包含胶凝车前子提取物的口嚼组合物的制作方法

专利名称：包含胶凝车前子提取物的口嚼组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗肠胃疾病的口服组合物。具体地讲，本发明涉及包含与车前籽壳分离的胶凝多糖的口服组合物，该组合物具有消费者所能够感受到的良好外观和可接受口感。该口服组合物可用于使肠功能正常、降低人的血清中胆固醇含量和治疗其它肠胃疾病。
背景技术：
含车前籽壳的产品目前广泛用于使肠功能和排便正常。还表明车前籽壳也可有效地降低人血清中胆固醇含量和控制糖尿病人血糖。
通常，通过摄入车前籽壳可获得这些有益效果，所述车前籽壳是从车前属类植物的种皮中获得。为了达到轻泻剂的效果，通常车前籽壳用于人类的剂量为约3克至约20克，每天服用约1至约3次。服用如此大量的车前籽壳通常需将壳研磨或磨碎，然后分散到水或含水的饮料中供使用者食用(例如，Procter & GambleCompany出售的METAMUCIL)。除了研磨以外，为了减小车前籽壳的微生物污染，通常在所有进一步处理之前对车前籽壳进行消毒。进行这个消毒步骤可能费用较高并且操作困难。
车前籽壳包含与水接触形成凝胶状物质的天然粘液。因此，由于颗粒倾向于附聚，表面积增大的磨碎车前籽壳在水中显示出较弱的分散性和混合性。在附聚的聚集体表面发生水合作用形成凝胶包覆的团块，团块内部仍基本是干的。这些团块极难分散。已使用多种方法提高研磨车前籽壳在含水介质中的分散性。例如，Barbera的美国专利5,425,945公开了包括含可食用酸的附聚车前籽壳的饮料混合组合物，所述组合物均匀分散在全部附聚层以获得改善的混合性和分散性。
然而一旦分散到水溶液中，附聚的车前籽壳会迅速开始水合并且形成凝胶，同时伴随着饮料溶液粘度的增加。此外，已使用多种方法降低这种胶凝速度并提供外观愉悦的产品。Daggy等人的美国专利5,356,618提出加入柠檬酸苹果酸钙到包含磨碎车前籽壳的组合物中可导致与水溶液混合时壳的胶凝速度减小。然而尽管有这些改善，但车前籽壳悬浮液的消费者通常需要在相对短的时间内(小于约两分钟)喝完液体，以避免不得不饮用不美观且高粘度的液体。
消毒、磨碎的车前籽壳已被掺入烘烤食品，如甜饼、饼干和类似食品里，以提供固体剂型。然而，在这些制剂中车前籽壳的快速胶凝也是可看得到的。含车前籽壳的制剂食用时在口中有开始胶凝的趋势，导致口感不佳和不美观。通常有必要在食用这种烘烤食品时饮用大量水或另一种饮料以便于吞咽。另外，为了递送有效量的车前籽壳，这种固体车前籽壳制剂尺寸必须大或者，可供选择地，必须使用多个制剂。因此，仍然需要一种方便的、容易服用并且具有可接受外观和良好口感特性的含车前子组合物。
以前的重点是提供具有可接受分散性质的可吞咽含车前子片剂，从而避免口感不好的问题。Casillan的美国专利4,999,200提出了包含车前子、粘合剂、润湿剂和崩解剂的可吞咽的含车前子片剂。不幸的是，可吞咽的含车前子片剂虽然方便，但一般具有较差的分散性质。和粉末饮料混合物一样，一旦放入含水环境中就会在丸剂的表面发生水合，形成凝胶包覆层，丸剂内部仍基本是干的。对可吞咽的丸剂而言，这可导致在胃肠道中溶解不完全。因此，需要提供适于口嚼的含车前子剂型，其中口嚼动作使药片在吞咽之前破裂为更小、离散的颗粒，但是其在嘴里经历了最小程度的胶凝，并且具有消费者可感觉到的可接受口感和良好外观。
分馏车前籽壳得到各种多糖组分的方法是已知的。这些车前籽壳的馏分递送与车前籽壳同样的有益治疗效果，而且在各种剂型中可作为合适的车前籽壳替代物。例如，Marlett等人的美国专利6,287,609提出从车前籽壳中获得三种不同馏分的多次提取方法，包括碱溶解/酸性胶凝馏分、碱不溶解馏分和酸溶解馏分。碱溶解/酸性胶凝馏分比非分馏的车前籽壳具有更慢的胶凝速度。
已惊人地发现，当与迅速溶解于唾液的某些赋形剂一起使用时，衍生自车前籽壳的胶凝化多糖能得到吞咽之前形成具有良好外观的口服组合物，该组合物在消费者口中经历最小程度的胶凝化。
还发现，将相对低含量的较慢溶解的赋形剂与胶凝多糖和快速溶解的赋形剂结合，就会产生具有消费者可感受到的改善的外观和较好口感的口服组合物。
发明概述本发明涉及口服组合物，所述组合物包含约10％至约90％分离自车前籽壳的胶凝多糖，和约10％至约90％在口腔唾液条件下迅速溶解的赋形剂。具体地讲，胶凝馏分为多糖，其主要包含木糖和阿拉伯糖，其中木糖和阿拉伯糖的干重比率为至少约3∶1。在一个实施方案中，快速溶解赋形剂为选自山梨醇、异麦芽以及它们的混合物的多元醇。
