专利名称：白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基－β－环糊精包合物以及制备方法
技术领域：
本发明涉及白藜芦醇(Resveratrol)及甙(Piceid)和衍生物的β-环糊精及其衍生物包合物以及制备方法，其衍生物包括顺式白藜芦醇，顺式白藜芦醇甙等。该包合物可用来治疗和预防心血管疾病和癌症。
背景技术：
白藜芦醇及衍生物广泛存在于自然界植物中。一般从虎杖(Polycum.p.)和葡萄中提取分离，也可以通过合成的方法得到。这在以往的文献和专利中已得到详细描述。白藜芦醇甙及衍生物具有广泛的生理作用，是一种抗氧化剂，具有调节血脂、抗血栓、抗癌等功效，这已通过大量的药理学研究所证实。
白藜芦醇甙及衍生物主要包含二苯乙烯母核结构，通常难溶于水或微溶于水，且不够稳定，其给药生物利用度很低降低了药效，同时限制了非肠道给药的途径。提高该类化合物溶解度是解决其生物利用度及注射剂的关键。按照以往的经验，经试验，白藜芦醇甙类化合物可溶于含醇溶液中，醇主要为甲醇或乙醇，一般采用乙醇；或采用表面活性剂吐温，二甲基亚砜得，但这些方法都将带来较严重的副作用。另一种方法，可采用包合方法，经试验，采用β-环糊精及其衍生物，可有效将白藜芦醇类化合物包合，可以提高其溶解性和生物利用度。经检索，涉及白藜芦醇类化合物专利主要为合成及用途方面专利，未发现有关使用β-环糊精及其衍生物对白藜芦醇类化合物进行包合专利。
发明内容
本发明的目的是提供一种白藜芦醇类化合物的β-环糊精及其衍生物包合物和制备方法。该方法利用环糊精包合作用，将白藜芦醇类化合物包合，使其易溶于水，同时提高其稳定性。
本发明中白藜芦醇甙类化合物，都含有二苯乙烯结构，该类化合物分子量在200～500之间，包括如下白藜芦醇(Resveratrol)R1＝R2＝R3＝H白藜芦醇甙R1＝D-Glucose，R2＝H，R3＝H2，3，5，4？-Tetrahydroxystibene-2-0-D-glucosideR1＝H，R2＝O-D-Glucose，R3＝H 顺式白藜芦醇 R1＝R2＝H顺式白藜芦醇甙R1＝β-glc R2＝H
该类化合物分子量是在这方面200～500之间。β-环糊精及其衍生物具有筒状分子结构，易溶于水，包合量大，毒性低的特点，并可用于注射剂。在包合过程中，β-环糊精及其衍生物可将其包合在筒状分子中。经过试验β-环糊精及其衍生物可将白藜芦醇类化合物包合，包合后化合物溶解度有较大提高，由不溶于水达到易溶于水。
本发明中的β-环糊精及其衍生物包括β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、SBE-β-环糊精，其中β-环糊精包合率最低并且具有溶血反应，羟丙基-β-环糊精与SBE-β-环糊精包合率较高，没有溶血反应，目前使用羟丙基-β-环糊精最为广泛。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的，它是由下述原料按重量比组成反式白藜芦醇甙∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～50反式白藜芦醇∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～50反式2，3，5，4？-Tetrahydroxyitibent-2-0-D-glucosideHPCD＝11～50顺式白藜芦醇甙∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～50顺式白藜芦醇∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～50所述的羟丙基-β-环糊精还可以由其他环糊精替代，所用的比例一致。
