专利名称：对耐药菌有效的10－(3－环丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及不仅显示安全、强力的抗菌作用，而且对于传统的抗菌剂难以显示效力的耐药菌有效的新型10-(3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物及其盐和水合物。
背景技术：
专利文献1日本特开昭57-46986号公报专利文献2日本特开昭61-204188号公报专利文献3日本特开昭62-155282号公报自开发出诺氟沙星以来，被称为新喹诺酮的喹诺酮羧酸系抗菌剂的开发在全世界盛行，目前占据了感染症的治疗药的重要的位置。
近年来，以革兰氏阳性细菌为中心，对各种抗菌剂显示耐性的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)、青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)或万古霉素耐药肠链球菌(VRE)等增加，成为治疗的很大的障碍。传统的喹诺酮羧酸系抗菌剂本质上对革兰氏阳性细菌的抗菌活性很弱，因此，作为对这些耐药菌的治疗药，难以说其具有足够的效力。并且对喹诺酮羧酸系抗菌剂显示耐性的金黄色葡萄球菌(QRSA)的增加也使治疗变得更加困难。
专利文献1、专利文献2、专利文献3等中报告了与本发明化合物相同的吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物系抗菌剂，但其对革兰氏阳性细菌的抗菌活性弱，并且未有记载对上述耐性菌的抗菌活性。
发明内容
本发明要解决的课题在于提供不仅显示安全、强力的抗菌作用，而且对于传统的抗菌剂难以显示效力的耐药菌有效的新型吡啶并苯并噁嗪羧酸系化合物。
本发明人为了解决这些问题，发现了对于传统的喹诺酮羧酸系抗菌剂难以显示效力的革兰氏阳性细菌、特别是MRSA、PRSP或VRE等耐药菌有效的喹诺酮羧酸衍生物并进行了研究。结果发现本发明化合物对于革兰氏阳性细菌、特别是MRSA、PRSP或VRE等耐药菌，不仅比传统的喹诺酮羧酸系抗菌剂，也比其它抗菌剂显示特别优异的抗菌活性。从而完成了本发明。
即，本发明化合物是通式(I) (式中，R1表示甲基、氟甲基、甲氧基甲基、乙酰氧基甲基、羟甲基或亚甲基，R2表示氢原子、碳原子数1-3的低级烷基或药学上可接受的阳离子以及前药的酯基，R3表示氢原子或卤原子，R4表示氢原子、碳原子1-3的低级烷基、氟甲基、三氟甲基或氟原子，R5表示氢原子或氟原子。)所示的化合物及其盐和水合物。
通式(I)中，碳原子数1-3的低级烷基表示甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。药学上可接受的阳离子表示钠离子、钾离子、镁离子、钙离子或铵离子；以及前药的酯基表示新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、2，3-二氢化茚基、甲氧基甲基和5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基。卤原子表示氟、氯、溴和碘。
实施发明的最佳方式接着对本发明的制备方法进行说明。
本发明的化合物可通过如下方法制备使通式(II)
[式中，R1和R3与通式I相同，R6表示通式(III) (式中R6和R7表示氟原子或低级烷基羰基氧基)]所示化合物与通式(IV) (式中，R4和R5与通式(I)相同，R10表示氢原子或叔丁氧基羰基等氮原子的保护基。)所示的化合物或其酸加成盐反应，然后除去硼配合物，如有需要除去氮原子的保护基。通式(II)与通式(IV)所示的化合物的反应无溶剂或在醇类、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、苯、甲苯等溶剂中，在脱酸剂存在下实施。脱酸剂可以使用碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、或三乙胺、二氮杂双环-7-十一碳烯、吡啶等有机碱性物质等。反应温度通常为室温至200℃的温度范围，优选25℃至150℃的范围。反应时间为30分钟-48小时，通常在30分钟-15小时内完成。
如果需要，通式(I)所示化合物可以按照常规方法转化成其盐。盐的例子有与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，与甲磺酸、乳酸、草酸、乙酸等有机酸的盐，或钠、钾、镁、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂、银等的盐。
本发明的化合物在给予人或动物时，适合采用传统的熟知的药学形式和途径。例如通过散剂、片剂、胶囊剂、软膏、注射剂、糖浆剂、溶液剂、滴眼剂、栓剂等经口或肠道外使用。
实施例下面例举实施例详细说明本发明化合物的试验例和制备方法。
参考例1双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼将硼酸(12.8g)和乙酸酐(63.4g)混合，加入氯化锌(236mg)，在室温下搅拌0.5小时。向该混合物中加入(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(22.6g)，在60℃搅拌2.5小时。将反应液减压浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)，然后用水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(二氯甲烷∶丙酮＝7∶1)纯化，将沉淀的黄色非晶形用丙酮-二乙醚混合液使其结晶，得到24.5g为白色粉末的双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼。
1H NMR (CDCl3)δ1.85(s，3H)，2.05(s，3H)，4.62(ddd，J＝2.9Hz，3.9Hz，12.2Hz，1H)，4.74(ddd，J＝7.8Hz，10.3Hz，46.4Hz，1H)，4.90(ddd，J＝4.9Hz，10.3Hz，45.4Hz，1H)，4.92(dd，J＝1.0Hz，12.7Hz，1H)，5.35-5.38(m，1H)，7.92(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，9.22(s，1H).
元素分析值(％)C17H13BF3NO8·0.75H2O计算值C46.34，H3.32，N3.18
实测值C46.30，H3.34，N3.30参考例2双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼的合成第一步将(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-羟甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(1.30g)悬浮于无水二甲基亚砜(40mL)中，加入氧化银(I)(4.63g)和甲基化碘(1.25mL)，在室温下搅拌21小时。滤去反应液中的不溶物，减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱(二氯甲烷∶丙酮＝5∶1)纯化，得到740mg为白色粉末的(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯。
MS(EI)m/z339(M+)元素分析值(％)C16H15F2NO5计算值C56.64，H4.46，N4.13实测值C56.56，H4.71，N4.26第二步使用(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(679mg)，与参考例1同样地进行反应，得到830mg无色非晶形的双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼。
1H NMR(CDCl3)δ1.86(s，3H)，2.06(s，3H)，3.39(s，3H)，3.70(dd，J＝8.3Hz，10.3Hz，1H)，3.82(dd，J＝5.4Hz，10.3Hz，1H)，4.56(dd，J＝2.9H2，12.2Hz，1H)，4.86(dd，J＝1.0Hz，12.2Hz，1H)，5.10-5.13(m，1H)，7.89(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，9.13(s，1H).
元素分析值(％)C18H16BF2NO9·1.5H2O计算值C46.38，H4.11，N3.00实测值C46.18，H3.74，N3.15参考例3双(乙酸根-O)[(3S)-3-乙酰氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼的合成第一步将(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-羟甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(976mg)悬浮于无水二氯甲烷(30mL)中，加入以酸酐(368mg)和4-二甲基氨基吡啶(5.0mg)，加热回流1.5小时。冷却后，用水洗涤反应液，用无水硫酸钠进行干燥时后减压浓缩。将残余物用乙醇悬浮，滤取，得到1.04g为白色粉末的(3R)-3-乙酰氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯。
MS(EI)m/z367(M+)元素分析值(％)C17H15F2NO6计算值C55.59，H4.12，N3.81实测值C56.25，H4.15，N3.93第二步(3S)-3-乙酰氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(918mg)，与参考例1同样地进行反应，得到1.00g无色非晶形的双(乙酸根-O)[(3S)-3-乙酰氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼。
1H NMR(CDCl3)δ1.83(s，3H)，2.03(s，3H)，2.08(s，3H)，4.44-4.54(m，2H)，4.63(dd，J＝2.9Hz，12.2Hz，1H)，4.89(dd，J＝1.0Hz，12.7Hz，1H)，5.27-5.30(m，1H)，7.88(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，9.17(s，1H).