本发明还涉及口服组合物，所述组合物包含分离自车前籽壳的胶凝多糖、以上所述的快速溶解赋形剂、以及低含量的较慢溶解的赋形剂。缓慢溶解赋形剂存在的含量足以调整口服组合物的口感，以得到具有可接受外观、消费者感觉象奶油似口感的口嚼剂型。在一个实施方案中，缓慢溶解赋形剂以约0.01％至约30％的含量存在。
口服组合物可以是任何固体口服剂型。在一个实施方案中，本文组合物可被压制成口嚼片。与粉末状车前籽壳不同，衍生自车前子的胶凝多糖是可压缩的，尤其是如果胶凝多糖被流化床干燥成粉末状。因此，不必为了压片的目的而向本发明的组合物中加入粘合剂。
本文所述的口服组合物可用于使肠功能正常、降低人的血清中胆固醇含量和治疗其它肠胃疾病。另外，与含车前籽壳组合物相比，本发明的口服组合物减小了过敏蛋白的含量。
所有引用的文献均引入本文的相关部分以供参考；任何文献的引用不可解释为对其可作为本发明的现有技术的认可。
发明详述定义本发明所用的“安全有效量”是指在合理的医学判断范围内，活性剂(例如，胶凝多糖)的量足够高以有效地改善要治疗的病症，但又足够低以避免严重的副作用(合理的效/险比)。“安全有效量”可随治疗的特定病症、被治疗患者的年龄和身体状况、病症的严重程度、治疗的持续时间、协同治疗的性质、所用资源的具体形式和施用试剂的特定赋形剂而变化。
本文所用术语“口服组合物”是指打算经所述哺乳动物的口对哺乳动物的胃给药的任何药物组合物。
术语“固体口服制剂”是指适用于人类个体和其它哺乳动物一体剂量的物理离散单元，每个包含产生所需治疗效果计算的预定量的活性物质(如胶凝多糖)。适于本发明组合物的固体口服剂型包括药片、丸剂、胶囊、药糖块、口嚼片、片剂、扁囊剂、小丸等等。在一个实施方案中，本发明的组合物为包含胶凝多糖颗粒或小粒的口嚼片形式。
为了本文的用途，术语“未加工的”是指未用本领域已知的任何方法消毒的车前籽壳(在最初的碱溶解步骤之前)，例如用蒸气消毒。
本文所用术语“可压缩的”是指随着施加应力增加能够经受压实、可逆变形和最后的不可逆变形最终导致体积减小的颗粒或粉末。可压缩的粉末或颗粒可压制成片状。
术语“直接压片”是指直接从粉末原料压成药片的方法。如果粉末原料的物理性质在压片之前不需要改变，直接压片是适当的。
本文所用术语“膨胀体积”是在重量上相当于0.5克车前子(或0.5克车前籽壳)的胶凝多糖与水室温下在圆筒里混合至总体积100mL(毫升)时形成的凝胶物质的体积。测试开始时将圆筒颠倒几次以保证完全混合，同样在测试开始后4小时和8小时也这样做。测试开始后24小时记录膨胀体积。膨胀体积提供了胶凝多糖(或车前子)吸水能力的量度。以毫升表示的膨胀体积以每克干胶凝多糖的膨胀胶凝多糖计。
除非另有指明，本文中的百分数和比例均以总组合物的重量计。
胶凝多糖本组合物包含约10％至约90％胶凝多糖，在一个实施方案中约25％至约75％，在另一个实施方案中约40％至约60％。该胶凝多糖主要由木糖和阿拉伯糖组成。由本文所公开的方法得到的胶凝多糖主要由木糖和阿拉伯糖组成。在一个实施方案中，胶凝多糖含有按重量计至少约50％木糖和阿拉伯糖，在另一个实施方案中至少约75％木糖和阿拉伯糖，在另一个实施方案中至少约80％木糖和阿拉伯糖。在一个实施方案中，木糖和阿拉伯糖的干重比率为至少约3∶1，在一个实施方案中约3∶1至约4.5∶1，在另一个实施方案中约3∶1至约4∶1，并且在另一个实施方案中约3.3∶1至约3.6∶1。在一个实施方案中，胶凝多糖包含约55％至约70％木糖和约15％至约20％阿拉伯糖。此外，本发明的胶凝多糖中还存在低含量的半乳糖和糖醛酸。例如，半乳糖的含量小于约2％，在一个实施方案中约1％至约2％。糖醛酸的含量通常小于10％。在一个实施方案中，木糖和半乳糖的干重比率大于约25∶1，在另一个实施方案中大于约30∶1，而在另一个实施方案中大于约35∶1。在一个实施方案中木糖和糖醛酸的干重比率大于约5∶1，在一个实施方案约10∶1，而在另一个实施方案中约15∶1。通常，胶凝馏分含有以下糖组分
在一个实施方案中，本发明的胶凝多糖用下列方法提取自车前籽壳步骤1.将未磨碎的车前籽壳悬浮在稀释的含还原剂的碱水溶液中。
步骤2.如果使用事先未消毒的车前籽壳，用本领域已知的任何方法如巴氏灭菌、照射、电子束或脉冲光对碱溶解和碱不溶解的物质进行消毒。
步骤3.用本领域已知的任何方法例如离心、过滤、挤出或沉淀除去碱不溶解的物质。
步骤4.加入酸使该溶液酸化至pH为约4.5至约6.5，得到酸性胶凝物质，即胶凝多糖。
