专利名称：一种治疗和预防肿瘤转移的药物及使用方法
技术领域：
本发明涉及一种传统药物的新的用途，具体地说是硝酸甘油。迄今为止，该药一直用于治疗心血管疾病，本发明显示硝酸甘油具有治疗肿瘤和预防肿瘤转移的新功效。
硝酸甘油(glyceryl trinitrate，GTN；C3H5(ONO2)3，227.1)治疗心绞痛已有100多年的历史，至今仍是治疗心绞痛发作的急救药物之一，然而最初对其作用原理不十分清楚，仅知道能扩张冠状动脉，直到1998年才解开这个谜。原来GTN治疗心绞痛发作是由于它在体内能降解生成NO，NO激活鸟苷酸环化酶，增加平滑肌细胞内cGMP含量，从而激活依赖于cGMP的蛋白激酶，促使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛平滑肌，其主要优点是舒张压的下降较收缩压少，能增加冠脉血流，降低心室容量和室壁张力，舒张较大的心外膜血管及侧枝血管，但对阻力血管的舒张作用微弱。
GTN静滴1～3分起效，停药后5～10分钟消退。除静脉注用外，舌下含化易经口腔粘膜吸收，其生物利用度为80％，而口服时仅8％。口服小剂量GTN，在肝中迅速被代谢，难以达到疗效，只有口服大剂量时肝酶被饱和，部分药物逃脱肝代谢以原药进入体循环发挥作用，因此口服GTN对心血管病人的扩血管作用较差，多采用舌下含服的方式。GTN也可经皮肤吸收达到治疗效果。
GTN在细胞中经谷胱甘肽还原酶还原为大量的二硝酸代谢产物，小量为单硝酸代谢产物和无机亚硝酸盐。硝酸酯类脱硝基的速度主要取决于内源性谷胱甘肽的含量，因为在此药代谢和释放NO过程中必须有谷胱甘肽提供还原性巯基。
临床证明，GTN可迅速发生耐受性，停药后一定时间能逆转。目前认为耐受的机制为GTN在血管平滑肌细胞或通过细胞外途径，经过复杂的生物反应生成NO，其反应过程需巯基(-SH)参与，而-SH主要来自半胱氨酸[Munzel T et al.Circulation 1989，79188]，No与-SH相互作用形成亚硝基硫醇(nitrosothiol)可激活平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶，生成c GMP，因缺乏-SH而发生耐受性。
肿瘤细胞代谢有三个重要特征1)高分裂、高代谢，因此，在代谢过程中伴有大量自由基产生；2)能量供给以无氧酵解为主，故它较正常细胞处于相对酸性的环境，酸性环境有利于NO的生成；3)高活性表达谷胱甘肽S-转移酶(GST)，尤其是GST同功酶---GSTπ，GSTπ在恶性肿瘤中升高最为明显；它可清除过氧化物从而保护细胞免遭过氧化作用的损害；与4-氢链烯、碱基丙烯、过氧化氢等脂质或DNA的过氧化代谢产物结合，从而清除这些物质对细胞的毒性。简言之，迅速生长的肿瘤细胞中还原性谷胱甘肽的含量大大高于正常细胞。
一氧化氮(Nitric Oxide，NO)作为一种重要的生物活性分子，参与体内一系列生理和病理条件下的生物过程，调节循环、神经、免疫等系统一系列的生理活动，如血管扩张、血管通透性、血小板粘附和聚集、神经信号传递、宿主防御反应等，同时也参与包括肿瘤在内的病理过程。研究进一步显示，高浓度的NO对肿瘤细胞具有杀伤作用，抑制肿瘤细胞的生长和转移，其可能机制为1)由NO介导的活化Mφ对肿瘤细胞的广谱杀伤作用。其机制可能经过T细胞识别抗原→T细胞分泌细胞因子→细胞因子刺激Mφ产生NO→NO杀伤肿瘤细胞。