专利名称：用于治疗哺乳动物腹泻的菠萝蛋白酶微胶囊化药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一中药物组合物，具体而言，本发明涉及一种菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物组合物及其制备方法和用途。
在现代养猪厂中，腹泻是导致仔猪减重或死亡的主要原因。常规抗生素治疗存在耐药性和肉中残留问题，许多国家已禁止使用，中国农业部也规定了抗生素的禁用或限量标准。因此市场需要一种新型的治疗仔猪腹泻的安全药物。菠萝蛋白酶系自菠萝液汁中提取的一种植物蛋白水解酶，具有促进局部血液循环、增加组织的渗透性以及消炎作用，一般用于各种炎症和损伤引起的渗透水肿和血肿。但是，菠萝蛋白酶能被胃蛋白酶破坏失活，因此不能直接口服，同时有一定的毒副作用，包括恶心、呕吐，严重时可导致肝、肾功能损害。因此，菠萝蛋白酶的使用受到很大限制。本发明人经过多年研究发现，改变菠萝蛋白酶制剂，将其微胶囊化，不仅可以直接口服，也降低了不良反应，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供了菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物组合物；本发明的另一目的是提供了一种制备本发明菠萝蛋白酶药物组合物的方法；本发明的另一目的是提供了一种将本发明菠萝蛋白酶组合物用于制备预防或治疗哺乳动物腹泻的用途。
本发明提供菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物化合物，填补在现有技术和市场上无预防或治疗哺乳动物如仔猪腹泻的抗生素代替物的空白，或者说在取得疗效的同时，减少抗生素的用量，减少了哺乳动物如猪等体内中的抗生素残留，提高仔猪增重率。
本发明制备得到的的菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物组合物可以使菠萝蛋白酶不被胃蛋白酶灭活，可以直接口服应用，同时降低不良反应。
本发明采用气流式喷雾干燥设备，可以迅速将菠萝蛋白酶或其可药用盐和/或其他辅料固定在流化的核心辅料的微粒核心上，实现微胶囊化，制成微胶囊化制剂。该制剂可以使菠萝蛋白酶在外层有一保护层，这样，菠萝蛋白酶在哺乳动物胃中可以不被胃蛋白酶破坏失活，而是顺利地进入小肠中发挥作用。通过使用这种微胶囊化制剂，菠萝蛋白酶在哺乳动物如仔猪体内既能够发挥药效，又大大地降低了毒副作用。
本发明的菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物组合物可以含有任何生物学活性单位的菠萝蛋白酶，一般是每克药物组合物中含有26-32个菠萝蛋白酶或其可药用盐活性单位(1个菠萝蛋白酶或其可药用盐单位定义为30℃，pH5的条件下，每分钟水解1微摩尔酪氨酸时的活性)。
本发明的菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物组合物的辅料是常规药用辅料，可以选自包括磷酸氢二钙、葡萄糖、甲基纤维素钠、阿斯巴甜、醋酸纤维素、香草醛、丙二醇、枸橼酸、碳酸氢钠、半胱氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、明胶、碳酸钠或它们的混合物。其中核心辅料选磷酸氢二钙。