元素分析值(％)C19H16BF2NO10·1.75H2O计算值C45.76，H3.94，N2.81实测值C45.94，H3.82，N2.95参考例4反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步将反式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(4.04g)溶解于二氯甲烷(50mL)，加入1，1’-羰基二-1H-咪唑(3.58g)，在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应液中滴加环丙胺(1.53mL)的二氯甲烷(15mL)溶液，然后在室温下搅拌3小时。水洗反应液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。用己烷-二异丙醚混合液使残余物结晶，滤取析出的晶体。将滤取的晶体用己烷-二异丙醚混合液洗涤，然后减压干燥，得到4.07g为白色晶体的反式-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷酰胺。
熔点81-83℃MS(EI)m/z258(M+)第二步将反式-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷酰胺(3.80g)悬浮于无水四氢呋喃(85mL)中，加入1M硼烷·四氢呋喃络合物的四氢呋喃溶液(58.8mL)，然后加热回流8小时。向反应液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(35mL)，加热回流4小时。将反应液减压浓缩，将残余物用甲苯(2×100mL)萃取。合并甲苯层，水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)，加入二碳酸二叔丁基酯(3.53g)，在室温下搅拌4小时。将反应液减压浓缩，将残余物用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化，得到3.07g为无色油状的反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z345(MH+)HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)计算值345.2542实测值345.2505第三步将反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.00g)溶解于乙醇(50mL)，加入7.5％铍钯碳(300mg)，在3.9×105Pa的氢压、室温下搅拌6小时。滤去反应液中的催化剂，将滤去的催化剂用乙醇洗涤。将滤液与洗涤液合并，将残余物减压干燥，得到2.12g为淡褐色油状的反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z255(MH+)HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)计算值255.2073实测值255.2079第四步将反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.07g)溶解于二氯甲烷(10mL)，在冰冷却下加入三氟乙酸(5mL)，然后在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，残余物溶解于四氢呋喃(6mL)，在室温下放置13小时。滤取析出的晶体，用四氢呋喃洗涤，然后减压干燥，得到2.47g反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷三氟乙酸盐。将该盐(2.37g)溶解于水(5mL)中，用20％氢氧化钠水溶液调节至pH14，然后用二乙醚(2×50mL)萃取。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过减压蒸馏进行纯化，得到660mg反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)δ0.30-0.37(m，2H)，0.41-0.45(m，2H)，1.04(d，J＝6.3Hz，3H)，1.66-1.76(m，4H)，2.08-2.13(m，1H)，2.46(dd，J＝7.3Hz，10.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝8.3Hz，11.7Hz，1H)，2.63(dd，J＝6.3Hz，10.7Hz，1H)，2.80(dd，J＝5.4Hz，11.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝6.8Hz，10.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.3Hz，10.7Hz，1H).
元素分析值(％)C9H18N2·2CF3COOH计算值C40.84，H5.27，N7.33实测值C40.90，H5.47，N7.37参考例5(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步将(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(6.27g)悬浮于二氯甲烷(250mL)，依次加入环丙胺(1.76mL)、盐酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺(12.2g)，在室温下搅拌4小时。水洗反应液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到3.32g为白色晶体的(3R，4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷酰胺。
MS(EI)m/z258(M+)元素分析值(％)C16H22N2O计算值C74.38，H8.58，N10.84实测值C74.46，H8.67，N10.72第二步使用(3R，4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷酰胺(5.52g)，与参考例4的第二步同样地进行反应，得到4.16g为淡褐色油状的(3R，4R)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z345(MH+)HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)计算值345.2542实测值345.2585第三步使用(3R，4R)-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.00g)，与参考例4的第三步同样地进行反应，得到2.88g(3R，4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z255(MH+)HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)计算值255.2073实测值255.2070第四步使用(3R，4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.78g)，与参考例4的第四步同样地进行反应，得到730mg(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。比旋光度+74.6°(c＝0.648、甲醇)元素分析值(％)C9H18N2·2CF3COOH计算值C40.84，H5.27，N7.33实测值C40.73，H5.26，N7.36参考例6(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步使用(3S，4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(14.5g)，与参考例5的第一步同样地进行反应，得到6.33g为淡褐色晶体的(3S，4S)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷酰胺。
MS(EI)m/z258(M+)
元素分析值(％)C16H22N2O计算值C74.38，H8.58，N10.84实测值C74.64，H8.66，N10.71第二步使用(3S，4S)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷酰胺(6.13g)，与参考例4的第二步同样地进行反应，得到4.67g为淡褐色油状的(3S，4S)-1-苄基-3-[[(叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z345(MH+)HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)计算值345.2542实测值345.2547第三步(3S，4S)-1-苄基-3-[[(叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.47g)，与参考例4的第三步同样地进行反应，得到3.05g(3S，4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z255(MH+)HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)计算值255.2073实测值255.2075第四步(3S，4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.85g)，与参考例4的第四步同样地进行反应，得到1.21g(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。比旋光度-74.5°(c＝0.62、甲醇)元素分析值(％)C9H18N2·2CF3COOH计算值C40.84，H5.27，N7.33实测值C40.80，H5.18，N7.39
参考例7顺式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步将顺式-1-苄基-3-羟基-4-甲基吡咯烷(6.81g)溶解于二氯甲烷(70mL)，一边在干冰-丙酮浴上冷却，一边加入三乙胺(5.21mL)，然后滴加甲磺酰氯(2.89mL)，再搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL)，恢复至室温，然后分离二氯甲烷层，用二氯甲烷(50mL)萃取水层。合并二氯甲烷层，水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙腈(180mL)，加入氰化四丁铵(23.9g)，加热回流7小时。减压浓缩反应液，将残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)。水洗该溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱纯化，得到4.61g为褐色油状的顺式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈。
TR(neat)2240，1496，1454cm-1MS(EI)m/z200(M+)第二步将氢化铝锂(80％，3.89g)悬浮于二乙醚(90mL)，在冰水冷却下滴加顺式-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈(4.11g)的二乙醚(25mL)溶液，然后在室温下搅拌1小时。在冰水冷却下小心地向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)。将反应混合物用二乙醚(100mL)稀释，然后滤去不溶物，将不溶物用二乙醚洗涤。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，将残余物用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到2.35g为淡黄色油状的顺式-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(d，J＝7.3Hz，3H)，1.09-1.66(br，2H)，2.03(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，2.11-2.26(m，2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.58(dd，J＝8.3Hz，12.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.9Hz，12.2 Hz，1H)，2.96-3.02(m，2H)，3.60(s，2H)，7.21-7.35(m，5H).
第三步将顺式-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1000mg)溶解于甲醇(10mL)中，在冰水冷却下滴加苯甲醛(0.50mL)，然后在室温下搅拌1小时。向反应液中加入氰基硼氢钠(184mg)，在室温下搅拌1.5小时，之后追加氰基硼氢钠(123mg)，再搅拌5.5小时。向反应液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)，加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残余物用甲苯(2×30mL)萃取。合并甲苯层，水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到690mg为淡黄色油状的顺式-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(EI)m/z294(M+)HRMS(EI)C20H26N2(M+)计算值294.2096实测值294.2110第四步将顺式-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(680mg)溶解于甲醇(7mL)，加入分子筛3A(700mg)、乙酸(1.32mL)、[1-(乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(1.85mL)和氰基硼氢钠(435mg)，加热回流4小时。滤去反应物中的不溶物，将不溶物用甲醇洗涤，然后合并滤液和洗涤液，减压浓缩。向残余物中加入水(5mL)，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节成碱性，然后用甲苯(2×50mL)萃取。合并甲苯层，水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到648mg为无色油状的顺式-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(EI)m/z334(M+)HRMS(EI)C23H30N2(M+)计算值334.2409实测值334.2403第五步将顺式-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(640mg)溶解于乙醇(10mL)，加入10％铍钯碳(500mg)和氯仿(0.77mL)，在3.9×105Pa的氢压、50℃下搅拌7小时。滤去反应液中的催化剂，将滤去的催化剂用乙醇洗涤。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。向残余物中加入水(2mL)，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节成碱性，加入氯化钠进行盐析，然后用二乙醚(2×25mL)萃取。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到124mg为淡褐色油状的顺式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(CI+)m/z155(MH+)HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)计算值155.1548实测值155.1553参考例8(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步将(3R，4S)-1-苄基-3-羟基-4-甲基吡咯烷(4.00g)溶解于二氯甲烷(40mL)，一边在干冰-丙酮浴上冷却，一边加入三乙胺(3.06mL)，然后滴加磺酰氯(1.70mL)，再搅拌1小时。向反应液中加入水(40mL)，恢复至室温，然后分离二氯甲烷层，用二氯甲烷(40mL)萃取水层。合并二氯甲烷层，水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)，加入氰化四丁铵(5.53g)和氰化钠(2.05g)，在80℃搅拌13小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入水(50mL)，用二乙醚(2×200mL)萃取。合并二乙醚层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到3.32g为褐色油状的(3R，4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝7.3Hz，3H)，2.12(dd，J＝8.3Hz，9.3Hz，1H)，2.45-2.57(m，1H)，2.60-2.67(m，1H)，2.99(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，3.09-3.19(m，2H)，3.62(s，2H)，7.25-7.35(m，5H).
