专利名称：注射用茶多酚组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用茶多酚组合物或者称为茶多酚与水溶性环糊精衍生物的分子微囊，以及这种茶多酚组合物(或分子微囊)注射液的制备方法。
实现上述目的的技术方案是注射用茶多酚组合物，其特征是包含有茶多酚或其组分或茶色素与水溶性环糊精的衍生物，，摩尔比为1∶0.5～10。推荐摩尔比为1∶1～5。在这种组合物中，新型水溶性环糊精的衍生物的空腔状结构与茶多酚形成分子微囊，将茶多酚分子隔离，起到稳定、促进溶解作用，从而增加其溶液的澄明度。制成组合物以后，还可减轻药物对机体的刺激，并提高药物的生物利用度。这里所说的茶多酚，包括从绿茶中提取、含量为50～99％的各类茶多酚提取物；茶多酚中的各组分，“茶多酚组分”是指儿茶素(+C)，表儿茶素(EC)，表没食子儿茶素(EGC)，没食子酰表儿茶素(ECG)，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)等主要儿茶素类成分，茶多酚的氧化产物茶色素等；茶多酚和茶色素的混合物。这里的水溶性环糊精的衍生物可以是羟丙基环糊精(HP-β-CD)或磺丁醚环糊精(SBE-β-CD)。从微观上看，也可以将这种组合物看成是一种茶多酚分子微囊，茶多酚的分子被水溶性环糊精衍生物的空腔状分子包裹，形成分子微囊，对茶多酚分子起到保护作用。这种组合物的成分中可以包括有茶多酚或其组分或茶色素的分子、新型水溶性环糊精的衍生物的分子、两者的分子形成的微囊，以及以上各成分的混合物。
制备该组合物的工艺包括以下步骤1、将茶多酚提取物溶解在适量乙醇或注射用水中，2、采用离子交换、吸附、超滤、浓缩等方法精制成针用原料液；或经喷干或冻干精制成符合要求的针用原料，3、将茶多酚针用原料或茶多酚针用原料液与羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精并添加适当药用辅料，通过饱和溶液法，搅拌或超声或震荡或采用研磨法等处理，喷雾干燥或冷冻干燥制备注射用组合物，
4、按规定含量配制，通过过滤，备用，5、灌装熔封后，灭菌，制成水针剂；或者，经无菌过滤后，灌装，冻干或喷干，制成粉针剂。
制备水针剂或粉针剂时，将上述液体加入的辅料可以是以下成分中的一种或几种吐温-80，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)，聚乙烯醇(PVA)，氯化钠，羟丙甲基纤维素(HPMC)，甘露醇，乳糖。
上述方法的优化方案有第一步骤中茶多酚溶解入50～70％乙醇时，可以微加热并搅拌。
第二步骤中采用大孔吸附树脂柱分离、超滤膜(5K)过滤、减压浓缩至比重为1.02～1.04的针用原料液。
第三步骤中采用茶多酚羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精摩尔比为1∶1，或将茶多酚针用原料液与的重量比为1∶3.5；药用辅料推荐用聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠，甘露醇；工艺推荐用饱和溶液法(两种溶液混合后的搅拌或震荡的时间，推荐0～70℃1～3个小时，0～70℃超声60～90分钟。)，研磨法(采用胶体磨或球磨机操作)，喷雾干燥或冷冻干燥推荐一次升华法预冻-34～-38°，在升温干燥过程中-38°至-17℃升温真空干燥14～20小时，在10至15℃再真空干燥8～10小时。升温冷冻干燥，真空度＞0.1mmHg。
第四步骤中粗滤，精滤采用中号砂滤棒，4号或6号垂熔滤器，0.8um微孔滤膜。
第五步骤中灭菌为100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
本发明的茶多酚的水溶性组合物，利用物理、化学方法促使儿茶素分子与环糊精衍生物形成超分子包合物，儿茶素的分子或其基团进入水溶性环糊精衍生物的环状空腔内，并通过各种化学键形成超分子体，使儿茶素稳定性明显增强，由于环糊精衍生物内疏水、外亲水的结果特点，使超分子体的水溶性显著提高，本方案同时解决了TP的不稳定易氧化变色的问题、增强其水溶性的问题、减轻药物对机体刺激的问题以及提高药物的生物利用度的问题。在本发明的组合物中，茶多酚的有效成分十分稳定，并易溶解，在此基础上制备的水针或粉针形式的茶多酚注射液使用十分方便。本发明提供的组合物制备方法，完成了该新产品的生产工艺的设计，简单实用，易于推广。
具体实施例方式
实施例1处方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g氯化钠 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类)，70％醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10～20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例2处方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，5.7g氯化钠 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，60℃搅拌1小时，10～20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例3处方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g氯化钠 4.3g甘露醇 3.9g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装，灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例4处方茶多酚 14gSBE7-β-CD 100g甘露醇 3.6g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，30％醇溶解，过滤，浓缩，加入8升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过阳离子交换树脂柱，0.8um微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)SBE-b-CD溶液，60-80℃超声处0.5小时，10-20℃超声处理2小时后，加入甘露醇，按规定含量配液，G6号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装。冷冻干燥，压塞，封口即得。
