于局部给药。也可将本发明的新化合物冻干，所得的冻干物可用于，例如制备注射剂。所述制剂可进行灭菌和/或可包含辅剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它活性化合物，如一种或多种维生素。
对于吸入喷雾给药，可使用其中的活性化合物是溶于或悬浮在抛射剂气体或抛射剂气体混合物(如CO2或含氯氟烃)中的喷雾剂。在此所用的活性成分优选是微粉化形式的，其中可存在一种或多种另外的生理可接受的溶剂，如乙醇。可借助常规的吸入器施用吸入溶液。
在对抗疾病、特别是血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症和感染中，式I化合物及其生理可接受的盐或溶剂化物可用作整联蛋白抑制剂。
权利要求1的式I化合物和/或其生理可接受的盐还可用于通过血管生成来维持或传播的病理过程，特别是肿瘤、再狭窄、糖尿病性视网膜病或类风湿性关节炎。
本发明的物质通常以类似于其它已知的可购买到的肽、特别是类似于WO 97/26250中所述化合物的方式进行给药，其每单位剂量优选为约0.05至500mg，特别是0.5至100mg。每日剂量优选为约0.01至2mg/kg体重。但对于每位患者的具体剂量取决于各种因素，例如所使用的特定化合物的效力、年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药的时间和方法、排泄速率、联合用药和所治疗的特定疾病的严重程度。优选胃肠外给药。
此外，式I化合物还可用作整联蛋白配体，用于生产纯化整联蛋白用的亲和色谱柱。在该方法中，配体(即式I化合物)通过锚官能团例如羧基共价连接在高分子载体上。
适合的高分子载体材料是优选具有亲水性的高分子固相，它们在肽化学领域是已知的，例如交联的多糖，如纤维素、琼脂糖或交联葡聚糖(Sephadex)、丙烯酰胺、基于聚乙二醇的聚合物或Tentakel聚合物。
用于整联蛋白纯化的亲和色谱材料的制备在例如常规的和已知用于氨基酸缩合的条件下进行。
式I化合物包含一个或多个手性中心，因此可以以外消旋或光学活性的形式存在。得到的外消旋体可通过已知的方法物理或化学地拆分为对映体。优选通过将外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应形成非对映体。适宜的拆分试剂是，例如光学活性的酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或各种光学活性的樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。借助填充了光学活性的拆分试剂(如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱拆分对映体也是优选的；适宜的洗脱剂是，例如己烷/异丙醇/乙腈混合物，其体积比为，例如82∶15∶3。
当然，也可通过上述方法，使用已具有光学活性的原料化合物得到光学活性的式I化合物。
本文中，所有的温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”是指，如果需要，加入水，如果需要(取决于最终产物的组成)，将该混合物调至pH2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分相，将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，将产物通过硅胶色谱、制备性HPLC和/或结晶纯化。如需要，将纯化的化合物冷冻干燥。
RT＝在下列系统中HPLC的保留时间(分钟)。
柱Lichrosorb RP Select B 250×4.4mm2；Chromolith SpeedROD，50×4.6mm2。
采用的洗脱剂为含0.08％TFA(三氟乙酸)的乙腈(B)和含0.1％TFA的水(A)的梯度洗脱液。梯度以乙腈的体积百分数表示。
优选的梯度线性梯度，t＝0分钟，A∶B＝80∶20，t＝15分钟，A∶B＝0∶100(t＝时间)或线性梯度，t＝0分钟，A∶B＝80∶20，t＝3-3.5分钟，A∶B＝0∶100。在225nm下检测。
由制备HPLC纯化的化合物通常以三氟乙酸盐的形式分离出来。如果在由载体上裂解的过程中使用过量的NaOH，则获得相应化合物或两性离子的钠盐。
质谱(MS)。实施例13-联苯-4-基-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基羰基氨基}乙酰基氨基}丙酸的合成(1)将2.6ml二异丙基乙基胺加至0.9g 3-(吡啶-2-基氨基)丙-1-醇的3ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。随后向该溶液滴加1g 4-硝基-苯基氯甲酸酯的10ml二氯甲烷溶液。混合物在室温下搅拌1小时后，加入0.7g氨基乙酸叔丁酯和0.8ml的DIPEA，将混合物再搅拌2小时。经常规后处理得到[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧羰基氨基]乙酸叔丁酯，Rf＝0.488(乙酸乙酯)。
(2)将1ml三氟乙酸加至0.6g[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酸叔丁酯的10ml二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。将溶液蒸出，将产物与甲苯共蒸馏，得到游离酸[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酸。