MS(EI)m/z200(M+).
第二步使用(3R，4S)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈(3.20g)，与参考例7的第二步同样地进行反应，得到2.98g(3S，4S)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3) δ0.94(d，J＝7.3Hz，3H)，2.03(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，2.11-2.26(m，2H)，2.31-2.43(m，1H)，2.58(dd，J＝8.3Hz，12.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.9Hz，12.2Hz，1H)，2.97-3.02(m，2H)，3.60(s，2H)，7.22-7.33(m，5H).
第三步使用(3R，4S)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.80g)，与参考例7的第三步同样地进行反应，得到3.48g(3R，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基-吡咯烷。
MS(EI)m/z294(M+)HRMS(EI)C20H26N2(M+)计算值294.2096实测值294.2072第四步
使用(3R，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.40g)，与参考例7的第四步同样地进行反应，得到3.72g(3R，4S)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基-吡咯烷。
MS(FAB+)m/z335(MH+)HRMS(EI)C23H31N2(MH+)计算值335.2487实测值335.2503第五步使用(3R，4S)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.60g)，与参考例7的第五步同样地进行反应，得到1.29g(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(CI+)m/z155(MH+)HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)计算值155.1548实测值155.1539参考例9(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步使用(3S，4R)-1-苄基-3-羟基-4-甲基吡咯烷(4.62g)，与参考例8的第一步同样地进行反应，得到3.07g(3S，4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，2.13(t，J＝9.3Hz，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.99(dd，J＝6.8Hz，9.3Hz，1H)，3.09-3.19(m，2H)，3.62(s，2H)，7.27-7.34(m，5H).
第二步使用(3S，4R)-1-苄基-4-甲基-3-吡咯烷腈(3.00g)，与参考例7的第二步同样地进行反应，得到1.44g(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷。
MS(EI)m/z204(M+)HRMS(EI)C13H20N2(M+)计算值204.1626实测值204.1614第三步使用(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1.06g)，与参考例7的第三步同样地进行反应，得到1.20g(3S，4R)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基-吡咯烷。
MS(EI)m/z294(M+)HRMS(EI)C20H26N2(M+)计算值294.2096实测值294.2016第四步使用(3S，4R)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.40g)，与参考例7的第四步同样地进行反应，得到1.55g(3S，4R)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z335(MH+)HRMS(EI)C23H31N2(MH+)计算值335.2487实测值335.2498第五步使用(3S，4R)-1-苄基-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(700mg)，与参考例7的第五步同样地进行反应，得到215mg(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷。
MS(CI+)m/z155(MH+)HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)计算值155.1548
实测值155.1510参考例10反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷的合成第一步使用反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷羧酸(3.00g)，与实施例4的第一步同样地进行反应，得到3.32g反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ0.42-0.46(m，2H)，0.75-0.79(m，2H)，2.64-2.78(m，4H)，2.82-2.86(m，1H)，2.95(t，J＝9.3Hz，1H)，3.10-3.22(m，1H)，3.59(d，J＝13.2Hz，1H)，3.68(d，J＝12.7Hz，1H)，6.34-6.53(br，1H)，7.26-7.36(m，5H).
第二步使用反式-1-苄基-4-三氟甲基-3-吡咯烷酰胺(3.21g)，与实施例4的第二步同样地进行反应，得到3.37g反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z399(MH+)HRMS(FAB+)C21H30F3N2O2(MH+)计算值399.2259实测值399.2254第三步使用反式-1-苄基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(3.27g)，与实施例4的第三步同样地进行反应，得到2.38g反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z309(MH+)HRMS(FAB+)C14H24F3N2O2(MH+)
计算值309.1790实测值309.1783第四步使用反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(2.30g)，与实施例4的第四步同样地进行反应，得到992mg反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷。
1H NMR(CDCl3)δ0.29-0.33(m，2H)，0.42-0.46(m，2H)，2.10-2.15(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，2.41-2.53(m，1H)，2.62-2.71(m，2H)，2.83(dd，J＝6.3Hz，11.7Hz，1H)，3.10(d，J＝6.8Hz，2H)，3.18(dd，J＝7.8Hz，11.7Hz，1H).
元素分析值(％)C9H15F3N2·2CF3COOH计算值C35.79，H3.93，N6.42实测值C35.82，H3.90，N6.59参考例11(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(I法)第一步将(E)-3-苄氧基丙烯基-(1R)-樟脑磺内酰胺(21.6g)溶解于含有三氟乙酸(0.116mL)的二氯甲烷(300mL)，在室温下滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲代甲硅烷基)苄胺(15.0g)，然后再搅拌2小时。将反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)、水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将淡黄色油状物的残余物溶解于二乙醚(150mL)中，在室温下放置18小时。滤取析出的晶体，用二乙醚洗涤，然后减压干燥，得到11.5g为白色晶体的N-[[(3S，4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2’S)-莰烷-10，2-磺内酰胺。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂环己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，进一步得到8.48gN-[[(3S，4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2’S)-莰烷-10，2-磺内酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(s，3H)，1.02(s，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.86-1.96(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.57(dd，J＝9.3Hz，5.3Hz)，2.69(dd，J＝9.8Hz，3.9Hz，1H)，2.93(dd，J＝1 0.3Hz，6.3Hz，1H)，3.20(t，J＝9.3Hz)，3.42-3.51(m，3H)，3.69-3.74(m，2H)，3.90(d，J＝11.7Hz)，4.54(d，J＝11.7Hz)，4.63-4.66(m，1H)，7.22-7.31(m，10H).
第二步将氢化铝锂(80％，5.56g)悬浮于四氢呋喃(170mL)，一边在食盐-冰浴上冷却一边滴加N-[[(3S，4R)-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2’S)-莰烷-10，2-磺内酰胺(19.9g)的四氢呋喃(300mL)溶液，然后在-5℃或以下搅拌1小时。小心地向反应液中滴加水(34mL)，然后滤取不溶物，用乙酸乙酯(2×400mL)洗涤。合并滤液和洗涤液，用1mol/L盐酸(2×500mL)萃取。合并盐酸层，用30％氢氧化钠水溶液调节成碱性(pH14)，用二乙醚萃取(2×500mL)。合并二乙醚层，减压浓缩，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到9.91g为淡黄色油状的(3R，4R)-(1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇。
1H NMR(CDCl3)δ2.29-2.34(m，1H)，2.40(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，2.68(dd，J＝9.3Hz，2.4Hz，1H)，2.75(dd，J＝9.8Hz，6.3Hz，1H)，3.18(dd，J＝9.8Hz，6.8Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.65(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，4.07(ddd，J＝6.3Hz，4.4Hz，2.0Hz，1H)，4.48(s，2H)，7.25-7.35(m，10H).
