专利名称：用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法
技术领域：
本发明涉及一种用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法，更具体地说，涉及异丁司特缓释微丸的一种制剂方法及以其为基础的生产工艺，该制剂是包覆有含异丁司特的药膜和由丙烯酸树脂组成的缓释膜衣的缓释囊芯。
背景技术：
在现有技术中，异丁司特缓释微丸所使用的是PH值依赖型缓释膜衣，采用乙基纤维素和丙稀酸树脂III号混合作为缓释材料，利用乙基纤维素的水不溶性作为阻释材料，利用丙稀酸树脂III号在酸性条件下不溶，而在PH 6.75以上溶解的特性作为制孔剂控制释放。两者结合以达到缓释的目的；同时通过调节制孔剂丙稀酸树脂III号在缓释材料中所占的比例来调节药物释放的速率。经实践发现，原处方工艺中所使用的丙稀酸树脂III号在偏碱性环境中(PH＞6.80)，其溶解性不稳定且起伏变化较大，造成工艺控制的不便以及体外溶出实验测量时误差的增大，因而需要改进。
发明内容
本发明的目的在于通过使用Eudragit RL和RS缓释材料配以适量增塑剂组成缓释膜衣，包覆在含有异丁司特的囊芯表面，利用其在释放溶媒中不受PH值影响的溶胀性使药物从薄膜衣溶胀后形成的孔径中缓慢释放出来；并通过调节快渗和慢渗材料的比例以及缓释膜衣的厚度来调节药物释放的速率，从而获得具有良好的释放曲线、重现性和稳定性均好的异丁司特缓释微丸且提供了一种工艺简单、稳定性好、具有较高的可控性和易操作性的工艺方法。
为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案即提供一种异丁司特缓释微丸的缓释包衣方法，包括包覆固定膜、药膜、固定膜隔离层、外层包覆缓释膜衣、混入抗粘剂及润滑剂并进行胶囊灌装，固定膜、药膜、固定膜隔离层的成膜材料采用运动粘度为10-50厘帕的羟丙甲纤维素，囊芯材料为粒径0.6-0.9mm，堆密度0.80-0.84g/ml的中性球型糖丸，外层包覆缓释膜衣为Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂混合物缓释材料，具体过程为(1)先将EudragitRS∶R1的重量比为2.5-1.5∶1的聚丙烯酸树脂混合物分别或同时溶于体积浓度为95％的乙醇中，充分溶解，配成重量浓度为10％-20％的丙烯酸树脂乙醇溶液并混合均匀，然后(2)缓慢加入Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂缓释材料重量8％-12％的增塑剂和20％-30％的抗粘剂，再加入体积浓度95％的乙醇总量至Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂总重量的15-20倍，充分搅拌即可，所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇-6000之任意一种，所述的的抗粘剂为滑石粉，再(3)打开流化制粒包衣机，设定进风温度为48-53℃，进风口气流相对湿度为55％-70％，喷枪雾化压力为1.8-2bar，进气量为3000-3500m3/h，滤袋抖动压力为3-4bar，喷液速度180-240g/min，按包药囊芯Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂总重量为100∶3-6的比例包覆的包药囊芯的外层缓释膜液，预热，待产品温度达到28-34℃后，开始喷浆进行微丸包衣，包衣过程中不断搅拌缓释膜液，喷浆完毕后，干燥1-3分钟，出料，再加入缓释微丸总重量1％-2％的滑石粉或微粉化硅胶的任意一种或二者任意比例的混合物，混合，出料，最后(4)凉丸室温下，相对湿度最高为50％的环境中自然凉置至少12小时。