步骤5.用高剪切混合加入干燥剂使凝胶物质脱水，然后从干燥剂/水溶液中分离该凝胶物质。
步骤6.将该凝胶物质挤压成平均粒径大于250微米的单个颗粒。
步骤7.流化床干燥该凝胶物质得到粉末状可压缩的胶凝多糖。
在最初的碱溶解步骤之前，车前籽壳分馏所用的原料可以或可不磨碎或物理改变或精制。Marlett等人的美国专利6,287,609提出对车前籽壳而言有必要进行处理，这样使得在碱溶解之前它是小片状的，容易将粘稠的多糖从车前籽壳的不溶纤维中分离出来。然而，当磨碎的车前籽壳加入到碱混合物中时出现磨碎车前籽壳的结块和附聚。发现使用未研磨的车前籽壳作为最初的原料避免了与碱溶液混合时车前子原料的结块和附聚，但是不影响碱溶解步骤的有效性。使用未研磨的车前籽壳作为分馏的原料得到膨胀体积增加的胶凝多糖。本发明获得的胶凝多糖的膨胀体积大于每0.5克干胶凝多糖约40毫升，在一个实施方案中大于每0.5克干胶凝多糖约50毫升。本发明胶凝多糖的百分比收率为至少约75％，在一个实施方案中至少约80％。本发明的车前籽壳在处理之前可或可不消毒。在碱溶解之前，车前籽壳可消毒或不消毒。如果分馏过程中使用未加工(未消毒)的车前子，在分馏过程中加入消毒步骤，并且可按如下所述进行。
车前籽壳的碱溶解(步骤1)是已知的。典型地，最初的碱溶解过程使用浓缩强碱，并且不存在还原剂。考虑到这种处理的恶劣性和胶凝馏分中多糖链的部分降解，已表明如果需要，使用浓缩更少的碱溶液和合适的还原剂如硼氢化物可以大概更适于进一步分馏的形式获得车前籽壳的胶凝馏分。尽管可使用高达约4N的碱溶液，但碱溶解中碱的浓度为至少约0.1N并且不大于约1.0N；在一个实施方案中至少约0.1N并且不大于约0.5N；在另一个实施方案中至少约0.1N并且不大于约0.3N。所有标准碱可用于碱提取中，包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铵和四甲基氢氧化铵。车前籽壳与碱溶液的合适比率为约400mL(毫升)碱溶液加入约0.1克车前籽壳至约400mL碱溶液加入约4克车前籽壳。碱溶解应在约9至约12的pH下进行。
应将化学还原剂如硼氢化物加入到碱溶解步骤中，以使碱催化的解聚作用最小。适于这一步骤的硼氢化物包括但不限于硼氢化锂、硼氢化钾和氰基硼氢化钠。在一个实施方案中，还原剂为硼氢化钠。还原剂的有效浓度为约50mg/L(毫克/升)至约10g/L(克/升)，在一个实施方案中约100mg/L至约4g/L，在另一个实施方案中约500mg/L至约2g/L，而在另一个实施方案中约800mg/L至约1.2g/L。
溶解的时间可在约15分钟至约24小时的范围内变化，在一个实施方案中为了最佳效率约30分钟至约180分钟。同样地，溶解步骤进行的温度可在约5℃至约40℃的范围内变化。在一个实施方案中，溶解时间为室温下约60分钟至约120分钟。碱溶解可任选地在氮气氛中进行以防止出现氧化。
当车前籽壳与碱溶液混合之前没有消毒时，需要消毒步骤-步骤2。如果碱溶解步骤之前未研磨的车前籽壳已用本领域已知的任何方法消毒，如蒸气消毒，那么这个消毒步骤是不必要的。消毒是指失活、破坏、消除和抑制微生物的成长。在一个实施方案中，这些微生物为致病物质。可使用本领域已知的任何方法进行组合的碱溶解和碱不溶解馏分的消毒。例如，巴氏灭菌、辐射、电子束和脉冲光均为消毒碱溶解和碱不溶解馏分混合物的可接受的方法。在一个实施方案中，混合物被巴氏灭菌。巴氏灭菌需要加热混合物至适当温度一段时间来消毒，而不会在任何程度上改变混合物的化学组成。巴氏灭菌可在约90℃至约120℃的温度下进行约30秒至约120秒。
在分馏的步骤3中，将碱不溶解的物质从碱溶解的物质中分离出来。这可用本领域已知的基本不改变不溶物质的任何分离方法例如离心来完成。本领域的技术人员知道如何调整离心的时间和离心力以使分离适用于不同的离心机转子、植物物质和碱溶液。完成这种分离的其它方法为本领域所熟知的，并且可能更适于大规模生产胶凝多糖，例如沉淀、过滤和挤压。可任选地，不溶解的物质可进一步用碱溶液清洗并且再分离，以努力提高碱溶解物质的收率。
在直接处理的步骤4中，可溶解物质被酸化至pH为约4.5至约6.5，在一个实施方案中约5至约6，以得到酸性胶凝物质，即胶凝多糖。适于酸化的酸包括但不限于乙酸、盐酸、硫酸、草酸、三氯乙酸和三氟乙酸。酸化的持续时间和温度可以改变。尽管时间和温度可以改变，但酸化适于在室温下进行约2小时。