(3)将4.1g二异丙基碳二亚胺(DIC)和14.1g固相聚苯乙烯A OH(Rapp，Art.No.HA 1 400 00)加至14.1g 3-(4-溴苯基)-3-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)-丙酸的100ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入100mg二甲基氨基吡啶(DMAP)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后过滤。将树脂各用150ml DMF、二氯甲烷和乙醚洗涤三次，干燥。获得与树脂结合的化合物“AB”，其中，Pol代表不具有官能团OH基团的固相聚苯乙烯A OH。
(4)在惰性气氛下，将250mg四(三苯基膦)钯(0)和1.7g苯基硼酸加至5g化合物“AB”的40g乙二醇二甲醚悬浮液中。将混合物在沸点下加热12小时。在反应混合物冷却后，加入100ml 25％乙酸铵溶液，滤出树脂。随后，将树脂各用50ml下述溶剂或酸洗涤二甲氧基乙烷(DME)两次，水一次，0.2N酸一次，DME二次，二氯甲烷二次和甲醇二次，得到与树脂结合的3-联苯-4-基-3-(9H-芴-9-基甲氧羰基氨基)丙酸“BC”。 (5)将2ml哌啶加至1g固体相“BC”的2ml DMF悬浮液中，将混合物搅拌30分钟，从而除去氨基保护基。滤出树脂，用DMF洗涤并悬浮于10ml DMF中。将0.3g[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧羰基氨基]乙酸、0.4gTBTU和0.4ml DIPEA加至该悬浮液中，将混合物搅拌12小时。滤出树脂，用DMF、二氯甲烷和甲醇洗涤。
为了进行裂解将树脂(约1g)在1ml 4N NaOH、4ml MeOH和10ml二噁烷的混合物中在室温下搅拌5小时。滤出固体载体，将裂解的溶液减压蒸发至干。
经制备HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.41，MS(M+H)+477。
经制备HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.41分钟，MS(M+H)+463。
经甲基化，即在氯化氢的甲醇溶液中搅拌(约12小时)，再进行如上所述的常规后处理得到3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸甲酯。RT＝8.64分钟，MS(M+H)+477。
经制备HPLC得到3-联苯-4-基-3-(2-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸三氟乙酸盐，RT 7.71分钟，MS(M+H)+476。
与实施例1类似，将树脂“BC”与{3-[4-(吡啶-2-基-氨基)丁基]脲基}乙酸(按照与实施例1类似的方法，通过将N1-吡啶-2-基丁烷-1，4-二胺二盐酸盐与4-硝基-苯基氯甲酸酯和氨基乙酸叔丁酯反应并将酯裂解制得)反应。从载体上裂解下来得到3-联苯-4-基-3-(2-{3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁基]脲基}乙酰基氨基)丙酸。
经制备HPLC得到3-联苯-4-基-3-(2-{3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁基]脲基}乙酰基氨基)丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.25分钟，MS(M+H)+490。
与实施例1类似，将树脂“BC”与{3-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]脲基}乙酸(按照与实施例1类似的方法，通过将N1-吡啶-2-基乙烷-1，2-二胺二盐酸盐与4-硝基-苯基氯甲酸酯和氨基乙酸叔丁酯反应并将酯裂解制得)反应。从载体上裂解下来得到3-联苯-4-基-3-(2-{3-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸。
经制备HPLC得到3-联苯-4-基-3-(2-{3-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.17分钟，MS(M+H)+462。
与实施例1类似，将树脂“BC”与{3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙基]脲基}乙酸(按照与实施例1类似的方法，通过将N1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙烷-1，2-二胺二盐酸盐与4-硝基苯基氯甲酸酯和氨基乙酸叔丁酯反应并将酯裂解制得)反应。从载体上裂解下来得到3-(2-{3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙基]脲基}乙酰基氨基)-3-联苯-4-基丙酸。
经制备HPLC得到3-(2-{3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙基]脲基}乙酰基氨基)-3-联苯-4-基丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.09分钟，MS(M+H)+501。
与实施例1类似，将树脂“BC”与{3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]脲基}乙酸(按照与实施例1类似的方法，通过将N1-(1H-苯并咪唑-2-基)丙烷-1，3-二胺二盐酸盐与4-硝基苯基氯甲酸酯和氨基乙酸叔丁酯反应并将酯裂解制得)反应。从载体上裂解下来得到3-(2-{3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]脲基}乙酰基氨基)-3-联苯-4-基丙酸。
经制备HPLC得到3-(2-{3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]脲基}乙酰基氨基)-3-联苯-4-基丙酸三氟乙酸盐。RT＝8.05分钟，MS(M+H)+515。