实施例5处方茶多酚 20gHP2-β-CD 120g羟丙甲基纤维素HPMCk156g氯化钠 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，0.8um微孔滤膜过滤，5K超滤膜过滤，喷雾干燥。
取HP2-β-CD，加入5倍量水，置胶体磨中，并加入茶多酚和其它辅料，充分碾磨混合，机器内部残留部分用水少量多次清洗，洗液并入糊状物，减压抽滤，得白色粉体。用注射用水按规定配液后，G6号垂熔玻璃滤球无菌过滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例6处方茶多酚 20gSBE7-β-CD 150gPVPK305g氯化钠 4.3g吐温-80 1.5注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％醇溶解，过滤，浓缩，加入15升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH5.4醋酸缓冲液洗脱，0.8um微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)SBE-b-CD溶液和PVPK30，60℃震摇25min，停止加热，继续震摇至室温，10-20℃震摇4小时后，加入其它辅料，用注射用水按规定配液后，G3号垂熔玻璃滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。热压灭菌90-115℃，6.86×104P，30分钟，即得。
实施例7处方茶多酚 20gHP2-β-CD 120g羟丙甲基纤维素HPMCk4m6.4g乳糖 9.2g氯化钠 3.5g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，通过硅胶层析柱，PH4.8醋酸液-30％乙醇洗脱，洗脱液0.8um微孔滤膜过滤，，50℃减压浓缩至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时后，热处理15min(115℃，6.86×104P)，停止加热，继续搅拌至室温，10-20℃搅拌4小时后，用注射用水按规定配液后，G6号垂熔玻璃滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。5K超滤膜过滤，灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例8处方茶多酚茶色素混合物 20gHP2-β-CD 120g羟丙甲基纤维素HPMCk4m6.4g氯化钠 3.5g注射用水 加至1000ml取原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，通过离子交换柱，洗脱液0.8um微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时后，热处理15min(115℃，6.86×104P)，停止加热，继续搅拌至室温，10-20℃搅拌4小时后，用注射用水按规定配液后，G6号垂熔玻璃滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。5K超滤膜过滤，喷雾干燥，分装，压塞，封口即得。
实施例9处方茶色素混合物 33gHP2-β-CD 80gSBE7-β-CD 100g羟丙甲基纤维素HPMCk4m6.4g氯化钠 3.5g注射用水 加至1000ml取原料，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，通过离子交换柱，洗脱液0.8um微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.02(50℃)。加入30％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时后，热处理15min(115℃，6.86×104P)，停止加热，继续搅拌至室温，10-20℃搅拌4小时后，用注射用水按规定配液后，G6号垂熔玻璃滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。5K超滤膜过滤，喷雾干燥，分装，压塞，封口即得。
实施例10处方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g氯化钠 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类)，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例11处方茶多酚 20gSBE-β-CD100g氯化钠 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类)，70％醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例13处方茶多酚 20gSBE-β-CD100g聚乙二醇(PEG)3.9g氯化钠 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括儿茶素，黄酮及黄酮醇类，花白素及花青素，酚类和缩酚酸类)，70％乙醇溶解，过滤，浓缩，加入10升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过大孔吸附树脂柱，PH4.8醋酸液洗脱，微孔滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装熔封。100℃流通蒸汽灭菌30分钟即得。
实施例14处方茶多酚、茶色素混合物 14gSBE7-β-CD 100g甘露醇 3.6g注射用水 加至1000ml
取茶多酚原料，30％醇溶解，过滤，浓缩，加入8升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过阳离子交换树脂柱，0.8um微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)SBE-b-CD溶液，60-80℃超声处理0.5小时，10-20℃超声处理2小时后，加入甘露醇，按规定含量配液，G6号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装。冷冻干燥，压塞，封口即得。