可任选地，在分馏阶段二次提取可能是适合的。如果需要，酸溶解的和酸性胶凝馏分可用本领域已知的任何方法进行分离，例如离心、沉淀、过滤等。另外，可采用水、缓冲液或其它合适的溶剂任选洗涤来提高分离效率。可使用这种二次提取来递送更纯化的胶凝多糖，但是也可能导致某些胶凝多糖的降解和损失。已发现为了得到膨胀体积增加而胶凝速度减小的合适的胶凝多糖，多次提取步骤是没有必要的。
接着在分馏过程的步骤5中从酸性胶凝多糖馏分中除去过量的水。本领域已知的任何方法可用于凝胶物质脱水。在一个实施方案中，凝胶物质可能通过用溶剂如乙醇、丙酮、甲醇或异丙醇干燥来脱水。高剪切混合下可加入溶剂。然后用本领域已知的任何方法将凝胶物质从溶剂/水混合物中分离出来。为了方便和简化干燥，凝胶物质的固相含量应为至少约50％，在一个实施方案中，固相含量为至少约75％，在另一个实施方案中凝胶物质的固相含量为约80％。
凝胶物质可用本领域已知的任何方法干燥，如冻干、流化床干燥或真空托盘式干燥。在一个实施方案中，使用凝胶状物质的流化床干燥。凝胶物质被挤出形成小砂粒状颗粒，然后置于流化床干燥机上。胶凝多糖的粒径应大于250微米，在一个实施方案中约250微米至约1000微米，而在另一个实施方案中约350至约750微米。可将流化床干燥机装配成提供旋风空气流，这样有助于防止颗粒粘在一起并且使颗粒流化。挤出的颗粒悬浮在空气柱中直到干燥至至少约85％的固相含量。干燥过程中，凝胶物质应保持在小于约75℃的温度。优选凝胶物质流化床干燥之前的固相含量大于约20％。如果必要，在流化床干燥之前，可通过混合将事先干燥的凝胶物质加入到低固相含量的凝胶物质中以使固相含量增加至大于约20％。不受理论的约束，据信流化床干燥技术得到胶凝多糖粉末组合物，其中单个颗粒保持蜂巢形状。蜂巢形状有助于便于将胶凝多糖粉末压成固体剂型，尤其是使用直接压片法。
重要的是，本发明中的胶凝多糖与磨碎、消毒的车前籽壳相比，过敏性降低。本文所用术语“过敏性”是胶凝多糖中过敏蛋白含量的量度。车前籽壳包含被认为是过敏源的特殊蛋白质组分。过敏性的测定是通过从物质(例如胶凝多糖或车前籽壳)的样品中提取出蛋白质，然后用已知的电泳技术如十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)，或免疫印迹法，来确定这些蛋白质的过敏性。本领域的技术人员能很容易地使用这些技术来判定与对照物(如车前籽壳)相比物质过敏性降低了。例如，Ndife的美国专利5,248,502提出使用免疫印迹法来确定连接到特殊车前子蛋白质上的IgE抗体的多少，提供车前子蛋白质馏分过敏性的量度。与磨碎、消毒的车前籽壳(对照物)相比，用本文所述方法获得的车前籽壳的胶凝多糖馏分的过敏性降低。用本文所述方法分馏车前籽壳达到与对照物相比过敏性降低大于约90％，在一个实施方案中与对照物相比大于约95％。因此，胶凝多糖中存在的过敏蛋白的含量比车前籽壳中存在的过敏蛋白低约10％，在一个实施方案中比存在于车前籽壳中的过敏蛋白低约5％。不受理论的约束，据信过敏性降低是由于几个因素引起的。过敏蛋白被认为主要存在于分馏过程步骤3中大部分被除去的碱不溶解馏分中。剩余凝胶物质随后用溶剂/干燥剂脱水可导致凝胶物质中残留蛋白质的变性，从而进一步降低过敏性。
快速溶解赋形剂本组合物包含约10％至约90％的快速溶解赋形剂，在一个实施方案中约30％至约70％，在另一个实施方案中约40％至约60％。
本文所用术语“快速溶解赋形剂”是指用于描述那些在口腔的唾液条件下迅速溶解的赋形剂。为了确定各种赋形剂的溶解速率，使用以下模拟口腔环境的方法1)称量2.5克赋形剂物质，并手工压成药片。药片被压到大约8000克的所需药片“粉碎”硬度。药片“粉碎”硬度通过计算粉碎药片所需的力来测定，单位为克。
2)为了确定药片在口腔唾液环境下的溶解，使用市售的人造唾液，例如消过毒的猪胃粘液素。A/S Orthana Keisk Fabrik，Kastrup，Denmark生产的唾液Orthana是合适的人造唾液。
3)在烧杯中，将450mL(毫升)人造唾液加热至32℃并用磁力搅拌器以300rpm(每分钟转数)的速度搅拌。取出40mL预加热的唾液，然后置于60mL烧杯中，并以400rpm搅拌。
4)将赋形剂药片加入到人造唾液中。药片从片状破裂成碎片的时间，记为药片破裂时间，单位为秒。药片完全溶解所用的时间，记为溶解时间，单位为秒。