第三步A法将(3R，4R)-(1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基)甲醇(9.80g)溶解于乙醇(100mL)，加入10％铍钯碳(2.00g)和氯仿(0.77mL)，在3.9×105Pa的氢压、50℃下搅拌21小时。用C盐板过滤反应液中的催化剂，将催化剂和C盐板用乙醇洗涤。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。将残余物溶解于乙醇(100mL)，加入10％铍钯碳(2.00g)，在3.9×105Pa的氢压、50℃下搅拌20小时。用C盐板过滤反应液中的催化剂，将催化剂和C盐板用乙醇洗涤。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩，将残余物减压干燥，得到3.77g为淡褐色油状的(3R，4R)-(4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.61(dd，J＝11.6Hz，5.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝11.6Hz，3.1Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.1Hz，5.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝11.0Hz，7.3Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.4Hz，7.3Hz，1H)，3.37(dd，J＝10.4Hz，6.1Hz)，3.90-3.93(m，1H).
将氢氧化钠(2.70g)溶解于水(25mL)，加入二噁烷(15mL)，将(3R，4R)-(4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.00g)溶解于上述溶液中，一边在冰浴上冷却，一边滴加苄氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下搅拌1小时，然后滴加苄氧甲酰氯(0.97mL)。再在5℃或以下搅拌1小时后滴加苄氧甲酰氯(0.97mL)，在5℃或以下搅拌1小时，接着在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷(2×100mL)萃取反应混合物，合并二氯甲烷层，用污水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到1.18g为乳白色焦油状的(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇。
MS (EI) m/z251(M+).
1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.40(br+m，2H)，2.58-2.79(br，1H)，3.20(dd，J＝11.0Hz，7.3Hz，1H)，3.32(dt，J＝11.1Hz，5.5Hz，1H)，3.59-3.76(m，4H)，4.23-4.33(br，1H)，5.12(s，2H)，7.28-7.36(m，5H).
B法将(3R，4R)-[1-苄基-4-苄氧基吡咯烷-3-基]甲醇(10.0g)溶解于甲醇(200mL)，依次加入10％铍钯碳(3.00g)悬浮于水(60mL)中形成的悬浮液、甲酸铵(21.2g)，一边搅拌一边加热回流4小时。用C盐板过滤反应液中的催化剂，将催化剂和C盐板用甲醇-水混合液(80∶20)洗涤。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。将淡褐色焦油状残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，一边在冰浴上冷却一边加入三乙胺(9.40mL)，然后滴加苄氧甲酰氯(6.00mL)。冰冷却下搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(400mL)，用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到7.66g为乳白色焦油状的(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇。
本化合物与由A法得到的化合物一致。
第四步A法将(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(3.19g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(91mL)，一边在冰浴上冷却一边依次加入咪唑(6.05g)、叔丁基氯二甲基硅烷(5.74g)。在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩反应液，将残余物溶解于二乙醚(400mL)。用饱和食盐水(2×100mL)洗涤二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到5.46g为无色油状的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝480(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，2.17-2.27(m，1H，3.21-3.28(m，2H)，3.48-3.67(m，4H)，4.21-4.28(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
将(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(5.46g)溶解于四氢呋喃(23mL)，一边在冰浴上冷却一边依次加入水(23mL)、乙酸(68mL)，然后在室温下搅拌8小时。减压浓缩反应液，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化，得到2.74g为无色油状的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羟基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝366(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ0.07-0.08(m，6H)，0.88(s，9H)，2.23-2.35(m，1H)，3.21-3.30(m，2H)，3.58-3.72(m，4H)，4.17-4.25(m，1H)，5.128(s，1H)，5.135(s，1H)，7.31-7.37(m，5H).
将(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羟基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷(2.73g)溶解于二氯甲烷(60mL)，一边在食盐-冰浴上冷却一边家如三乙胺(1.21mL)，然后在-5℃或以下滴加甲磺酰氯(0.71mL)。在-5℃或以下搅拌1小时，然后水洗反应液(2×25mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(60mL)，加入叠氮化钠(1.14g)，在100℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，向残余物中加入水(30mL)，用二乙醚(2×100mL)萃取。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到3.06g为无色油状的(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝391(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ0.07-0.09(m，3H)，2.23-2.34(m，1H)，3.19-3.25(m，2H)，3.27-3.40(m，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.11-4.17(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
将(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(3.05g)溶解于四氢呋喃(50mL)，一边在冰浴上冷却一边滴加氟化四丁铵(1mol/L四氢呋喃溶液、13.3mL)，然后再搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水(70mL)，然后用乙酸乙酯(150mL、100mL)萃取。合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯)纯化，得到2.01g为乳白色糖浆状的(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝277(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ2.18-2.30(br，1H)，2.32-2.40(m，1H)，3.24(dd，J＝11.6Hz，6.1Hz，1H)，3.30-3.47(m，3H)，3.68-3.75(m，2H)，4.18-4.24(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
B法将(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(3.00g)、叠氮化钠(2.32g)、三苯膦(3.43g)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)混合，一边在冰浴上冷却，一边滴加四溴化碳(4.34g)的二氯甲烷(14mL)溶液。在室温下搅拌25小时，再在60℃搅拌2小时，然后向反应混合物中加入甲醇(5mL)，减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，得到2.94g为淡褐色糖浆状的(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷。本化合物与由A法得到的化合物一致。
C法将(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(150mg)溶解于二氯甲烷(12mL)，加入2，4，6-可力丁(0.79mL)，然后一边在冰浴上冷却，一边滴加甲磺酰氯(46.2μL)。在冰浴上搅拌2小时，然后在冰箱(3℃)中放置15小时。依次用水(2mL)、1mol/L盐酸(2×2mL)、饱和食盐水(2×2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯1∶2→乙酸乙酯)纯化，得到38.7mg为淡黄色糖浆状的(3R，4R)-1苄氧基羰基-3-甲磺酰氧基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷、133mg为白色糖浆状的(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷。
将(3R，4R)-1-苄氧基羰基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(125mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入叠氮化钠(50.0mg)，在100℃搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(5mL)，水洗(2×1mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯)纯化，得到91.0mg为乳白色糖浆状的(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷。本化合物与由A法得到的化合物一致。
第五步A法(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(1.20g)溶解于二氯甲烷(40mL)，一边在食盐-冰浴上冷却，一边滴加三氟化二乙基氨基硫(1.20mL)，然后在室温下搅拌3小时。再次将反应器在食盐-冰浴上冷却，滴加三氟化二乙基氨基硫(0.57mL)，然后在室温下搅拌2小时。一边在冰浴上冷却一边向反应液中滴加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，分离二氯甲烷层。将二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)、水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到726mg为淡褐色油状的(3R，4S)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝279(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ2.34-2.54(m，1H)，3.22(dt，J＝11.0Hz，2.4Hz，1H)，3.39-3.49(m，1H)，3.54-3.69(m，2H)，3.73-3.91(m，2H)，5.14(s，2H)，5.16(dt，J＝53.2Hz，3.7Hz，1H)，7.32-7.37(m，5H).