经制备HPLC得到3-(4′-氨联苯-4-基)-3-(2-{3-[3-(吡啶-2-基-氨基)丙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.92分钟，MS(M+H)+510。
经制备HPLC得到3-苯基-3-(2-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸三氟乙酸盐，RT＝4.99分钟，MS(M+H)+400。
2.与实施例1-3类似，将树脂“DE”与[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酸(实施例1中制得)反应并从载体上裂解下来得到3-苯基-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸。
经制备HPLC得到3-苯基-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝5.28分钟，MS(M+H)+401。
经制备HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[1-甲基-2-(吡啶-2-基-氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝3.07分钟，MS(M+H)+477。
与实施例1类似，将树脂“BC”与[2-(吡啶-2-基-氨基)丙氧羰基氨基乙酸(按照与实施例1类似的方法，通过将2-(吡啶-2-基氨基)丙-1-醇与4-硝基-苯基氯甲酸酯和氨基乙酸叔丁酯反应并将酯裂解制得)反应。从载体上裂解下来得到3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基-氨基)丙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸。
经制备HPLC得到3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)-丙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝3.25分钟，MS(M+H)+517。
与实施例1类似，将树脂“BC”与[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酸(按照与实施例1类似的方法，通过将2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙醇与4-硝基苯基氯甲酸酯和氨基乙酸叔丁酯反应并将酯裂解制得)反应。从载体上裂解下来得到3-{2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}-3-联苯-4-基丙酸。
经制备HPLC得到3-{2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}-3-联苯-4-基丙酸三氟乙酸盐，RT＝3.20分钟，MS(M+H)+502。
经制备HPLC得到3-(4′-氯联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝8.00分钟，MS(M+H)+497。
经制备HPLC得到3-(3，5-二氯苯基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝2.75分钟，MS(M+H)+456。
经制备HPLC得到3-(3，5-二氯苯基)-3-{2-[2-(6-甲基吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐。RT＝2.83分钟，MS(M+H)+470。
2.3-(3，5-二氯苯基)-3-{2-[2-(6-甲基吡啶-2-基-氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸的乙基化在氯化氢的乙醇溶液中搅拌，随后进行如上所述的后处理，得到3-(3，5-二氯苯基)-3-{2-[2-(6-甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸乙酯，RT＝3.31分钟，MS(M+H)+498。实施例10与实施例8类似，将树脂“EF”与[3-(吡啶-2-基-氨基)丙氧羰基氨基]乙酸(按照与实施例1类似的方法，通过将3-(吡啶-2-基氨基)丙醇与4-硝基苯基氯甲酸酯和氨基乙酸叔丁酯反应并将酯裂解制得)反应。从载体上裂解下来得到3-(3，5-二氯苯基)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸。
经制备HPLC得到3-(3，5-二氯苯基)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝2.77分钟，MS(M+H)+470。
经制备HPLC得到3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}-3-(4′-三氟甲基联苯-4-基)丙酸三氟乙酸盐，RT＝8.27分钟，MS(M+H)+531。实施例12与实施例1-3类似，将树脂“GH”(通过将树脂AB与3-氯-4-氟苯基硼酸按照实施例1的描述反应制得) 与[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酸反应，从载体上裂解下来得到3-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸。
经制备HPLC得到3-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.87分钟，MS(M+H)+515。
经制备HPLC得到3-(4′-甲基联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基-氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.25分钟，MS(M+H)+477。