快速溶解赋形剂是基于上述方法溶解时间为约200秒或更短的那些赋形剂，在一个实施方案中约150秒或更短。赋形剂的溶解时间可根据化学和物理性质如粒径而改变。快速溶解赋形剂包括但不限于快速唾液溶解的多元醇，具体地讲，快速唾液溶解的糖醇，其选自山梨醇、异麦芽以及它们的混合物。在一个实施方案中，快速溶解赋形剂为山梨醇。快速溶解赋形剂的平均粒径为至少约250微米，在一个实施方案中为约250微米至约1000微米，在另一个实施方案中平均粒径为约350微米至约750微米。为了容易压片和流动，快速溶解赋形剂的平均粒径应与胶凝多糖的粒径一致。
缓慢溶解赋形剂本组合物可包含约0.01％至约30％，在一个实施方案中约0.1％至约25％，在另一个实施方案中约1％至约20％的较慢溶解的赋形剂。
本文所用术语“缓慢溶解赋形剂”是指用于描述在唾液中溶解缓慢的那些赋形剂。换句话讲，缓慢溶解赋形剂是大于约200秒后溶于唾液中的那些赋形剂，所述时间由以上所述方法确定，在一个实施方案中大于约250秒。缓慢溶解赋形剂包括但不限于缓慢唾液溶解的多元醇，具体地讲，缓慢唾液溶解的糖醇，其选自甘露糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、木糖醇以及它们的混合物。在一个实施方案中，缓慢溶解赋形剂为甘露糖醇。缓慢溶解赋形剂的平均粒径为至少约250微米，在一个实施方案中为约250微米至约1000微米，在另一个实施方案中平均粒径为约350微米至约750微米。为了容易压片和流动，缓慢溶解赋形剂的平均粒径应与胶凝多糖和快速溶解赋形剂的粒径一致。
任选成分一旦干燥，单个胶凝多糖颗粒可被包衣。多糖颗粒的包衣可进一步改善本组合物的口感。当放在消费者的舌头上时，包衣作为水的阻挡层，从而抑制多糖的吸湿作用。可接受的包衣材料包括但不限于棕榈蜡(carnuba wax)、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚(丙烯酸酯，异丁烯酸盐酯)的共聚物、聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、衍生自印第安人玉米的水溶性聚合物或它们的混合物。可供选择地，可将包衣施用到含胶凝多糖的固体口服剂型上或同时施用到单个胶凝多糖颗粒和最终固体剂型上。可将包衣施用到全部或部分固体口服剂型上，例如仅在药片的大而平坦的表面上。
沉积在药片或单个多糖颗粒上的包衣的量典型地在按药片或颗粒的重量计约2％至约5％的范围内。包衣还可包含增塑剂，如聚乙二醇或聚丙二醇。增塑剂的量可为按包衣物质的重量计约15％至约40％。染料、颜料、香味剂和其它任选成分可加入到包衣材料中。
可将润滑剂加入到本发明的组合物中。合适的润滑剂包括，但不限于，滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁。润滑剂通常存在的含量为按重量计小于约5％，而在一个实施方案中小于约1％。
本文所述的组合物还可任选包括一种或多种香味剂。这些香味剂可以选自衍生于植物的叶、花、果实等的合成香料液和/或油，以及它们的组合。代表性的香料液包括香草醛、鼠尾草、甘牛至草、欧芹油、留兰香油、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油和桉树油。同样可用的是人造的、天然的或合成的水果香料如包括柠檬、桔子、香蕉、葡萄、酸橙、杏和柚子的柑橘油；和包括苹果、草莓、樱桃、桔、菠萝等的水果香精；豆和坚果如咖啡豆、可可豆、可乐果、花生果、杏仁等的衍生香料；和桂皮，肉豆蔻、姜之类的调味品，等等。此外，可包含吸附在亲水基质上的风味剂，如“喷雾干燥”风味剂。此外，还可包括胶囊包封的香料。在一个实施方案中，香味剂包含柠檬酸。所用的食用香料量通常是个人偏爱的问题，其取决于例如期望的香味类型和香味强度因素。香味剂可被掺入以下的一个或多个中药片、药片的包衣、或单个胶凝多糖颗粒(如果使用这种包衣)的包衣。香味剂存在的量为按总组合物重量计达约4％，在一个实施方案中为约0.01％至约3.0％，在另一个实施方案中为约0.2％至约2.5％。