本发明通过使用水溶性空白囊芯(糖丸)，先在其表面包覆一层羟丙甲纤维素(10-50cp)组成的固定膜，增加囊芯的机械强度，降低其在以后的包衣过程中由于摩擦和碰撞而破损的几率；待固定膜形成后，再包一层含异丁司特的药膜，成膜材料仍然使用羟丙甲纤维素(10-50cp)；成膜后再包一层较薄的固定膜作为隔离层，避免药膜与缓释膜衣直接接触而发生互相渗透。然后在其外层包覆由不溶性丙烯酸树脂和增塑剂组成的缓释膜衣，从而使药物从薄膜衣溶胀后形成的孔径中缓慢释放出来。最后混入抗粘剂和润滑剂，进行胶囊灌装。
本发明的实施过程中，所使用的空白囊芯为法国NP PHARM公司生产的SUGLETS中性球型糖丸，粒径0.6-0.9mm之间，堆密度0.80-0.84g/ml。囊芯材料应具有标准化的尺寸，粒径分布越窄，越有利于形成稳定的工艺参数。堆密度也应以可达到足够的流化状态为标准。药膜和固定膜所使用的成膜材料是运动粘度在10至50厘泊的羟丙甲纤维素。缓释材料使用Rhm Pharma生产的Eudragit RL和RS，这两种丙烯酸树脂为在水中不溶解，但可发生溶胀的阳离子聚合物成膜材料，分子结构中含有季胺盐基团。季胺盐基团的含量决定了Eudragit RL和RS成膜后，该衣膜的溶胀性和渗透性。此外，由于在生理PH值(1-8)范围内Eudragit RL和RS中的季胺盐基团完全解离，因此形成衣膜的渗透性与PH值无关。Eudragit RL中季胺盐基团与中性甲基丙烯酸酯的摩尔比是1∶20(相当于50meq./100g)，由于其中季胺盐基团的比例较高，因此是高渗性成膜材料；Eudragit RS中季胺盐基团与中性甲基丙烯酸酯的摩尔比是1∶40(相当于25meq./100g)，由于其中季胺盐基团的比例相应较低，因此属低渗性成膜材料，溶胀性也较小。Eudragit RL和RS两种聚合可以以任意比例混合，根据二者不同配比，所形成的衣膜表现出相应的渗透性，其中Eudragit RL的比例越高，渗透性越强；且随着衣膜厚度升高，药物释放速率趋于减慢。本发明中包裹在含药囊芯外的缓释衣膜必须达到一定的厚度，因为当衣膜较薄时，药物主要通过衣膜中的孔隙释放出来，而孔隙的大小和数量所受包衣工艺及其他因素影响较大，所以很难控制其释放速率。理想的工艺条件下，可形成包衣厚度10～30μm的衣膜，药物通过衣膜中季胺盐基团形成的亲水性通道扩散释放。以下提供一组实验数据对本发明的包衣工艺及缓释膜衣的性能进行更进一步的描述配方1 包药囊芯50kg
Eudragit RS 1kgEudragit RL 0.5kg滑石粉0.375kgPEG-6000 0.15kg乙醇(95％ v/v)加至30kg配方2包药囊芯 50kgEudragit RS 1.667kgEudragit RL 0.833kg滑石粉合 0.563kgPEG-6000 0.225kg乙醇(95％ v/v)加至45kg配方3包药囊芯 50kgEudragit RS 2kgEudragit RL 1kg滑石粉0.6kg邻苯二甲酸二乙脂 0.35kg乙醇(95％ v/v)加至44.5kg配方4包药囊芯 50kgEudragit RS 2.143kgEudragit RL 0.857kg滑石粉0.9kg柠檬酸三乙脂 0.25kg乙醇(95％ v/v)加至60kg配方5包药囊芯 50kgEudragit RS 1.8kgEudragit RL 1.2kg滑石粉0.75kg柠檬酸三乙脂 0.24kg乙醇(95％ v/v)加至59kg配方1、2、3分别是在同一缓释材料配比下，将不同的包衣量进行比较；囊芯的缓释材料增重分别为3％、5％、6％。所得包衣囊芯体外溶出实验的结果如下