B法将(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(1.79g)溶解于甲苯(56mL)，一边在冰浴上冷却，一边加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.03mL)，然后滴加氟化全氟-1-辛烷基硫(2.80mL)，再搅拌1小时。滤去反应液中的不溶物，将不溶物用甲苯洗涤。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到1.58g为淡褐色糖浆状的(3R，4S)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。本化合物与由A法得到的化合物一致。
第六步将(3R，4S)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.35g)溶解于乙醇(30mL)，加入氧化铂(IV)(190mg)，在氢气流(气球)中、室温下搅拌2小时。用C盐板滤取反应液中的催化剂，将滤取的催化剂和C盐板用乙醇洗涤。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到1.13g为淡褐色油状的(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝253(MH+)第七步将(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.10g)溶解于甲醇(13mL)，依次加入分子筛4A(440mg)、苯甲醛(0.44mL)。在室温下搅拌1小时，然后加入硼烷-吡啶络合物(0.44mL)，再在室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入6mol/L盐酸(7.3mL)，在室温下搅拌1小时，然后加入30％氢氧化钠水溶液，使其为碱性，用二乙醚(2×100mL)萃取。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化，得到1.18g为无色焦油状的(3S，4S)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝343(MH+)第八步将(3S，4S)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.15g)溶解于甲醇(21mL)，加入分子筛3A(1.05g)、乙酸(1.92mL)、[1-(乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(2.70mL)和氰基三氢硼酸钠(633mg)，一边搅拌一边加热回流2小时。用C盐板滤去反应物中的不溶物，将不溶物和C盐板用甲醇洗涤，然后合并滤液和洗涤液，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节成碱性(pH14)，然后减压馏去甲醇，将残余物用二乙醚(2×100mL)萃取。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到1.26g为无色焦油状的(3S，4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-
苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(EI)m/z＝382(M+)第九步将(3S，4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.22g)溶解于乙醇(14mL)，加入10％铍钯碳(150mg)，在氢气流(气球)中、室温下搅拌4小时。用C盐板过滤反应液中的催化剂，将催化剂和C盐板用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化。再将洗脱物进行减压蒸馏，得到414mg为无色油状的(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝159(MH+)HRMS(CI+)C8H16FN2计算值159.1298实测值159.1316参考例12(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(方法II)第一步将(3R，4R)-(4-羟基吡咯烷3-基)甲醇(1.18g)溶解于乙醇(25mL)，加入三乙胺(1.40mL)，然后一边在食盐-冰浴上冷却一边滴加苄基溴(1.10mL)。在室温下搅拌1小时，然后将反应液减压浓缩。江残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到1.02g为乳白色糖浆状的(3R，4R)-(1-苄基-4-羟基吡咯烷3-基)甲醇。
MS(EI+)m/z＝207(M+)HRMS(EI+)C12H17NO2计算值207.1259实测值207.1237第二步将(3R，4R)-(1-苄基-4-羟基吡咯烷-3-基)甲醇(1.36g)溶解于二氯甲烷(14mL)，一边在干冰-丙酮浴上冷却，一边加入三乙胺(0.83mL)，然后滴加甲磺酰氯(0.46mL)，然后再搅拌30分钟。向反应液中加入水(10mL)，恢复至室温，用二氯甲烷(20mL)稀释，分离二氯甲烷层，水洗二氯甲烷层(2×10mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化。由己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱的流分得到585mg为乳白色糖浆状的(3R，4R)-1-苄基-3-甲磺酰氧基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝363(M+)HRMS(EI+)C14H21NO6S2计算值363.0810实测值363.0804由乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1洗脱的流分得到840mg为白色晶体的(3R，4R)-1-苄基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝285(M+)HRMS(EI+)C13H19NO4S计算值285.1035实测值285.1045第三步将(3R，4R)-1-苄基-3-羟基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(835mg)、叠氮化钠(381mg)、和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)混合，在120℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。向残余物中加入水(10mL)，用二乙醚萃取(2×30mL)。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂∶乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化，得到576mg为淡褐色油状的(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄基-4-羟基吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝232(M+)HRMS(EI+)C12H16N4O计算值232.1324实测值232.1309第四步
将(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄基-4-羟基吡咯烷(566mg)溶解于二氯甲烷(9mL)，一边在冰浴上冷却，一边滴加三氟化二乙基氨基硫(0.39mL)，然后在室温下搅拌3小时。将反应器在冰浴上冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液(9mL)，加入二氯甲烷(15mL)进行稀释，然后分离二氯甲烷层。将二氯甲烷层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，由前半部分得到76.7mg为淡褐色油状的(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝234(M+)HRMS(EI+)C12H15FN4计算值234.1281实测值234.1263由后半部分得到220mg为淡褐色油状的(3R，4S)-3-叠氮基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷。
MS(EI+)m/z＝234(M+)HRMS(EI+)C12H15FN4计算值234.1281实测值234.1269第五步(3R，4S)-3-叠氮基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(215mg)溶解于乙醇(3mL)，加入氧化铂(IV)(30.0mg)，在氢气流(气球)中、室温下搅拌5小时。用C盐板滤去反应液中的催化剂，将催化剂和C盐板用乙醇洗涤。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩，得到191mg为褐色油状的(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝209(MH+)HRMS(CI+)C12H18FN2计算值209.1454实测值209.1465第六步(3S，4S)-3-氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(186mg)溶解于甲醇(4mL)，依次加入分子筛4A(80.0mg)、苯甲醛(90.8μL)。在室温下搅拌1小时，然后加入硼烷-吡啶络合物(90.2μL)，再在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入6mol/L盐酸(1.5mL)，搅拌1小时，然后加入6mol/L氢氧化钠水溶液，使其为碱性，用二乙醚(3×10mL)萃取。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到179mg为淡褐色油状的(3S，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝299(MH+)HRMS(CI+)C19H24FN2计算值299.1924实测值299.1960第七步(3S，4S)-1-苄基-3-苄基氨基甲基-4-氟吡咯烷(175mg)溶解于甲醇(2mL)，加入分子筛3A(180mg)、乙酸(0.36mL)、[1-(乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(0.47mL)和氰基三氢硼酸钠(110mg)，一边搅拌一边加热回流3小时。用C盐板滤去反应物中的不溶物，将不溶物和C盐板用甲醇洗涤.合并滤液和洗涤液，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节成碱性(pH14)，然后减压馏去甲醇，将残余物用二乙醚(3×10mL)萃取。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到172mg为无色焦油状的(3R，4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷。
MS(CI+)m/z＝339(MH+)HRMS(CI+)C22H28FN2计算值339.2237实测值339.2285第八步(3R，4S)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解于乙醇(10mL)，加入10％铍钯碳(200mg)和氯仿(0.17mL)，在3.9×105Pa的氢压、50℃下搅拌23小时。用C盐板滤去反应液中的铍钯碳，将铍钯碳和C盐板用乙醇洗涤，然后将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。向残余物中加入20％氢氧化钠水溶液(约1mL)，加入氯化钠使其饱和，然后用二乙醚(3×10mL)萃取。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到65.4mg为淡褐色油状的(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷。本化合物与由参考例11(方法I)得到的化合物一致。
参考例13(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成第一步(3R，4R)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(2.50g)、三苯膦(5.74g)、苯甲酸(2.55g)溶解于四氢呋喃(60mL)，一边在食盐-冰浴上冷却，一边滴加偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液、9.53mL)。在0℃获以下搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化。将洗脱的淡褐色焦油状物质溶解于乙醇(60mL)，加入碳酸钾(4.07g)溶解于水(30mL)形成的溶液，边搅拌边加热回流3小时。减压浓缩反应液，将残余物溶解于二氯甲烷(200mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到2.04g为乳白色糖浆状的(3R，4S)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇。
MS(EI)m/z＝251(M+)第二步(3R，4S)-[1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷-3-基]甲醇(2.33g)、叠氮化钠(1.81g)、三苯膦(2.67g)和N，N-二甲基甲酰胺(46mL)混合，一边在冰浴上冷却，一边滴加四溴化碳(3.38g)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室温下搅拌13小时，再在60℃搅拌3小时，然后向反应混合物中加入甲醇(3mL)，减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)，用饱和食盐水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)纯化，得到2.18g为乳白色糖浆状的(3R，4S)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷。