也可加入一种或多种颜料、染料、着色剂和它们相应的色淀，以改变本文组合物的外观使得产品更被消费者接受。选择适当的含量以达到消费者所需的特殊效果。颜料和着色剂的含量占组合物总重量的约0.001％至约20％，在一个实施方案中为约0.01％至约15％，在另一个实施方案中为约0.1％至约10％。合适的颜料和着色剂包括滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁盐、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色氧化铁、褐色氧化铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁、氰亚铁酸铵铁、氯氧化铋、锰紫、群青颜料、尼龙粉末、聚乙烯粉末、异丁烯酸酯粉末、聚苯乙烯粉末、丝粉、结晶纤维素、淀粉、钛酸盐云母、氧化铁钛酸云母、氯氧化铋、FD&C红40、D&C红3，22，28，33和36、FD&C黄5和6、D&C黄10、FD&C蓝1和2、FD&C绿3、β-胡萝卜素、焦糖、胭脂虫提取物、canthaxanthinin以及它们的混合物。通常包含于本发明组合物中的着色剂、染料、色淀和颜料的粒径为小于约250微米，而在一个实施方案中小于约150微米。为了保证均匀混合并防止所得制剂中颜色分离，可将着色剂、染料、颜料或色淀在加入其它成分之前与胶凝多糖混合。可供选择地，可将着色剂、染料、颜料或色淀掺入药片或胶凝多糖的单个颗粒(如果存在这种包衣)的包衣中。
在本发明组合物中可包含一种或多种营养物质。营养物质包括矿物质、维生素、口服营养补充剂、经肠营养补充剂，草本植物以及它们的混合物。可用的矿物质包括钙、磷、锌、锰、钾、钠、铬、钴、铜、氟、氯或氯化物、碘、铁、镁、钼、硒、硅、硼、锡、钒以及它们的混合物。维生素可与矿物一起使用，或是单独使用。合适的维生素包括维生素A、C、B-6、B-12、B-13、D、E和K、硫胺素、核黄素、泛酸、烟酸、叶酸、烟酰胺、对-氨基苯甲酸、生物类黄酮、caranitine、辅酶Q、苦杏仁苷、硫辛酸、生物素、潘氨酸、β胡萝卜素以及它们的混合物。口服营养补充剂包括氨基酸、抗脂肪肝剂、鱼油，及其混合物。氨基酸包括但不限于L-色氨酸、L-赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、左旋肉毒碱或L-肉毒碱，及其混合物。抗脂肪肝剂包括但不限于胆碱、肌醇、甜菜碱、亚油酸、亚麻酸，以及它们的混合物。鱼油含有大量ω-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。肠内营养补充剂包括但不限于蛋白质产品、葡萄糖、玉米油、红花油、 中等链长的甘油三酯。矿物、维生素、口腔营养补充剂和肠内营养补充剂更详细地描述于“Drug Facts andComparisons”(loose leaf drug information service)，Wolters KluerCompany，St.Louis，Mo.，1997，3-17和54-57页。合适的草本植物包括，但不限于，苦艾(艾属苦艾)、艾蒿(艾属草)、大茴香(八角茴香)、薄荷(menthaepipertiae folium)、玫瑰果(rosae pseudofructus)，以及它们的混合物。草本植物更详细地描述于“Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals；AHandbook for Practice on a Scientific Basis”，CRC Press，Stuttgart，Germany，1994中。维生素和矿物质存在的量可达到且包括健康成人的推荐日摄入量，包括为孕妇和哺乳妇女推荐的那些含量，或用于饮食增补所通常服用的量。本制剂的配方中可包含约0％至约20％的草本植物以及口服和经肠的营养补充剂。
因为胶凝多糖具有发粘的、自我粘附的性质，所以本发明的组合物中不必加入粘合剂以获得所需的药片性质。然而，可任选地加入粘合剂。粘合剂存在的量通常为约0.01％至约5％。合适的粘合剂包括，但不限于淀粉、明胶、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和羟乙基纤维素；其它天然和合成树胶，如羧甲基纤维素、金合欢、藻酸钠和胶体硅酸镁铝，以及它们的混合物。在一个实施方案中，粘合剂具有的玻璃化转变温度为低于约125℃，在另一个实施方案中，玻璃化转变温度为低于约110℃。