经制备HPLC得到3-(2′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基-氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.47分钟，MS(M+H)+481。
将制备HPLC得到3-(3′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.55分钟，MS(M+H)+481。
经制备HPLC得到3-(4′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝7.71分钟，MS(M+H)+481。
随后，按照与实施例9.2类似的方法进行乙基化得到3-(4′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸乙酯，RT＝8.99分钟，MS(M+H)+509。
经制备HPLC得到3-(3′-氯联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸盐，RT＝8.00分钟，MS(M+H)+497。
获得(3S)-3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，RT＝7.28分钟，MS(M+H)+463；(3R)-3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，RT＝7.33分钟，MS(M+H)+463。
在实施例2的条件下进行甲基化，得到(3S)-3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)-乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸甲酯和(3R)-3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基-氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸甲酯。
下列实施例涉及药物制剂
权利要求
1.式I的衍生物及其生理可接受的盐和溶剂化物 其中X为O或NR5，Y为-N(R5)R4、-C(＝NR7)-NHR7或-C(＝NR9)-NHR7，B为H或 R为H、A、环烷基、Ar、芳烷基或Pol，R1为OR或N(R)2，R2和R3彼此独立地为H、A、Hal、NO2、OR、N(R)2、CN、CO-R、SO3R、SO2R、NH-C(O)A或SR，R4为H、R7、-C(＝NR7)-NHR7、-C(＝NR9)-NHR7、-C(＝CH-NO2)-NHR7或Het，R5和R5′彼此独立地为H或A，R6为Hal或NO2，R7为H、-C(O)R8、-C(O)-Ar、R8、COOR8、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R8或SO2-Het，R8为A或环烷基，R9为CN或NO2，A为1-8个碳原子的烷基，其中，烷基可被R6单取代或多取代，和/或其烷基碳链可被-O-间断，Ar是未取代的或被A、OH、OA、CN、NO2或Hal单、二或三取代的苯基、萘基、蒽基或联苯基，环烷基是3-15个碳原子的环烷基，Hal为F、Cl、Br或I，Het为饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环杂环基团，具有5-10个环原子，其中可存在1或2个N和/或1或2个S或O原子，杂环基可被＝O、A、NO2、NHCOA或NHA单取代或二取代，Pol为不带有末端官能团的固相，n和m彼此独立地为1、2、3、4、5或6，o为1、2、3或4，p为1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于R2为OR。
3.根据权利要求1和2的式I化合物，其特征在于R1为OR，且X为O。
4.根据权利要求1和2的式I化合物，其特征在于R1为OR，且X为NR5。
5.根据权利要求1的化合物，选自a)3-联苯-4-基-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，b)3-联苯-4-基-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，c)3-(3′-氯联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，d)3-(4′-氯联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，e)3-(3′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，f)3-(2′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，g)3-(4′-甲基联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，h)3-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，i)3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}-3-(4′-三氟甲基联苯-4-基)丙酸，j)3-{2-[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基-氨基}-3-联苯-4-基丙酸，k)(3R)-3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，l)3-联苯-4-基-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸甲酯，m)3-(3，5-