[Kumagai H et al.JAntibiot Tokyo.1995；48(4)321]2)NO极易与含有Fe-S中心的蛋白质Fe作用形成Fe-NO，引起柠檬酸循环的顺乌头酸酶和线粒体呼吸链上的复合物I、II中的Fe-S辅基降解，阻断肿瘤靶细胞的能量代谢，从而抑制瘤细胞生长或引起瘤细胞死亡。[Rao DN et al.Arch Biochem Biophys.1995；321(2)363]3)NO作用于肿瘤细胞DNA合成过程中的酶、影响DNA复制或直接使DNA硝基化，抑制瘤细胞增殖。[Roy B et al.Biochemistry.1995；34(16)5411]4)NO右与超氧阴离子(O2-)反应形成过氧亚硝酸根(ONOO-)，ONOO-质子化后迅速分裂成毒性更高的羟自由基(OH)和稳定的NO2-。羟自由基活性十分高，在体内可诱发肿瘤细胞多方面的损害，如脂质过氧化、蛋白质、氨基酸胶联有及与DNA、RNA共价结合，因而使NO具有抗肿瘤的功能。[Ngugen T et al.Pro Natl Acad Sci USA，1992；89(7)3030]本发明是这样实现的长期小剂量(每次2.5mg；每日3次)给GTN口服或通过辅助装置分次大剂量(10-30mg)导入肿瘤组织或经皮缓释给药，使机体正常组织如血管因缺乏-SH而发生耐受，不会导致血管扩张引起血压降低，而肿瘤细胞内还原性谷胱甘肽被大量氧化1)与谷胱甘肽反应消耗还原性谷胱甘肽，降低抗氧化活性而间接的增加了肿瘤细胞由于高代谢产生的自由基的毒性作用和提高放化疗的灵敏度。
2)GTN被还原为二硝酸代谢产物、单硝酸代谢产物和无机亚硝酸盐，亚硝酸盐在肿瘤细胞微酸性条件下与还原性巯基反应生成亚硝基硫醇，后者进一步反应生成NO，高浓度的NO对肿瘤细胞发挥杀伤作用，抑制肿瘤细胞的生长和转移。
本发明的优点在于1)老药新用。利用GTN的分解代谢和肿瘤细胞的代谢特点将用于治疗心绞痛的药物用于肿瘤的治疗和预防。
2)安全。由于该药已有上百年使用的历史和临床经验积累，对其特点有深刻的了解。
3)成本低。与现今临床上使用的抗肿瘤药比较该药具有极明显的价格优势。
4)多用途。该药可用于预防肿瘤、治疗肿瘤和降低化疗药物的耐药等。
权利要求
1.一种治疗和预防肿瘤转移的药物及使用方法，其特征在于该药物为治疗心血管的常用药物----硝酸甘油。低剂量长期(三天以上)使用时它具有治疗肿瘤和预防肿瘤转移的功效；
2.根据权利要求1所述该药物可以制成片剂、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊和缓释胶囊)等经口服胃肠吸收发挥作用；
3.根据权利要求1所述该药物可制成贴膜等剂型外用经皮肤吸收发挥作用；
4.根据权利要求1所述该药物可通过各种辅助装置直接导入肿瘤组织内发挥作用。
全文摘要
本发明涉及一种治疗和预防肿瘤转移的药物及使用方法。其特征在于药物硝酸甘油是一种常用的治疗心血管疾病的药物，该药物在使用过程中如连续服用超过3天以上机体就可在一定程度上产生“耐药”，本发明利用这种“耐药特性给患者持续低剂量用药而发挥治疗肿瘤和预防肿瘤转移的作用。治疗用药时药物可通过口服、或用导管直接用于肿瘤局部，预防用药亦可通过低剂量长期口服或经皮用药。
文档编号A61K31/045GK1491643SQ0313463
公开日2004年4月28日 申请日期2003年9月29日 优先权日2003年9月29日
发明者田亚平, 汪德清 申请人:中国人民解放军总医院