本组合物还可包含一种或多种甜味剂，其可以是快速溶解和缓慢溶解赋形剂的补充。适宜的甜味剂包括天然和人造的、水溶性的、水不溶性的和强烈的甜味剂。甜味剂可以是右旋糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、葡萄糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆、高果糖玉米糖浆、玉米糖浆固体物、部分水解的淀粉、天冬甜素、糖精和氢化的淀粉水解产物，以及它们的混合物。天然或人造的强烈甜味剂如基于强烈甜味剂的二肽、乐果甜蛋白、thaumaoccous danielli和L-天冬氨酰基L-苯基丙氨酸甲酯和溶解的糖精盐也可作为甜味剂包含在内。甜味剂的量随选择的甜味剂和期望的甜量而变化。典型地用在本组合物中的甜味剂和调味剂的用量为按组合物的重量计约0.005％至约5％。附加甜味剂可被掺入以下的一个或多个中药片、药片的包衣、或单个胶凝多糖颗粒(如果使用这种包衣)的包衣。
制备方法干燥、粉末状的胶凝多糖可与快速溶解赋形剂干混约10分钟的时间。如果本发明的组合物中包含缓慢溶解赋形剂，它可与胶凝多糖和快速溶解赋形剂一起干混。通常，如果包含任选成分的话，它们可单独混合。然后用本领域已知的任何方法将多糖混合物和任选成分一起混合约5分钟。为了避免最终产品中的颜色分离，着色剂可在多糖与所有其它成分混合之间与胶凝多糖混合。
本发明的组合物可用本领域已知的任何方法进行压片，如湿式制粒法、流化床附聚、湿式制粒法、直接压片等。和车前子不同，本文所用的车前子的胶凝多糖馏分是可压缩的。因此，对含车前子组合物原先不合适的直接压片法是对本发明组合物优选的压片方法，因为它既容易又简单。因此，如果需要，混合物适于用约13,789kPa至约27,579kPa(约2000至约4000psi)的压力直接压成药片。
所有制剂成分设定同样的平均粒径可有效制得混合良好的制剂并且防止制剂流动时分离。为了制造具有可接受口感的口嚼片，所有成分的较大粒径，至少平均250微米是优选的。
使用方法本发明的组合物可用于治疗肠胃疾病。这些制剂可单独或与其它活性物质联合使用，用于治疗便秘和轻泻以及用于使肠功能正常化。本发明的组合物还可有效提供肠的更完全排空从而达到排毒的效果。另外，组合物可用于降低人的血清胆固醇和控制糖尿病人的血糖含量，并且可单独或与其它活性物质共同使用。
本发明的组合物可被制成本领域已知的任何固体剂型。可供选择地，组合物可以粉末状使用并且掺入各种食物产品中。在一个实施方案中，组合物可被制成片状用于吞咽或口嚼。在另一个实施方案中，本发明的组合物被直接压片成适于口嚼的固体口服剂型，如口嚼片，供消费者食用。每个药片可包含约100mg至约5000mg胶凝多糖，在另一个实施方案中，口嚼片可包含约1000mg至约1500mg的胶凝多糖。应以至少约2克的含量、每天约1至约3次服用胶凝多糖。
应该明白本发明不仅涉及适于治疗人的组合物，而且适于治疗动物，例如家庭宠物或其它家畜，或被关着的动物。
实施例实施例A 车前籽壳的分馏未加工、未磨碎的车前籽壳(2克)用含硼氢化钠(400毫克)的0.2N氢氧化钠(400毫升)在氮气氛中室温下搅拌90分钟。溶液的pH值为10至11。溶液在100℃的温度下通过巴氏消毒器50秒。巴氏灭菌后，混合物以23,500xg离心20分钟。从离心瓶中沉淀出来的不溶解馏分中轻轻倒出上清液。不溶解馏分与新鲜的氢氧化钠/硼氢化钠溶液(100毫升)混合，然后再离心15分钟以提高溶解馏分的收率。室温下通过搅拌加入乙酸调节上清液的pH至5.5，形成凝胶。用高剪切混合加入异丙醇使凝胶脱水。然后将异丙醇溶液从凝胶中倾倒出。凝胶的固相含量为30％。然后将凝胶物质通过挤出机，并挤压成平均粒径为500微米的单个颗粒。挤出的颗粒进入装有旋风空气流筛网如Conidur筛网的流化床干燥器。空气温度保持在80℃。干燥过程中凝胶温度保持在低于70℃。颗粒被干燥成粉末，90％的水被除去。胶凝多糖的收率为85％。
以下是如本发明所述的代表性的口服组合物。
实施例1口嚼片，总重2.5克，按以下方法制造如果需要任选成分，制备包含香味剂、着色剂和柠檬酸的预混物。按实施例A中所述方法制备的流化床干燥的胶凝多糖与山梨醇干混10分钟，每个组分具有的平均粒径为约500微米。如果需要，加入预混物，然后将混合物再混合10分钟。加入硬脂酸镁，然后将组合物再混合5分钟。用13,789kPa至27,579kPa(2000psi至4000psi)的压力，将混合物直接压成片。按重量计最终组合物包含以下组分
实施例2在另一个实施例中，通过改变胶凝多糖与快速溶解赋形剂的比率调整最终口嚼片的口感。所得口嚼片感觉不太干，并且摄入时只在口中有少量残余的胶凝多糖。用同实施例1的药片一样的方法制备药片。按重量计最终药片包含以下组分