以辅料重量计，辅料的重量比是磷酸氢二钙8-31％、葡萄糖20-50％、枸橼酸7-27％、甲基纤维素钠3-23％、阿斯巴甜1-3.5％、醋酸纤维素1-3％、香草醛0.4-2％、碳酸氢钠1-5％、丙二醇0.1-2％、甘露醇20-50％、乳糖20-50％、明胶5-10％、蔗糖7-20％、半胱氨酸1-5％、碳酸钠1-5％。
上述辅料的葡萄糖和磷酸氢二钙是作为药物组合物的填充剂，上述辅料的枸橼酸为酸化剂，上述辅料的甲基纤维素钠为胶凝剂，上述辅料的醋酸纤维素为包衣成分，上述辅料的阿斯巴甜和香草醛为调味剂，上述辅料的碳酸氢钠为润滑剂，上述辅料的丙二醇为湿润剂。
本发明的菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物组合物的制备方法包括如下步骤1.按比例混合醋酸纤维素和丙二醇，加入适量水充分混合均匀，制成包衣液；2.根据菠萝蛋白酶的比活性和成品的单位活性要求，加入适量的菠萝蛋白酶到包衣液中，充分混合均匀；3.在40-90℃，优选55-65℃下通过使用气流喷雾干燥设备将核心辅料磷酸氢二钙处于流化状态；4.以100-240m3/小时的喷射率将包衣液和菠萝蛋白酶的混合液均匀喷射到流化状态的核心辅料磷酸氢二钙的表面；5.在25-50℃，优选30-40℃干燥处理5-80分钟，制成菠萝蛋白酶微颗粒；
6.将微颗粒加入到滚转型搅拌器中，按比例加入甲基纤维素钠、枸橼酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本发明的微胶囊化菠萝蛋白酶药物组合物。
本发明的菠萝蛋白酶药物组合物制造方法采用气流喷雾干燥法(其操作方法及其设备见《喷雾干燥技术大全》，刘光文编著，中国轻工业出版社，2001年10月第一版)，使用气流喷雾干燥设备将作为核心辅料如葡萄糖处于流化状态，然后将包衣液和菠萝蛋白酶的混合液均匀喷射到核心辅料如磷酸氢二钙的表面，固定在流化的微粒核心磷酸氢二钙上实现微胶囊化，制成微胶囊化制剂。该制剂可以使菠萝蛋白酶在外层有一保护层，这样，菠萝蛋白酶在哺乳动物胃中可以不被胃蛋白酶破坏失活，而是顺利地进入小肠中发挥作用。通过使用这种微胶囊化制剂，菠萝蛋白酶在哺乳动物如仔猪体内既能够发挥药效，又大大地降低了毒副作用。
本发明的菠萝蛋白酶药物组合物必要时可转化制作成为各种剂型，可以是胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、糊剂、糖浆剂、喷雾剂、滴剂。
与现有技术相比，本发明的药物组合物具有如下显著优点和明显效果1.本发明的菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物组合物采用气流喷雾干燥制粒法，可将混合、制粒、干燥等工艺在极短时间内同时完成，大大节约工序和时间，生产效率高，制造成本低；2.本发明的菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物化合物采用气流喷雾干燥制粒法处理后，已经微胶囊化，可以避免胃蛋白酶的灭活作用，同时降低不良反应；3.本发明的菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物化合物可以预防或治疗哺乳动物腹泻。
下面用实施例对本发明作进一步的说明。应该理解的是，本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数都是重量百分数。
实施例1微胶囊化菠萝蛋白酶药物组合物I其物料配方为葡萄糖40％磷酸氢二钙22％
枸橼酸17％甲基纤维素钠13％阿斯巴甜1％醋酸纤维素3％香草醛0.7％碳酸氢钠0.5％丙二醇0.3％每克组合物含菠萝蛋白酶22个活性单位，占组合物重量比为0.5％，水分含量占组合物重量比为2％。