MS(FAB+)m/z＝277(MH+)第三步将(3R，4S)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-羟基吡咯烷(300mg)溶解于二氯甲烷(6mL)，一边在食盐-冰浴上冷却，一边滴加三氟化二乙基氨基硫(0.43mL)。在室温下搅拌4小时，然后将反应器在冰浴上冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液(6mL)，分离二氯甲烷层。将二氯甲烷层用饱和食盐水(2×2mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到211mg(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷的混合物。
第四步将氧化铂(IV)(190mg)悬浮于乙醇(7mL)中，在氢气流(气球)中、室温下搅拌30分钟。向其中加入(3R，4R)-3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-叠氮基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷的混合物(551mg)的乙醇(3mL)溶液，在氢气流(气球)中、室温下搅拌5小时。滤去反应液中的催化剂，用乙醇洗涤催化剂。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化，得到313mg(3S，4R)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷的混合物。
第五步(3S，4R)-3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷的混合物(310mg)溶解于甲醇(4mL)，依次加入分子筛4A(130mg)、苯甲醛(0.13mL)。在室温下搅拌1小时。向混合物中加入硼烷-吡啶络合物(0.19mL)，在室温下搅拌4小时。接着向反应混合物中加入6mol/L盐酸(2mL)，在室温下搅拌1小时，然后加入30％氢氧化钠水溶液，使其为碱性，用二乙醚(3×10mL)萃取。合并二乙醚层，减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到177mg为淡黄色油状的(3S，4R)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(FAB+)m/z＝343(MH+)HRMS(FAB+)C20H24FN2O2计算值343.1822实测值343.1815第六步(3S，4R)-3-苄基氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解于甲醇(5mL)，加入分子筛3A(160mg)、乙酸(0.29mL)、[1-(乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(0.40mL)和氰基三氢硼酸钠(93.5mg)，一边搅拌一边加热回流3小时。用C盐板滤去反应物中的不溶物，将不溶物和C盐板用甲醇洗涤。合并滤液和洗涤液，用2mol/L氢氧化钠水溶液调节成碱性(pH＞14)，然后减压馏去甲醇，将残余物用二乙醚(3×10mL)萃取。合并二乙醚层，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到166mg为无色焦油状的(3S，4R)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷。
MS(FAB+)m/z＝383(MH+)HRMS(FAB+)C23H28FN2O2计算值383.2135实测值383.2119第七步(3S，4R)-3-(N-苄基-N-环丙基)氨基甲基-1-苄氧基羰基-4-氟吡咯烷(160mg)溶解于乙醇(3mL)，加入10％铍钯碳(20.0mg)，在氢气流(气球)中、室温下搅拌5小时。用C盐板过滤反应液中的催化剂，将催化剂和C盐板用乙醇洗涤。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，得到50.7mg为无色油状的(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷。
MS(FAB+)m/z＝159(MH+)
HRMS(FAB+)C8H16FN2计算值159.1298实测值159.1286参考例14(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷的合成第一步将(1S，5R)-7-[(1R)-1-苯基乙基]-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.0]辛-2-酮(7.73g、33.4mmol)溶解于乙醇(92mL)，加入环丙胺(46.3ml)，在80℃搅拌44小时，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)，水洗(2×50mL)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。向残余物中加入二异丙醚(300mL)，加热使其结晶，然后浓缩至约1/2，滤取析出的晶体。将滤取的晶体用二异丙醚洗涤，然后减压干燥，得到4.41g为白色晶体的(3R，4S)-N-环丙基-4-羟基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-酰胺。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，然后将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)纯化，进一步得到1.50g(3R，4S)-N-环丙基-4-羟基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-酰胺。总收量为5.91g。
MS(EI)m/z＝288(M+)元素分析值(％)C17H24N2O2·0.2H2O计算值C69.93，H8.42，N9.59实测值C70.16，H8.32，N9.60第二步(3R，4S)-N-环丙基-4-羟基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-酰胺(7.54g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(180mL)，一边在冰浴上冷却一边依次加入咪唑(2.67g)、叔丁基氯二甲基硅烷(4.72g)。在室温下搅拌90分钟，然后减压浓缩反应液，将残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)，水洗，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯)纯化，得到7.05g为淡黄色焦油状的(3R，4S)-N-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-酰胺。
MS(EI)m/z＝402(M+)第三步将(3R，4S)-N-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-酰胺(7.00g)溶解于甲苯(70mL)，加入硼烷·二甲硫络合物(2.20mL)，一边搅拌一边加热回流5小时。将反应混合物冷却至室温，加入10％碳酸钠水溶液(42mL)，在100℃搅拌1小时，然后分离甲苯层。水洗甲苯层(2×30mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到4.78g为无色油状的(3S，4S)-N-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-环丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。
第四步将(3S，4S)-N-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-环丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷(4.70g)溶解于二氯甲烷(70mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.77g)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到5.28g为无色油状的(3R，4S)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。
第五步方法A将(3R，4S)-N-环丙基-4-羟甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷-3-酰胺(1.49g)溶解于甲苯(15mL)，加入硼烷·二甲硫络合物(0.65mL)，一边搅拌一边加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温，加入10％碳酸钠水溶液(12.4mL)，在100℃搅拌1小时，然后分离甲苯层。水洗甲苯层(10mL)，用无水硫酸钠干燥，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.13g)，在室温下搅拌30分钟，再放置过夜。减压浓缩反应混合物，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到1.50g为淡褐色晶体的(3R，4S)-3-[(叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。
方法B(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷(3.02g)溶解于四氢呋喃(45mL)，一边在冰浴上冷却一边滴加氟化四丁铵(1mol/L四氢呋喃溶液、7.42mL)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和食盐水(60mL)，然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)，滤取析出的晶体，用少量的乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥，得到781mg为白色晶体的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。合并滤液和洗涤液，减压浓缩，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，进一步得到1.43g(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。总收量为2.21g。
MS(EI)m/z＝374(M+)元素分析值(％)C22H34N2O3计算值C70.55，H9.15，N7.48实测值C70.56，H9.29，N7.52第六步(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-羟基甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷(2.66g)溶解于二氯甲烷(40mL)，一边在食盐-冰浴上冷却一边加入三乙胺(1.05mL)，然后滴加甲磺酰氯(0.58mL)。在-5℃或以下搅拌30分钟，然后水洗反应液，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(21mL)，加入氟化四丁铵((1mol/L四氢呋喃溶液、21.3mL)，一边搅拌一边加热回流2小时。减压浓缩反应液，将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。水洗该乙酸乙酯溶液(2×50mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)纯化，得到1.13g为淡褐色焦油状的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷。
MS(EI)m/z＝376(M+)第七步(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯基乙基]吡咯烷(1.10g)溶解于甲醇(20mL)，依次加入10％铍钯碳(230mg)悬浮于水(4mL)形成的悬浮液、草酸铵(921mg)，边搅拌边加热回流90分钟。用C盐板滤去反应液中的催化剂，将催化剂和C盐板用20％含水甲醇洗涤。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩。向残余物中加入水(20mL)，在冰冷却下用30％氢氧化钠水溶液使其为碱性(pH14)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并二氯甲烷层，水洗(2×20mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，得到684mg为淡褐色焦油状的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷。
MS(EI)m/z＝272(M+)参考例15(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟乙酸盐的合成第一步将1-苄基-4-(R)-甲基-3-(R)-[(4-(S)-苯基-2-噁唑烷酮-3-基)羰基]吡咯烷(150g)溶解于环丙胺(650mL)，在室温下搅拌23小时，然后减压浓缩反应液。向残余物中加入二异丙醚(800mL)，在室温下搅拌70分钟，然后滤取析出的晶体。将滤取的晶体溶解于二氯甲烷(800mL)，用1mol/L盐酸(2×400mL)萃取。合并1mol/L盐酸层，一边在冰浴上冷却，一边用30％氢氧化钠水溶液使其为碱性(pH13)。滤取析出的晶体，依次用水、二异丙醚洗涤，然后减压干燥，得到52.5g为白色晶体的(3R，4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷酰胺。
第二步将(3R，4R)-1-苄基-N-环丙基-4-甲基-3-吡咯烷酰胺(70.0g)溶解于甲苯(700mL)，一边在冰浴上冷却，一边滴加硼烷·二甲硫络合物(90％，34.3mL)，再搅拌15分钟，然后加热回流反应混合物。冷却至室温后，加入10％碳酸钠水溶液(400mL)，在100℃搅拌2小时。冷却至室温，然后分离甲苯层。水洗(2×250mL)，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物通过减压蒸馏纯化，得到无色油状的(3S，4R)-1-苄基-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(62.1g)。
第三步将(3S，4R)-1-苄基-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(25.0g)溶解于乙醇(200mL)，加入三氟乙酸(15.7mL)和10％铍钯碳(12.5g)，在3.9×105Pa的氢压、室温下搅拌9小时。滤去反应液中的催化剂，将滤去的催化剂用25％含水乙醇(300mL)洗涤。将滤液与洗涤液合并，减压浓缩，将淡褐色晶体残余物用四氢呋喃(100mL)悬浮并滤取。将滤取的晶体用四氢呋喃洗涤，然后减压干燥，得到34.1g为白色晶体的(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟乙酸盐。