表1；囊芯的缓释材料量对缓释度的影响
由以上数据及折线图可以看出，随着囊芯的缓释材料增重增大，释放度各点之间的梯度拉大，当增重为6％时，包衣囊芯在前6小时释放速率基本恒定，可以得到较为满意的体外释放度曲线。
配方3、4、5分别是在同样缓释材料增重6％条件下，将不同的缓释材料配比进行比较；其中EudragitRS∶RL分别为2∶1、2.5∶1、1.5∶1。所得包衣囊芯体外溶出实验的结果如下表2 RS与RL的比例对包衣囊芯体外溶出的影响
由以上数据可以看出，随着Eudragit RS所占比例的增大，释放度各点之间略有差别，在RS∶RL＝2∶1时，释放度曲线相关性较好。
缓释薄膜衣的包衣处方中除两种缓释材料以外，还需加8％～12％(w/w)的增塑剂，增塑剂可以采用邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、PEG-6000中任意一种，以保证衣膜具有良好的塑性。
由于两种丙烯酸树脂的成膜温度较低，在包衣过程中可能会出现囊芯之间的粘接现象，因此包衣处方中还应加入缓释材料量20％-30％(w/w)的抗粘剂，抗粘剂可以采用滑石粉、单硬脂酸甘油酯中任意一种，可以确保衣膜在生产和放置过程中不因为囊芯之间的粘接而发生破裂。
异丁司特缓释微丸可用于填充胶囊，在进行胶囊填充之前，可混入1％-2％(w/w)的抗粘剂和润滑剂，避免微丸在填充过程由于静电发生粘结。外加辅料可以采用滑石粉、微粉硅胶或二者的混合物。
在实施本发明的过程中，包衣缓释膜液应被不停的搅拌，以避免混悬的滑石粉沉降；产品温度不易过高，否则丙烯酸树脂成膜后发生软化，颗粒易粘连；进风口气流的相对湿度要求在55％-70％之间，若相对湿度过低，缓释膜衣干燥过快，囊芯之间极易产生静电，影响包衣进程。包裹于空白囊芯上的异丁司特原料以及外层缓释薄膜均采用流化包衣底喷技术进行包衣，通过调节合适的气量、雾化压力以及进气温度来达到均匀的包衣效果。本发明采用德国Hüttlin 7.D-79585 Steinen Kugelcoater流化制粒包衣设备，批产量2kg-4kg，大规模生产采用德国Hüttlin HKC-300-TJ流化制粒包衣机，批产量50kg-80kg。
本发明较好的技术方案是增塑剂采用柠檬酸三乙酯。实践证明采用柠檬酸三乙酯作增塑剂效果最好，薄膜衣的质地柔软。
与现有技术相比，本发明具有以下明显的优点(1)、上述包衣囊芯在体外溶出实验中表现出良好的重现性和稳定性；并可以得到较为满意的溶出曲线，在0-6小时之间基本可以达到0级释放速率，8小时的溶出度可以达到80％以上。在长期留样观察试验中，本制剂的含量及体外释放度均无显著的变化；(2)、本发明中的生产工艺操作简洁，稳定性好，生产条件便于控制，且中试结果对批量化生产有明显的相关性和指导意义。
以下通过具体数据说明本发明的优点按配方3制作的包衣囊芯，试验PH值对释放度的影响列于表1表3 PH值对释放度的影响
显然，采用本发明所得包衣囊芯在规定的PH值范围内，其释放曲线几乎没有变化，对释放度测定实验的条件控制要求不高，重现性好，解决了原处方工艺中释放度受PH值影响大的缺陷。试验条件重现性检查在配方及工艺不变的条件下再重复配方3实验二次，所得结果如下表4 重现性实验结果
稳定性实验
由于异丁司特热稳定性不好，因此重点做了常温留样的观察，由试验数据可以看出，本发明所制得的包衣囊芯只需采用常规的铝塑包装，即可保持良好的稳定性。
表5 包衣囊芯的稳定性试验