本发明制备方法为将白藜芦醇类化合物溶于有机溶剂中，一般采用乙醇和甲醇和醇、水混合溶剂，加入量为上述化合物的1～5倍。将羟丙基-β-环糊精溶于5～50倍量的蒸馏水中。将含环糊精的水溶液进行搅拌，缓慢滴加含有白藜芦醇类化合物溶液，全部加完后，连续搅拌2～24小时，使用0.45um微孔滤膜过滤，滤液进行冷冻干燥，得疏松粉未，即为白藜芦醇类化合物包合物。
本发明中的包合物可以采用其它方法制备，如采用超声波代替搅拌方法，也可采用研磨方法，即将白藜芦醇类化合物溶液加入研均的含水环糊精中，研均，烘干得包合物。或者采用喷雾干燥方法制备。
本发明中的包合物中白藜芦醇类化合物与羟丙基-β-环糊精重量比为1∶1～50，其中以为1∶3～8比例，溶解度最大，1∶4比例时，含药量，包合率最高；与β-环糊精重量比为1∶1～50，其中以为1∶4～10比例，溶解度最大，1∶6比例时，含药量，包合率最高；与SBE-β-环糊精重量比为1∶1～50，其中以为1∶2～4比例，溶解度最大，1∶2比例时，含药量，包合率最高；按本发明得到的包合物的特征为含有白藜芦醇类化合物和β-环糊精及其衍生物两种化学成分，易溶于水，DSC差热分析曲线不同于白藜芦醇类化合物与β-环糊精及其衍生物混合物。
本发明的优点在于提供了一种易溶于水的白藜芦醇类化合物的羟丙基-β-环糊精包合物，同时提高其稳定性，提高其生物利用度，提供了一种可供注射用的白藜芦醇类化合物。
本发明中的包合物主要通过如下方法证明，其一采用相溶解度法测定其包合物是否形成。其方法为分别取不同的白藜芦醇类化合物20mg，加入不同浓度的环糊精溶液中，搅拌24小时，用0.45um微孔滤膜过滤，取滤液，采用HPLC方法测定主药分别对白藜芦化合物的包合物浓度，得出其溶解度曲线，证明其包合物的形成。其二对包合物和混合物做DSC差热分析曲线，发现两者曲线具有根本区别。证实其包合物物相不同于混合物。形成了包合物。
白藜芦醇类化合物包合物分析采用高效液相方法，其系统流动相为水∶醋酸∶乙腈(75∶5∶20)，检测波长为303nm，流速1ml/min，C18柱。
差热分析(DSC)分析条件为升温速度10℃/min具体实施方式
下面结合实施例详细描述本发明；实施例1取白藜芦醇甙100mg，溶于2ml30％乙醇中，取羟丙基-β-环糊精(HPCD)400mg，溶于20ml蒸馏水中，磁力搅拌，将白藜芦醇甙溶液缓慢滴加HPCD水溶液中，搅拌3小时，使用0.45um微孔滤膜过滤，滤液进行冷冻干燥，得白色疏松粉未，经高效液相法测定，该包合物中含白藜芦醇甙90mg，包合率为90％。
实施例2取白藜芦醇100mg，溶于2ml30％乙醇中，以下操作同例1得白藜芦醇包合物，经高效液相色谱测定，包合物含白藜芦醇85mg，包合率为85％。
实施例3取白藜芦醇-2-0-D-葡萄糖甙100mg，溶于2ml乙醇中，以下操作同例1，得到包合物，含量为75mg，包合率为75％。
实施例4取顺式白藜芦醇甙100mg，溶于2ml乙醇中，以下操作同例1，得到包合物，含量为85mg，包合率为75％。
实施例5取顺式白藜芦醇100mg，溶于2ml乙醇中，以下操作同例1，得包合物87mg，包合率为87％。
实施例6·取顺式白藜芦醇-2-0-D-葡萄糖甙100mg，溶于2ml乙醇中，以下操作同例1，得到包合物，含量75mg，包合率为75％。
实施例7取白藜芦醇甙100mg，溶于2ml乙醇中，加入5gHPCD中，以操作同例1，包合物含主药98mg，包合率为98％。
实施例8将实施例1中的磁力搅拌改为超声振荡，超声10分钟，其它操作同例1，得到包合物，含药90mg，包合率为90％。
实施例9可将例1中冷冻干燥法改为喷雾干燥，其它操作同例1。
实施例10取白藜芦醇甙100mg，溶于2ml30％乙醇中，取β-环糊精1000mg，溶于100ml蒸馏水中，磁力搅拌，将白藜芦醇甙溶液缓慢滴加含有β-环糊精水溶液中，以下操作同例1，该包合物中含白藜芦醇甙70mg，包合率为70％。
实施例11取白藜芦醇甙100mg，溶于2ml30％乙醇中，取SBE-β-环糊精200mg，溶于20ml蒸馏水中，磁力搅拌，将白藜芦醇甙溶液缓慢滴加含有SBE-β-环糊精水溶液中，以下操作同例1，该包合物中含白藜芦醇甙9mg，包合率为90％。
权利要求