实施例1(3R)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法A将[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]二氟化硼(51.0g)、3(R)-环丙基氨基甲基吡咯烷(24.7g)、三乙胺(24.6mL)和二甲基亚砜(500mL)混合，在70℃搅拌1小时。减压浓缩反应液，将残余物用硅胶柱(洗脱溶剂二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化。合并洗脱物，减压浓缩，向残余物中加入80％乙醇(2500mL)和三乙胺(25.0mL)，一边搅拌一边加热回流2小时。将反应液在冰浴上放置2小时，滤取析出的晶体。将滤取的晶体用乙醇洗涤，然后用硅胶柱(洗脱溶剂二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化。合并洗脱物，减压浓缩，将残余物中在乙醇(2000mL)中加热溶解，然后在室温下放置14小时。滤取析出的晶体，将滤取的晶体用乙醇洗涤，减压干燥，得到27.7g为黄色晶体的(3R)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
方法B向双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(22.6g)的二氯甲烷溶液(273mL)中加入(3R)-3-环丙基氨基甲基吡咯烷(8.41g)和三乙胺(7.59g)，在室温下放置13小时。依次用水(200mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残余物用硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化，得到黄色非晶。向该黄色非晶中加入5％乙酸水溶液(100mL)，在80℃搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)洗涤，然后在冰冷却下用1mol/L氢氧化钠溶液调节至pH7.01，再搅拌0.5小时。滤取析出的晶体，用纯净水(2×50mL)洗涤，然后在乙醇(1200mL)中加热溶解，在室温下放置12小时。滤取析出的晶体，将滤取的晶体用乙醇洗涤，减压干燥，得到11.2g为黄色晶体的(3R)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI)m/z＝419(M+)元素分析值(％)C21H23F2N3O4计算值C60.14，H5.53，N10.02实测值C60.01，H5.47，N9.94实施例2(3R)-10-[(3R)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(982mg)和(3S)-3-环丙基氨基甲基吡咯烷(335mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到587mg为黄色晶体的(3R)-10-[(3R)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z420(MH+)元素分析值(％)C21H23F2N3O4·0.25H2O计算值C59.50，H5.59，N9.91
实测值C59.68，H5.47，N9.97实施例3(3R)-10-[3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(513mg)和3-环丙基氨基甲基吡咯烷(185mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到231mg为黄色晶体的(3R)-10-[3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z420(MH+)元素分析值(％)C21H23F2N3O4·0.25H2O计算值C59.50，H5.59，N9.91实测值C59.41，H5.41，N9.89实施例4(3S)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(790mg)和(3R)-3-环丙基氨基甲基吡咯烷(303mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到602mg为黄色晶体的(3S)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲氧基甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z432(MH+)元素分析值(％)C22H26FN3O5计算值C61.24，H6.07，N9.74实测值C61.01，H6.04，N9.73实施例5
(3S)-3-乙酰氧基甲基-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-3-乙酰氧基甲基-9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(943mg)和(3R)-3-环丙基氨基甲基吡咯烷(337mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到612mg为黄色晶体的(3S)-3-乙酰氧基甲基-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z460(MH+)元素分析值(％)C23H26FN3O6·H2O计算值C57.85，H5.91，N8.80实测值C57.94，H5.83，N8.89实施例6(3S)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-羟基甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成将(3S)-3-乙酰氧基甲基10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(368mg)的1mol/L氢氧化钠水溶液(8.0mL)在50℃搅拌2小时。在冰冷却下向反应液中加入1mol/L盐酸，调节pH7.05，再搅拌0.5小时。滤取析出的晶体，用纯净水洗涤滤取的晶体，然后在乙醇(50mL)中加热溶解，在室温下放置2小时。滤取析出的晶体，用乙醇洗涤滤取的晶体，然后减压干燥，得到251mg为黄色晶体的(3S)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-羟基甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z418(MH+)元素分析值(％)C21H24FN3O5·0.5H2O计算值C59.15，H5.91，N9.85实测值C59.16，H5.92，N9.88
实施例710-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-亚甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成将(3R)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(252mg)悬浮于乙醇(1mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(6mL)，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，将残余物溶解于纯净水(10mL)，然后一边用冰水冷却，一边用1mol/L盐酸调节为pH7.03，再搅拌0.5小时。滤取析出的晶体，得到214mg为黄色粉末的10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]9-氟-2，3-二氢-3-亚甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z400(MH+)元素分析值(％)C22H23FN3O4·1.75H2O计算值C58.53，H5.96，N9.75实测值C58.62，H5.79，N9.76实施例8(3R)-10-[(3S)-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3R)-10-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3R)-3-环丙基氨基甲基吡咯烷(240mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到335mg为黄色针状的(3R)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z402(MH+)元素分析值(％)C21H24FN3O4计算值C62.83，H6.03，N10.47实测值C62.56，H5.94，N10.40实施例9(3S)-10-[(3S)-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-10-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(1000mg)和(3R)-3-环丙基氨基甲基吡咯烷(431mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到335mg为黄色针状的(3S)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z383(M+)元素分析值(％)C21H25N3O4计算值C65.78，H6.57，N10.96实测值C65.58，H6.61，N10.91实施例10(3S)-10-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(300mg)和反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(136mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到166mg为黄色晶体的(3S)-10-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·0.5H2O计算值C62.25，H6.41，N9.90实测值C62.30，H6.17，N10.06实施例11(3S)-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3R，4R)-3-环丙基氨基-4-甲基吡咯烷(226mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到362mg为黄色晶体的(3S)-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4计算值C63.60，H6.31，N10.11实测值C63.41，H6.30，N10.17实施例12(3S)-10-[(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(226mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到276mg为淡黄色晶体的(3S)-10-[(3R，4S)-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·0.5H2O计算值C62.25，H6.41，N9.90实测值C62.23，H6.06，N9.92实施例13(3S)-10-(顺式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(220mg)和顺式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(100mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到109mg为黄色晶体的(3S)-10-(顺式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·H2O计算值C60.96，H6.51，N9.69实测值C61.27，H6.69，N9.52实施例14(3S)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(1000mg)和(3R，4S)-环丙基氨基-4-甲基吡咯烷(452mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到474mg为黄色晶体的(3S)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·0.25H2O计算值C62.92，H6.36，N10.01实测值C62.69，H6.52，N9.98实施例15(3S)-10-[(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(250mg)和(3S，4R)-3-环丙基氨基-4-甲基吡咯烷(113mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到33mg为淡黄色晶体的(3S)-10-[(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z415(M+)元素分析值(％)C22H26FN3O4·0.5H2O计算值C62.25，H6.41，N9.90实测值C61.98，H6.57，N9.91实施例16(3R)-10-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(300mg)和反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(130mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到110mg(3R)-10-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z433(M+)元素分析值(％)C22H25F2N3O4计算值C60.96，H5.81，N9.69实测值C60.81，H5.85，N9.66实施例17(3R)-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(1000mg)和(3R，4R)-环丙基氨基-4-甲基吡咯烷(397mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到620mg为黄色晶体的(3R)-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z433(M+)