註异丁司特缓释胶囊释放度测定方法照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法)从以上长期留样数值可以看出，无论是在含量还是释放度，本发明所得包衣囊芯在30个月的取样观察中，都保持了相对的稳定；直至第30个月，包衣囊芯的含量和释放度依然在质量标准所规定的范围内，进一步说明了本发明中的处方和工艺是切实可行的。
根据以上所述，本发明的缓释包衣处方及工艺，可以得到性质稳定、体外释放度优良、检验误差极小的异丁司特缓释胶囊。
具体实施例方式
以下通过具体的实施方式对本发明进行更加详细的描述实施例1取空白囊芯50kg，异丁司特2.9kg，羥丙甲纤维素1kg，先将定量羟丙甲纤维素1kg溶于15kg纯化水中，加95％(v/v)乙醇适量配成1.5-3.5％(w/w)的羟丙甲纤维素乙醇溶液，即″溶液1″。取异丁司特原料，溶解在95％(v/v)乙醇中，溶解后，加入10kg纯化水，搅拌均匀，即″溶液2″。取″溶液1″的50％加入″溶液2″中，搅拌均匀，得″溶液3″。剩余的″溶液1″取出2/3，即″溶液4″；另1/3为″溶液5″。
打开Hüttlin HKC-300-TJ流化制粒包衣机，设定工艺参数，进风温度设定为60-65℃，喷枪雾化压力为1-1.2bar，进气量为2700-3400m3/h，滤袋抖动压力为3-4bar，喷液速度240-330g/min，将空白囊芯吸入流化制粒包衣机中，预热，待产品温度达到36-40℃后，开始吸″溶液4″进行微丸包衣，包衣期间控制产品温度38-45℃；包完后，干燥3-5分钟，更改进风温度设定为58-63℃，进气量更改为3000-3800m3/h，喷液速度升高至330-360g/min其余参数不变，吸″溶液3″进行包衣操作，控制产品温度在35-42℃；包完后，干燥3-5分钟，工艺参数不变，吸″溶液10″进行包衣操作，包完后，干燥3-5分钟，出料，即得“包药囊芯”。所得“包药囊芯”经含量测定，含异丁司特4.8％-5.3％之间，该工艺所得结果较为稳定，不宜受设备及自然环境影响。包裹了异丁司特药膜后，再包一层隔离层，可将活性物质与缓释膜衣隔开，防止在放置过程中活性物质向缓释膜衣渗透，保证了药物的稳定性。所得包药囊芯含量均一、稳定，采用本工艺进行的批量化生产，工序收率均在98％以上。
再采用前述的包药囊芯，并按如下配方及方法包覆缓释膜衣
包药囊芯50kg，Eudragit RS 1.5kg，EudragitRL 0.75kg，滑石粉562.5g，柠檬酸三乙酯225g，乙醇(95％v/v)加至45kg。将定量Eudragit RS和RL分别溶于95％(v/v)的乙醇中，配成10-20％(w/w)的丙烯酸树脂乙醇溶液，分别为″溶液9″和″溶液10″。待树脂完全溶解后，混合″溶液9″和″溶液10″，搅拌均匀，缓缓加入定量柠檬酸三乙酯与定量滑石粉，再加入95％(v/v)乙醇至定量，搅拌20分钟，即得。
打开流化制粒包衣机，设定工艺参数，进风温度设定为48-53℃，进风口气流的相对湿度要求在55％-70％之间喷枪雾化压力为1.8-2bar，进气量为3000-3500m3/h，滤袋抖动压力为3-4bar，喷液速度180-240g/min，将“包药囊芯”吸入流化制粒包衣机中，预热，待产品温度达到28-34℃后，开始喷浆进行微丸包衣。喷浆完毕后，干燥1-3分钟，出料，加入1-2％(w/w)的滑石粉+微粉硅胶(1∶1)的混合物，起到抗粘剂和润滑剂的作用。
此为批量生产工艺，Eudragit RS和RL的比例保持在2∶1，缓释膜衣增重在4％-6％之间，根据具体生产情况，有所微调。根据本实施例所得包衣囊芯，经胶囊灌装后，含量为标示量100.4％，释放度在2小时后、4小时后、6小时后、8小时后经检测，分别为27％、46％、66％、88％。均符合质量标准的要求。
实施例2包药囊芯的配方及包覆方法和工艺条件同例1，缓释膜衣的配方用前述的配方1。