实施例3作为实施例1和2变化，甘露糖醇--缓慢溶解赋形剂以低含量和山梨醇一起加入到胶凝多糖混合物中。这种方法改变了口嚼片的应用特性，提供了更舒适、奶油似的口感。按重量计最终药片包含以下组分
实施例4在实施例1至3中，胶凝多糖馏分由离散颗粒组成。这些单个颗粒可用本领域已知的任何方法进行包衣，如流化床附聚等。通过胶凝多糖的包衣，可实现减缓胶凝多糖在口中的水合速度，从而改善口感。所用的包衣将作为降低吸水率的阻挡层。简单混合下列组分将得到可接受的包衣制剂包衣制剂
包衣的胶凝多糖颗粒被干燥，并且与如实施例1至3中所述的赋形剂联合使用。
实施例6可供选择地，可将包衣直接施用到含胶凝多糖的口嚼片上。此外，在包衣组合物中可能需要包含香味剂。可用本领域已知的任何方法应用包衣。
包衣制剂
实施例7可能需要将有赋形剂的胶凝多糖制成粒状，然后将组合物压成固体剂型。使用脱盐水可以实现造粒，然后用流化床干燥除去脱盐水。不必在这些组合物中加入粘合剂。
不含附加粘合剂的颗粒制剂
可用同实施例1一样的方法混合组分。将这样制得的颗粒与硬脂酸镁(0.5％)混合，然后可将所得混合物压成固体口服剂型。
含附加粘合剂的颗粒制剂
可用同实施例1一样的方法混合组分。将这样制得的颗粒与硬脂酸镁(0.5％)混合，然后可将所得混合物压成固体口服剂型。
实施例8包含流化床干燥的胶凝多糖(如实施例1所制备的)以及维生素和矿物质组分的组合的口嚼片用标准混合方法预混维生素和矿物质组分来制备。混合香味剂、着色剂和柠檬酸制得第二预混物。胶凝多糖与山梨醇混合，然后该混合物干混10分钟。加入维生素和矿物质预混物，然后所得混合物再干混10分钟。随后加入第二预混物，然后继续干混10分钟。加入硬脂酸镁，然后混合该混合物5分钟。用13,789kPa至27,579kPa(2000psi至4000psi)的压力，将混合物直接压成片形。所得药片包含下列组分
应该理解，本发明所述的实施例和具体实施方案仅仅是说明性的，在不背离本发明范围的条件下，本领域专业人员可以对其进行各种修正或改变。
权利要求
1.口服组合物，特征在于a)10％至90％衍生自车前籽壳的胶凝多糖，所述胶凝多糖包含木糖和阿拉伯糖，其中所述木糖与阿拉伯糖的干重比率为至少3∶1；和b)10％至90％的快速溶解赋形剂。
2.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述快速溶解赋形剂在200秒或更短的时间内溶于唾液中。
3.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述快速溶解赋形剂为选自山梨醇、异麦芽以及它们的混合物的快速溶解糖醇。
4.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述快速溶解赋形剂以25％至75％的含量存在。
5.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述快速溶解赋形剂以40％至60％的含量存在。
6.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述胶凝多糖的平均粒径为250至1000微米。
7.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，特征还在于，所述组合物还含有0.01％至30％的缓慢溶解赋形剂。
8.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述缓慢溶解赋形剂为缓慢溶解糖醇，其选自甘露糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、木糖醇，以及它们的混合物。
9.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述缓慢溶解赋形剂为甘露糖醇。
10.如前述任一项权利要求所述的口服组合物，其中所述组合物被压成口嚼片。
全文摘要
适于口嚼的口服组合物，所述组合物包含分离自车前籽壳的胶凝多糖和在口腔中快速溶解的赋形剂，提供消费者所能感受到的良好外观和可接受口感。该口服组合物可用于使肠功能正常、降低人的血清中胆固醇含量以及治疗其它肠胃疾病。
文档编号A61K36/68GK1655805SQ03811536
公开日2005年8月17日 申请日期2003年5月19日 优先权日2002年5月20日
发明者G·J·米亚特, C·N·哈里森, P·A·奇米卢卡, T·M·卡斯 申请人:宝洁公司