元素分析值(％)C22H25F2N3O4计算值C60.96，H5.81，N9.69实测值C60.81，H5.86，N9.63实施例18(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3R，4R)-环丙基氨基-4-甲基吡咯烷(199mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到422mg为黄色晶体的(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI+)m/z433(M+)元素分析值(％)C22H25F2N3O4计算值C60.96，H5.81，N9.69实测值C60.79，H5.91，N9.77实施例19(3S)-10-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(300mg)和反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷(198mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到87mg(3S)-10-(反式-3-环丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z470(MH+)元素分析值(％)C22H23F4N3O4计算值C56.29，H4.94，N8.95
实测值C55.97，H4.84，N9.00实施例20(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(500mg)和(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(204mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到387mg为淡黄色晶体的(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z＝438(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O4计算值C57.66，H5.07，N9.61实测值C57.47，H5.07，N9.57实施例21(3S)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3S)-9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(64.6mg)和(3R，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(25.0mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到18.5mg为黄色粉末的(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z＝420(MH+)HRMS(FAB+)C21H24F2N3O4计算值420.1735实测值420.1747
实施例22(3R)-10-[(3S，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成将双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(912mg)、(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷(640mg)、三乙胺(0.33mL)和乙腈(17mL)混合，在60℃搅拌90分钟。减压浓缩反应液，残余物用硅胶柱(洗脱溶剂乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)纯化。向洗脱物中加入5％乙酸水溶液(17mL)和乙醇(10mL)，在80℃搅拌2小时。滤取冷却后析出的晶体，用水-乙醇混合液洗涤，然后减压干燥，得到915mg为黄色粉末的(3R)-10-[(3S，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(EI)m/z＝551(M+)元素分析值(％)C27H32F3N3O6·0.5H2O计算值C57.85，H5.93，N7.50实测值C57.90，H5.80，N7.49实施例23(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基]氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸·盐酸盐的合成将(3R)-10-[(3S，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-环丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(860mg)溶解于用氯化氢饱和的乙醇(9mL)中，在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩反应混合物。向残余物中加入乙醇(50mL)，减压浓缩，将该操作进行2次，然后向残余物中加入乙醇(50mL)，加温至70℃，再在室温下放置1小时。滤取析出的晶体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到762mg为黄色晶体的(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基]氨基]甲基-4-氟甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸·盐酸盐。
MS(FAB+)m/z＝452(MH+)元素分析值(％)C22H24F3N3O4·HCl·H2O·0.5C2H5OH计算值C52.23，H5.72，N7.94实测值C52.17，H5.38，N8.20实施例24(3R)-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成使用双(乙酸根-O)[(3R)-9，10-二氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸根-O6，O7]合硼(100mg)和(3R，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(40.6mg)，与实施例1的方法B同样地进行反应，得到71.0mg为淡黄色晶体的(3R)-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
MS(FAB+)m/z438(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O4计算值C57.66，H5.07，N9.61实测值C57.50，H5.18，N9.22实施例25(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸·甲磺酸盐的合成将(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(50.0mg)悬浮于乙醇(2mL)中，加入甲磺酸(15.0μL)，在室温下搅拌1小时。滤取析出的晶体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到50.4mg为淡黄色晶体的(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸·甲磺酸盐。
MS(FAB+)m/z＝438(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O4·CH3SO3H·0.25H2O计算值C49.11，H4.96，N7.81实测值C49.18，H4.86，N7.42实施例26(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸·盐酸盐的合成将(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(50.0mg)悬浮于乙醇(2mL)中，加入使氯化氢饱和的乙醇(60.0μL)，在室温下搅拌1小时。滤取析出的晶体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到52.9mg为淡黄色晶体的(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸·盐酸盐。
MS(FAB+)m/z＝438(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O4·HCl·0.25H2O计算值C52.73，H4.95，N8.78实测值C52.68，H5.04，N8.28(抗菌活性)实验例1体外抗菌活性按照NCCLS法[临床试验实标准化委员会(1997).对需氧生长细菌的稀释法抗菌药敏试验-已通过标准m7-A4.NCCLS，Villanova，Pa.]，通过使用Mueller-Hinton琼脂培养基的琼脂平板稀释法，对本发明化合物的体外抗菌活性(最低抑菌浓度、MIC)。对于肺炎球菌和肠球菌采用了含有5％脱纤维马血的Mueller-Hinton琼脂培养基进行MIC测定。其结果如表1所示。
表1体外抗菌活性
S.aureus MR5867甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌S.aureus MS16401喹诺酮耐药金黄色葡萄球菌产业实用性本发明的新型10-(3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物及其盐和水合物不仅显示安全、强力的抗菌作用，对传统的抗菌剂难以显示效力的耐药菌也有效。
权利要求
1.以通式(I)表示的吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物及其盐和水合物， 式中，R1表示甲基、氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羟甲基或亚甲基，R2表示氢原子、碳原子数1-3的低级烷基或药学上可接受的阳离子和前药的酯基，R3表示氢原子或卤原子，R4表示氢原子、碳原子1-3的低级烷基、氟甲基、三氟甲基或氟原子，R5表示氢原子或氟原子。
2.权利要求1的化合物及其盐和水合物，其中上述通式(I)中，R1为氟甲基。
3.权利要求1的化合物及其盐和水合物，其中上述通式(I)中，R1为氟甲基以及R3为氟原子。
4.权利要求1的化合物及其盐和水合物，其中上述通式(I)中，R1为氟甲基、R3为氟原子以及R4为氢原子、甲基、氟甲基或氟原子。
5.权利要求1的化合物及其盐和水合物，其中上述通式(I)中，R1为氟甲基、R3为氟原子、R4为氢原子、甲基、氟甲基或氟原子以及R5为氢原子或氟原子。
6.权利要求1的化合物及其盐和水合物，其中上述通式(I)中，R1为甲基。
7.权利要求1的化合物及其盐和水合物，其中上述通式(I)中，R1为甲基以及R3为氟原子。
8.权利要求1的化合物及其盐和水合物，其中上述通式(I)中，R1为甲基、R3为氟原子以及R4为氢原子、甲基、氟甲基或氟原子。
9.权利要求1的化合物及其盐和水合物，其中上述通式(I)中，R1为甲基、R3为氟原子、R4为氢原子、甲基、氟甲基或氟原子以及R5为氢原子或氟原子。
10.权利要求1-9中任一项的化合物及其盐和水合物，其中上述通式(I)的化合物的立体化学是单一的。
11.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3S)-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
12.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3S)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
13.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3R)-10-[(3S，4R)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
14.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3R)-10-[(3S，4S)-3-环丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
15.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3R)-10-[(3S)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
16.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3R)-10-[(3R)-3-环丙基氨基甲基-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
17.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3S)-10-[(3S，4R)-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
18.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3S)-10-[(3S，4S)-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
19.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3R)-10-[(3S，4R)-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
20.权利要求1的化合物，其中上述通式(I)所示的化合物为(3R)-10-[(3S，4S)-环丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-3-氟甲基-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸及其盐和水合物。
21.抗菌剂，其特征在于含有权利要求1-20的化合物及其盐和水合物作为活性组分。
全文摘要
通式(I)所示的化合物对于革兰氏阳性细菌、特别是MRSA、PRSP、VRE等耐药菌显示优异的抗菌活性。式中，R1表示甲基、氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、羟基甲基或亚甲基，R2表示氢原子、碳原子数1－3的低级烷基或药学上可接受的阳离子和前药的酯基，R3表示氢原子或卤原子，R4表示氢原子、碳原子1－3的低级烷基、氟甲基、三氟甲基或氟原子，R5表示氢原子或氟原子。
文档编号A61P31/04GK1653071SQ0381134
公开日2005年8月10日 申请日期2003年3月13日 优先权日2002年3月18日
发明者朝比奈由和, 武井雅也 申请人:杏林制药株式会社