实施例3包药囊芯的配方及包覆方法和工艺条件同例1，缓释膜衣的配方用前述的配方2。
实施例4包药囊芯的配方及包覆方法和工艺条件同例1，缓释膜衣的配方用前述的配方3。
实施例5包药囊芯的配方及包覆方法和工艺条件同例1，缓释膜衣的配方用前述的配方4。
实施例6包药囊芯的配方及包覆方法和工艺条件同例1，缓释膜衣的配方用前述的配方5。
权利要求
1.一种用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法，包括包覆固定膜、药膜、固定膜隔离层、外层包覆缓释膜衣、混入抗粘剂及润滑剂并进行胶囊灌装，固定膜、药膜、固定膜隔离层的成膜材料采用运动粘度为10-50厘帕的羟丙甲纤维素，其特征在于囊芯材料为粒径0.6-0.9mm，堆密度0.80-0.84g/ml的中性球型糖丸，外层包覆缓释膜衣为Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂混合物缓释材料，具体过程为(1)、先将Eudragit RS∶R1的重量比为2.5-1.5∶1的聚丙烯酸树脂混合物分别或同时溶于体积浓度为95％的乙醇中，充分溶解，配成重量浓度为10％-20％的丙烯酸树脂乙醇溶液并混合均匀，然后(2)、缓慢加入Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂缓释材料重量8％-12％的增塑剂和20％-30％的抗粘剂，再加入体积浓度95％的乙醇总量至EudragitRL和RS聚丙烯酸树脂总重量的15-20倍，充分搅拌即可，所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇-6000之任意一种，所述的的抗粘剂为滑石粉，再(3)、打开流化制粒包衣机，设定进风温度为48-53℃，进风口气流相对湿度为55％-70％，喷枪雾化压力为1.8-2bar，进气量为3000-3500m3/h，滤袋抖动压力为3-4bar，喷液速度180-240g/min，按包药囊芯Eudragit RL和RS聚丙烯酸树脂总重量为100∶3-6的比例包覆的包药囊芯的外层缓释膜液，预热，待产品温度达到28-34℃后，开始喷浆进行微丸包衣，包衣过程中不断搅拌缓释膜液，喷浆完毕后，干燥1-3分钟，出料，再加入缓释微丸总重量1％-2％的滑石粉或微粉化硅胶的任意一种或二者任意比例的混合物，混合，出料，最后(4)凉丸室温下，相对湿度最高为50％的环境中自然凉置至少12小时。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于增塑剂为柠檬酸三乙酯。
全文摘要
本发明公开了一种用于异丁司特缓释微丸的缓释包衣的包覆方法,囊芯材料为粒径0.6－0.9mm,堆密度0.80－0.84g/ml的中性球型糖丸,外层包覆缓释膜衣为Eudragit RS∶R1的重量比为2.5－1.5∶1的聚丙烯酸树脂混合物,加入RL和RS聚丙烯酸树脂缓释材料重量8%－12%的增塑剂和20%－30%的滑石粉抗粘剂,乙醇总量为RL和RS聚丙烯酸树脂总重量的15－20倍,增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇－6000之任意一种,于药粒包衣机中包覆缓释膜层,解决了现有丙烯酸树脂偏碱性环境中溶解性不稳定、工艺控制困难等问题,具有释放曲线良好、重现性和稳定性好、工艺简单和易操作等优点,适合于包覆异丁司特药丸的缓释膜层。
文档编号A61K9/28GK1371681SQ02114940
公开日2002年10月2日 申请日期2002年3月5日 优先权日2002年3月5日
发明者颜稚宏, 孟博宇, 沈铮 申请人:深圳海王药业有限公司