专利名称：一种水溶性抗癌药物微球的制备方法
技术领域：
本发明涉及抗癌药物的微球制备方法，尤其是水溶性抗肿瘤药物，包括盐酸氮芥、环磷酰胺、塞替派、顺铂、5-氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、放线菌素D、博莱霉素、盐酸阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、佐柔比星、阿柔比星等药物的微球的制备方法。
背景技术：
近几十年来，药物控释微球在医药领域获得了广泛应用。第一，作为各种药物的控释及多途径给药制剂，如可用作注射、口服、鼻腔吸入、眼部给药等多途径使用；第二，作为各种化学栓塞制剂发挥栓塞及控释双重功能；第三，作为抗癌药物的载体实现一次给药达到长时间抗肿瘤作用。目前，用于控释微球的载体材料有多种。按来源可分为(1)天然高分子材料，如纤维素、壳聚糖、蛋白质；(2)合成高分子材料，按生物降解特性又可分为非生物降解型高分子材料，如聚丙烯酸酯及其衍生物；生物降解型高分子材料，如聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等，其中聚乳酸，聚(丙交酯-共-乙交酯)，由于其良好的生物相容性及生物降解性已被美国FDA批准作为医用材料临床使用。聚(三亚甲基碳酸酯)及聚(三亚甲基碳酸酯-共-丙交酯)是一类新型的生物材料，动物体内实验已证明其有良好的生物相容性和体内降解性能，因而作为潜在的生物医用材料近年来受到广泛关注。控释微球中活性药物可以是疏水性的，也可以是亲水性的，其中抗癌药物由于其很强的全身毒副作用和较短的生物半衰期而优选为缓释剂型的药物。比如顺铂，5-氟尿嘧啶，阿霉素等药物的微球制备及体内外释药行为研究均有不少论文发表。其中值得注意的是，作为抗神经胶质瘤的5-氟尿嘧啶/聚(丙交酯-共-乙交酯)微球已在法国一个研究小组进行临床试验。通过制成缓释微球，抗癌药物可在肿瘤部位局部而缓慢的释放，增加了药物的生物利用度和提高了治疗效果，同时降低了全身毒副作用。
制备水溶性药物微球目前有三种方法。第一种方法为水包油乳液-溶剂挥发法。但由于药物的水溶性，该法很难得到高包埋率的微球(包埋率一般低于10％)。第二种方法是水包(油包水)或水包(油包粉末)乳液-溶剂挥发/提取法。许多报道指出水包(油包水)法得到的载有5-氟尿嘧啶微球的包埋率一般很低(＜10％)。尽管也有人报道通过水包(油包水)溶剂挥发法得到了含5-氟尿嘧啶的微球，且包埋率较高(-70％)，但实际上这只有在5-氟尿嘧啶载药量极低(-3.9×10-6mg/mg聚合物)时才有可能。Menei等人以水包(油包粉末)乳液-溶剂提取法制备了5-氟尿嘧啶/聚(丙交酯-共-乙交酯)微球，且包埋率较高(40～53％)。但由于水包(油包粉末)溶剂挥发/提取法的第一步是分散5-氟尿嘧啶粉末于含聚合物的二氯甲烷溶液中以形成油包粉末悬浮液，因而此法所得微球的粒径一般在40μm或以上，故用该法难以获得较小粒径微球。第三种方法是油包油乳液-溶剂挥发/提取法。Chiang等人以二氯甲烷为内油相，液体石蜡作为外油相制备了5-氟尿嘧啶/聚(丙交酯-共-乙交酯)微球，尽管得到了粒径小且包埋率高(～76％)的微球。但该法所用乳化剂为卵磷脂，当使用常用且廉价的司盘为乳化剂时，或者所得微球包埋率很低(～21％)，或者根本得不到微球。同时，他们制得的微球的体外释放时间约为21天，这与水包(油包粉末)法得到的微球的缓释时间相似。由于抗癌药物(尤其是5-氟尿嘧啶等药物)的抗癌作用主要取决于药物释放时间和病灶部位的血药浓度，故希望得到高载药量且能缓释更长时间的微球制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性抗癌药物微球的制备方法。