1.一种白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物，它是由下述原料按重量比组成白藜芦醇类化合物羟丙基-β-环糊精＝1∶1～50所述的白藜芦醇类化合物可以是反式白藜芦醇甙，反式白藜芦醇，反式2，3，5，4？-Tetrahydroxyitibent-2-0-D-glucoside，顺式白藜芦醇甙，顺式白藜芦醇其中之一。
2.根据权利要求1所述的白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物，所述的羟丙基-β-环糊精还可以由β-环糊精或SBE-β-环糊精替代。
3.根据权利要求1或2所述的白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法为它是由下述原料按重量比组成白藜芦醇类化合物∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1～50按上述比例将白藜芦醇类化合物溶于有机溶剂中，可采用乙醇或甲醇或醇、水混合溶剂，加入量为上述化合物的1～5倍；将羟丙基-β-环糊精溶于5～50倍量的蒸馏水中；将含环糊精的水溶液进行搅拌，缓慢滴加含有白藜芦醇类化合物溶液，全部加完后，连续搅拌2～24小时，微孔滤膜过滤，滤液进行冷冻干燥，得疏松粉未，即为白藜芦醇类化合物包合物。
4.根据权利要求3所述的白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法为本发明中的包合物的制备方法可以采用采用超声波代替搅拌方法，也可采用研磨方法，即将白藜芦醇类化合物溶液加入研均的含水环糊精中，研均，烘干得包合物，或者采用喷雾干燥方法制备。
5.根据权利要求1所述的白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物，白藜芦醇类化合物与羟丙基-β-环糊精重量比为1∶3～8。
6.根据权利要求1所述的白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物，白藜芦醇类化合物与羟丙基-β-环糊精重量比为1∶4。
7.根据权利要求2所述的白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物，白藜芦醇类化合物与B-环糊精重量比为1∶4～10。
8.根据权利要求2所述的白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物，白藜芦醇类化合物与β-环糊精重量比为1∶6。
9.根据权利要求2所述的白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物，白藜芦醇类化合物与SBE-β-环糊精重量比为1∶2～4。
10.根据权利要求2所述的白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基-β-环糊精包合物，白藜芦醇类化合物与SBE-β-环糊精重量比为1∶2。
全文摘要
本发明涉及白藜芦醇及甙和衍生物的羟丙基－β－环糊精包合物以及制备方法，它是由下述原料按重量比组成白藜芦醇类化合物羟丙基－β－环糊精=1∶1～50。按上述比例将白藜芦醇类化合物溶于有机溶剂中，加入量为上述化合物的1～5倍；将羟丙基－β－环糊精溶于5～50倍量的蒸馏水中；将含环糊精的水溶液进行搅拌，缓慢滴加含有白藜芦醇类化合物溶液，全部加完后，搅拌，过滤，滤液冷冻干燥，得疏松粉末，即为白藜芦醇类化合物包合物。本发明的优点在于提供了一种易溶于水的白藜芦醇类化合物的羟丙基－β－环糊精包合物，同时提高其稳定性，提高其生物利用度，提供了一种可供注射用的白藜芦醇类化合物。
文档编号A61P9/10GK1500479SQ0214483
公开日2004年6月2日 申请日期2002年11月15日 优先权日2002年11月15日
发明者董英杰, 艾莉, 张乃先 申请人:董英杰