二氯苯基)-3-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)乙氧羰基氨基]乙酰基氨基}丙酸，n)3-联苯-4-基-3-(2-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸，o)3-(2-{3-[2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙基]脲基}乙酰基氨基)-3-联苯-4-基丙酸，p)3-联苯-4-基-3-(2-{3-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸，q)3-(4′-氯联苯-4-基)-3-(2-{3-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙基]脲基}乙酰基氨基)丙酸，r)3-(2-{3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]脲基}乙酰基氨基)-3-联苯-4-基丙酸及其生理可接受的盐和溶剂化物。
6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的式I化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，其特征在于(a)将式II的化合物 其中，B、R、R1、R2、R3、o和p如权利要求1-4所定义，但R≠H，并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基被保护基保护，与式III的化合物反应 其中，X、Y、R5、R5′、n和m如权利要求1-4所定义，并且，如果需要，将不是H的基团R转化为H并除去R2和/或R3上的任何保护基，或者(b)将式IV的化合物 其中，B、R、R1、R2、R3、R5、n、o和p如权利要求1-4所定义，但R≠H，并且其中作为取代基R2或R3的游离羟基或氨基被保护基保护，与式V的化合物反应 其中，X、Y、R5′和m如权利要求1-4所定义，并且L为Cl、Br、OH或活泼的酯化OH基团，并且，如果需要，将不是H的基团R转化为H并除去R2和/或R3上的任何保护基，或者(c)在式I化合物中，通过例如下列方式将一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5转化为一个或多个基团R、R1、R2、R3、R4和/或R5，i)将羟基烷基化，ii)将酯基水解为羧基，iii)将羧基酯化，iv)将氨基烷基化，v)通过Suzuki偶联反应，使芳基溴化物或碘化物与硼酸反应，得到相应的偶联产物，或vi)将氨基酰化，和/或通过用酸或碱处理，将碱性或酸性的式I化合物转化为其盐或溶剂化物。
7.作为药物活性成分的权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和其生理可接受的盐或溶剂化物。
8.作为整联蛋白抑制剂的权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和其生理可接受的盐或溶剂化物。
9.药物制剂，其特征在于，含有至少一种权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物之一以及可药用辅剂。
10.权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在制药中的用途。
11.权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在制备用于对抗下述疾病的药物中的用途血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、炎症、肿瘤、骨质疏松症、感染、风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病和血管成形术后再狭窄。
12.权利要求1-5中一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在通过血管生成来维持或传播的病理过程中的用途。
13.式III化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物 其中X为O或NR5，Y为-N(R5)R4、-C(＝NR7)-NHR7或-C(＝NR9)-NHR7，R4为H、R7、-C(＝NR7)-NHR7、-C(＝NR9)-NHR7、-C(＝CH-NO2)-NHR7或Het，R5和R5′彼此独立地为H或A，R7为H、-C(O)R8、-C(O)-Ar、R8、COOR8、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R8或SO2-Het，R8为A或环烷基，R9为CN或NO2，A为1-8个碳原子的烷基，其中，烷基可被R6单取代或多取代，和/或其烷基碳链可被-O-间断，Ar是未取代的或被A、OH、OA、CN、NO2或Hal单、二或三取代的苯基、萘基、蒽基或联苯基，环烷基是3-15个碳原子的环烷基，Het为饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环杂环基团，具有5-10个环原子，其中，可存在1或2个N和/或1或2个S或O原子，并且该杂环基可被＝O、A、NO2、NHCOA或NHA单取代或二取代，n和m彼此独立地为1、2、3、4、5或6。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新的脲和脲烷衍生物和其生理可接受的盐或溶剂化物，其中，R
文档编号A61P1/04GK1481364SQ01820791
公开日2004年3月10日 申请日期2001年11月30日 优先权日2000年12月18日
发明者W·施特勒, A·约恩齐克, O·沙特, S·戈德曼, W 施特勒, 侣, 髌肟 申请人:默克专利有限公司