水溶性抗肿瘤药物微球的制备方法是首先将聚合物和水溶性药物溶解在N，N-二甲基甲酰胺或丙酮和乙腈或二氯甲烷的混合溶剂中得到内油相；将司盘或卵磷脂溶于液体石蜡或植物油中得到外油相。然后将所得内油相置于搅拌容器中，在室温和以每分钟800～4000转中速搅拌下乳化于外油相中形成油包油乳液。该乳液在30～100℃下电磁搅拌蒸发内油相溶剂，待微球硬化后，离心分离，用石油醚洗涤，真空干燥即可。
本发明采用N，N-二甲基甲酰胺或丙酮和乙腈或二氯甲烷的混合溶剂作为内油相，用油包油乳液-溶剂挥发技术制备了包有水溶性抗癌药物的聚乳酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-碳酸酯)控释微球。
这一方法的主要优点在于第一，共溶剂作为内油相既可溶解药物，又可溶解聚合物，而通常所用的内油相可溶解聚合物而不可溶解药物，因而该法可得到药物在聚合物中分散均匀，且粒径易调控的微球；第二，与通常的油包油乳液溶剂挥发法相比，使用混合溶剂可以提高药物的包埋率(提高到70～90％)；第三，使用较常用且廉价的司盘系列乳化剂即可实现药物的成功包埋，而不必一定要用卵磷脂等乳化剂；第四，该法得到的微球明显延长了药物的释放时间，使用聚乳酸为载体材料时药物体外持续释放长达40天左右；采用聚(丙交酯-共-碳酸酯)为包裹材料时，5-氟尿嘧啶体外释放时间可达60天左右。
具体实施例方式
本发明内油相采用N，N-二甲基甲酰胺或丙酮和乙腈或二氯甲烷的混合溶剂。N，N-二甲基甲酰胺或丙酮的体积浓度为0～100％，药物浓度为1～50mg/ml，聚乳酸、聚(丙交酯-共-乙交酯)、或聚(丙交酯-共-碳酸酯)浓度为1～200mg/ml。外油相采用液体石蜡或植物油，司盘80或司盘系列的其它型号或卵磷脂作为乳化剂，乳化剂和液体石蜡或植物油的重量体积比为0.1～15％。制备时，将内油相置于搅拌容器中，在室温和以每分钟800～4000转中速搅拌下乳化于外油相中形成油包油乳液。该乳液在30～100℃下电磁搅拌蒸发内油相溶剂，待微球硬化后，离心分离，用石油醚洗涤，真空干燥。
所说内油相为N，N-二甲基甲酰胺或丙酮和乙腈或二氯甲烷的混合溶剂，其中N，N-二甲基甲酰胺或丙酮体积浓度为0～100％，药物浓度为1～100mg/ml，聚乳酸或聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚(丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)或聚(丙交酯-共-2，2-二甲基三亚甲基碳酸酯)的浓度为1～200mg/ml。
外油相中司盘或卵磷脂和液体石蜡或卵磷脂的重量体积比为0.1-15％。
水溶性抗癌药物为盐酸氮芥、环磷酰胺、塞替派、顺铂、5-氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、放线菌素D、博莱霉素、盐酸阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、实施例1内油相采用3mlN，N-二甲基甲酰胺和乙腈的共溶剂，乙腈的体积百分含量为75％。其中溶解5-氟尿嘧啶为22.5mg，溶解分子量为2.83×104的聚(L-丙交酯)300mg。外油相为50ml液体石蜡，司盘80作为乳化剂，其浓度为3％。制备时将内油相在800rpm搅拌下乳化于外油相中形成油包油乳液，该乳液在40～45℃下电磁搅拌蒸发内油相溶剂；待微球硬化后离心分离并用石油醚洗涤，真空干燥。所得微球的5-氟尿嘧啶的包埋率为86.5％，微球数均粒径为69.8μm。体外药物释放时间可达40天。