实施例15处方表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG) 0.2gHP2-β-CD 80g氯化钠 4.3g甘露醇 3.9g注射用水 加至1000ml取原料，乙醇溶解，加入纯水中，搅拌均匀，过滤，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。10K超滤膜过滤，灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例16处方表儿茶素(EC)，表没食子儿茶素(EGC)，没食子酰表儿茶素(ECG)，表没食子儿荼素没食子酸酯(EGCG)等5种主要的儿茶素混合物 0.2gHP2-β-CD 80g氯化钠 4.3g甘露醇 3.9g注射用水 加至1000ml取原料，70％乙醇溶解，加入纯水中，搅拌均匀，加入20％(w/v)HP-b-CD溶液与其它辅料，60℃搅拌1小时，10-20℃搅拌3小时后，按规定含量配液，G3号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。10K超滤膜过滤，灌装。冷冻干燥28小时，压塞，封口即得。
实施例17处方茶多酚 14gSBE7-β-CD 60gHP2-β-CD 50g甘露醇 3.6g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料，30％醇溶解，过滤，浓缩，加入8升纯水中，搅拌均匀，过滤，通过阳离子交换树脂柱，0.8um微孔滤膜过滤，10K超滤膜过滤，50℃减压浓缩至比重1.03，加入20％(w/v)SBE-b-CD溶液，60-80℃超声处理0.5小时，10-20℃超声处理2小时后，加入甘露醇，按规定含量配液，G6号垂熔滤球粗滤，0.8um微孔滤膜精滤。灌装。冷冻干燥，压塞，封口即得。
权利要求
1.一种注射用荼多酚组合物，其特征是包含有茶多酚或其组分或茶色素与水溶性环糊精的衍生物，摩尔比为1∶0.5～10。
2.按照权利要求1所述的注射用茶多酚组合物，其特征是所说的水溶性环糊精的衍生物为羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精。
3.按照权利要求1或2所述的注射用茶多酚组合物，其特征是两组分的摩尔比为1∶1～5。
4.按照权利要求3所述的注射用茶多酚组合物，其特征是两组分的摩尔比为1∶1。
5.一种权利要求1～3之一所述注射用茶多酚组合物的制备方法，包括以下步骤将茶多酚提取物溶解在适量乙醇或注射用水中，采用离子交换、吸附、超滤、浓缩等方法精制成针用原料液；或经喷干或冻干精制成符合要求的针用原料，将茶多酚针用原料或茶多酚针用原料液与羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精并添加适当药用辅料，通过饱和溶液法，搅拌或超声或震荡或采用研磨法等处理，喷雾干燥或冷冻干燥制备注射用组合物，按规定含量配制，通过过滤，备用，灌装熔封后，灭菌，制成水针剂；或者，经无菌过滤后，灌装，冻干或喷干，制成粉针剂。
6.按照权利要求5所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是第一步骤中茶多酚溶解入50～70％乙醇时，微加热并搅拌。
7.按照权利要求5或6所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是第二步骤中采用大孔吸附树脂柱分离、超滤膜过滤、减压浓缩至比重为1.02～1.04的针用原料液。
8.按照权利要求5或6所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是第三步骤中采用茶多酚∶羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精摩尔比为1∶1，或将茶多酚针用原料液与的重量比为1∶3.5；药用辅料为聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠，甘露醇；工艺采用饱和溶液法，两种溶液混合后的搅拌或震荡，在0～70℃，或0～70℃超声60-90分钟，或研磨法操作，喷雾干燥或冷冻干燥采用一次升华法预冻-34～-38°，在升温干燥过程中-38°至-17℃升温真空干燥，在10至15℃再真空干燥，冷冻干燥。
9.按照权利要求7所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是第三步骤中采用茶多酚∶羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精摩尔比为1∶1，或将茶多酚针用原料液与的重量比为1∶3.5；药用辅料为聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠，甘露醇；工艺采用饱和溶液法，两种溶液混合后的搅拌或震荡，在0～70℃，或0～70℃超声60-90分钟，或研磨法操作，喷雾干燥或冷冻干燥采用一次升华法预冻-34～-38°，在升温干燥过程中-38°至-17℃升温真空干燥，在10至15℃再真空干燥，冷冻干燥。
10.按照权利要求9所述的注射用茶多酚组合物的制备方法，其特征是在搅拌等处理前，加入高分子辅料羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮PVP，聚乙二醇PEG，聚乙烯醇PVA，氯化钠，羟丙甲基纤维素HPMC，或同时采取加热、加压处理。
全文摘要
注射用茶多酚组合物，包含水溶性环糊精的衍生物与茶多酚或其组分或茶色素。环糊精衍生物为羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精。本发明适用于含量为50－99％的各类茶多酚提取物；茶多酚中的各类成分；茶多酚的氧化产物茶色素等；茶多酚和茶色素的混合物。从微观上看，茶多酚的分子被水溶性环糊精衍生物的杯状分子包裹，形成分子微囊，对茶多酚分子起到保护作用。其制备方法，包括将茶多酚提取物采用离子交换等方法精制成针用原料；将茶多酚针用原料与羟丙基环糊精或磺丁醚环糊精并添加辅料，通过饱和溶液法，研磨法，喷雾干燥或冷冻干燥制备注射用组合物；通过过滤；灌装熔封，灭菌，制备水针剂；或者经无菌过滤后，喷干或冻干，制备粉针剂。
文档编号A61P29/00GK1395922SQ0213781
公开日2003年2月12日 申请日期2002年6月21日 优先权日2002年6月21日
发明者杨星昊, 任勇, 龚祝南 申请人:南京师范大学