制备方法(1).按比例称取并混合醋酸纤维素和丙二醇，加入适量水充分混合均匀，制成包衣液；(2).根据菠萝蛋白酶的比活性和成品的单位活性要求，加入占组合物重量的0.5％的上述菠萝蛋白酶到包衣液中，充分混合均匀；(3).在60℃通过使用气流喷雾干燥设备将作为核心材料的磷酸氢二钙处于流化状态；(4).以120m3/小时的喷射率将包衣液和菠萝蛋白酶的混合液均匀喷射到流化状态的磷酸氢二钙表面；(5).在30℃干燥处理70分钟，制成菠萝蛋白酶微颗粒；(6).将微颗粒加入到滚转型搅拌器中，按比例加入甲基纤维素钠、枸橼酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本发明的微胶囊化菠萝蛋白酶药物组合物。
实施例2微胶囊化菠萝蛋白酶糊剂其物料配方为葡萄糖36％枸橼酸17％磷酸氢二钙20％甲基纤维素钠13％阿斯巴甜2％醋酸纤维素2％香草醛0.7％
碳酸氢钠1％丙二醇0.3％每克含菠萝蛋白酶22个活性单位，重量比为3％，水分含量占组合物重量比的5％。
制备方法(1).按比例称取并混合除核心材料磷酸氢二钙之外的上述各辅料，加入适量水充分混合均匀，制成包衣液；(2).根据菠萝蛋白酶的比活性和成品的单位活性要求，加入占组合物重量的3％的上述菠萝蛋白酶到包衣液中，充分混合均匀；(3).在80℃通过使用气流喷雾干燥设备将作为核心材料的磷酸氢二钙处于流化状态；(4).以200m3/小时的喷射率将包衣液和菠萝蛋白酶的混合液均匀喷射到流化状态的磷酸氢二钙表面；(5).在25℃干燥处理30分钟，制成菠萝蛋白酶微颗粒；(6).将微颗粒加入到滚转型搅拌器中，按比例加入甲基纤维素钠、枸橼酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成本发明的微胶囊化菠萝蛋白酶药物组合物；(7).取30g制好的菠萝蛋白酶药物组合物加到170ml水中，温和搅拌成糊剂。
实施例3本发明的菠萝蛋白酶组合物用于预防仔猪腹泻试验取本发明的实施例1的菠萝蛋白酶药物组合物40g，加入160g蒸馏水中，充分搅拌为糊状。将三日龄仔猪分为三组，即高剂量组(5ml/头)、低剂量组(2ml/头)和抗生素对照组，使用注射器将配好的糊剂注入口腔内。7日龄和断奶时再给予相同剂量。投药后每天观察，分别记录腹泻发病情况。结果表明菠萝蛋白酶制剂可以很好的预防仔猪发生腹泻。使用菠萝蛋白酶制剂后，仔猪腹泻的发病率减少，并且发病后不需要治疗，仔猪即可在2-3天内自行恢复(见表1)。
表1菠萝蛋白酶对仔猪腹泻的预防结果
实施例4本发明实施例1的菠萝蛋白酶组合物用于断奶后小猪试验将3-4周龄仔猪分为七组，分组方法见下第一组空白对照组第二组抗生素组(食用饲料中加入阿莫西林200g/吨)第三组断奶时单次口服菠萝蛋白酶制剂1克，食用一般饲料第四组断奶时单次口服菠萝蛋白酶制剂1克，食用饲料中加入菠萝蛋白酶600g/吨第五组断奶时单次口服菠萝蛋白酶制剂1克，食用饲料中加入菠萝蛋白酶3kg/吨第六组断奶时单次口服菠萝蛋白酶制剂1克，食用饲料中加入菠萝蛋白酶6kg/吨第七组断奶时单次口服菠萝蛋白酶制剂1克，食用饲料中加入菠萝蛋白酶12kg/吨断奶当天为0天，称初重，50天后试验结束时再次称重。结果表明本发明菠萝蛋白酶制剂有明显的增重效果(见表2)。
表2菠萝蛋白酶的平均增重效果
权利要求
1.一种用于治疗哺乳动物腹泻的微胶囊化菠萝蛋白酶药物组合物，由菠萝蛋白酶或其可药用盐和可药用辅料组成，其特征在于菠萝蛋白酶被微胶囊化固定在核心辅料上。