实施例2内油相采用3mlN，N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶剂，乙腈的体积百分含量为75％。其中溶解5-氟尿嘧啶22.55mg，溶解分子量为2.57×104的聚(三亚甲基碳酸酯-共-丙交酯)300mg。外油相为50ml液体石蜡，司盘80作为乳化剂，其浓度为7％。其余同实施例1。所得微球5-氟尿嘧啶的包埋率为76.4％，数均粒径23.7μm。体外药物释放时间可达50天。
实施例3内油相采用3mlN，N-二甲基甲酰胺和乙腈的共溶剂，乙腈的体积百分含量为75％。其中溶解5-氟尿嘧啶22.5mg，溶解分子量为2.48×104的聚(2，2-二甲基三亚甲基碳酸酯-共-丙交酯)300mg。外油相为50ml液体石蜡，司盘80作为乳化剂，其浓度为10％。其余同实施例1。所得微球的5-氟尿嘧啶的包埋率为70.4％，数均粒径13.7μm。体外药物释放时间可达60天以上。
实施例4内油相采用5ml丙酮，其中溶解的5-氟尿嘧啶为25mg，溶解聚(丙交酯-共-乙交酯)(摩尔组成比50/50，分子量9000)300mg，外油相为50ml液体石蜡，卵磷脂作为乳化剂，其浓度为1％。制备时将内油相在1500rpm搅拌下乳化于外油相中形成油包油乳液，该乳液在30～35℃下电磁搅拌蒸发内油相溶剂；待微球硬化后离心分离并用石油醚洗涤，真空干燥。所得微球的5-氟尿嘧啶的包埋率为76.8％，微球数均粒径为2.7μm。体外药物释放时间可达20天。
权利要求
1.一种水溶性抗肿瘤药物微球的制备方法，其特征在于首先将聚合物和水溶性药物溶解在N，N-二甲基甲酰胺或丙酮和乙腈或二氯甲烷的混合溶剂中得到内油相；将司盘或卵磷脂溶于液体石蜡或植物油中得到外油相；然后将所得内油相置于搅拌容器中，在室温和以每分钟800～4000转中速搅拌下乳化于外油相中形成油包油乳液。该乳液在30～100℃下电磁搅拌蒸发内油相溶剂，待微球硬化后，离心分离，用石油醚洗涤，真空干燥即可。
2.根据权利要求1所述的一种水溶性抗癌药物微球的制备方法，其特征在于所说内油相为N，N-二甲基甲酰胺或丙酮和乙腈或二氯甲烷的混合溶剂，其中N，N-二甲基甲酰胺或丙酮体积浓度为0～100％，药物浓度为1～100mg/ml，聚乳酸或聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚(丙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)或聚(丙交酯-共-2，2-二甲基三亚甲基碳酸酯)的浓度为1～200mg/ml。
3.根据权利要求1所述的一种水溶性抗癌药物微球的制备方法，其特征在于所说的外油相中司盘或卵磷脂和液体石蜡或卵磷脂的重量体积比为0.1-15％。
4.根据权利要求1所述的一种水溶性抗癌药物微球的制备方法，其特征在于所说的水溶性抗癌药物为盐酸氮芥、环磷酰胺、塞替派、顺铂、5-氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷、放线菌素D、博莱霉素、盐酸阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、佐柔比星、阿柔比星。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性抗癌药物微球的制备方法。该方法采用油包油技术，其内油相为药物和聚乳酸及其共聚物的有机溶液，液体石蜡或植物油作为其外油相，乳化剂为司盘或卵磷脂。制备时将内油相置于搅拌容器中以中速搅拌乳化于外油相中，然后在30～100℃下蒸发内油相溶剂，待微球硬化后，离心分离，用石油醚洗涤，真空干燥。本发明可使药物的包埋率提高到70～90％，体外药物释放时间延长至20～60天，且微球粒径可在0.5～200μm之间调控以满足不同的使用要求。
文档编号A61K31/675GK1410056SQ0213778
公开日2003年4月16日 申请日期2002年10月29日 优先权日2002年10月29日
发明者朱康杰, 张建祥 申请人:浙江大学