2.根据权利要求1的菠萝蛋白酶药物组合物，其特征在于菠萝蛋白酶通过气流喷雾干燥被微胶囊化固定在核心辅料上。
3.根据权利要求2的菠萝蛋白酶药物组合物，其特征在于菠萝蛋白酶和除核心辅料之外的其他辅料的混合物通过气流喷雾干燥被微胶囊化固定在核心辅料上。
4.根据权利要求3的菠萝蛋白酶药物组合物，其特征在于核心辅料选自磷酸氢二钙，其他辅料选自葡萄糖、甲基纤维素钠、阿斯巴甜、醋酸纤维素、香草醛、丙二醇、枸橼酸、碳酸氢钠或它们的混合物。
5.根据权利要求4的菠萝蛋白酶药物组合物，其特征在其他辅料还可以选自包括半胱氨酸、甘露醇、乳糖、蔗糖、明胶、碳酸钠或它们的混合物。
6.根据权利要求1-5之一的菠萝蛋白酶药物组合物，其特征在于每克药物组合物可配制成含有各种生物学活性单位含量菠萝蛋白酶。
7.根据权利要求6的菠萝蛋白酶药物组合物，其中每克药物组合物中含有26-32个菠萝蛋白酶或其可药用盐生物学活性单位。
8.根据权利要求7的菠萝蛋白酶药物组合物，其按重量计含有磷酸氢二钙8-31％、葡萄糖20-50％、枸橼酸7-27％、甲基纤维素钠3-23％、阿斯巴甜1-3.5％、醋酸纤维素1-3％、香草醛0.4-2％、碳酸氢钠1-5％、丙二醇0.1-2％。
9.根据权利要求8的药物组合物，其还可以含有甘露醇20-50％、乳糖20-50％、明胶5-10％、蔗糖7-20％、半胱氨酸1-5％、碳酸钠1-5％。
10.一种制备权利要求1-9之一的菠萝蛋白酶药物组合物的方法，包括如下步骤(1).按比例混合醋酸纤维素和丙二醇，加入适量水充分混合均匀，制成包衣液；(2).根据菠萝蛋白酶的比活性和成品的单位活性要求，加入适量的菠萝蛋白酶到包衣液中，充分混合均匀，根据需要用枸橼酸和碳酸钠调节酸碱度为7；(3).在40-90℃下通过使用气流喷雾干燥设备将核心辅料处于流化状态；(4).以100-240m3/小时的喷射率将包衣液和菠萝蛋白酶的混合液均匀喷射到流化状态的核心辅料表面；(5).25-50℃干燥处理5-80分钟，制成菠萝蛋白酶药物组合物微颗粒；(6).将微颗粒加入到滚转型搅拌器中，按比例加入甲基纤维素钠、枸橼酸、葡萄糖、阿斯巴甜和香草醛，制成微胶囊化菠萝蛋白酶药物组合物。
11.根据权利要求10所述的制备菠萝蛋白酶药物组合物的方法，其特征在于所述的核心辅料是磷酸氢二钙。
12.根据权利要求11所述的制备菠萝蛋白酶药物组合物的方法，其特征在于步骤(5)在30-40℃下进行。
13.根据权利要求1-9之一的菠萝蛋白酶药物组合物，其特征在于必要时可转化为各种剂型，可以是胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂、糊剂、糖浆剂、喷雾剂或滴剂。
14.根据权利要求1-9之一的菠萝蛋白酶药物组合物用于制备预防或治疗哺乳动物腹泻的药物的用途。
15.根据权利要求14的用途，其中哺乳动物是仔猪。
全文摘要
本发明涉及一种菠萝蛋白酶或其可药用盐的药物组合物及其制备方法和用途，本发明药物组合物的特征在于菠萝蛋白酶和除核心辅料之外的其他辅料的混合物通过气流喷雾干燥被微胶囊化固定在核心辅料上。经过气流喷雾干燥技术处理制备的微胶囊化菠萝蛋白酶药物组合物可直接口服使用，制剂中的活性成分菠萝蛋白酶在哺乳动物的胃中不被胃蛋白酶分解失活，可以用于预防或治疗哺乳动物尤其是仔猪腹泻，并且大大降低了毒副作用。
文档编号A61P1/00GK1548154SQ0312858
公开日2004年11月24日 申请日期2003年5月22日 优先权日2003年5月22日
发明者高世英, 张梅, 史育红 申请人:维奥(四川)生物技术有限公司