专利名称：联合治疗及用于实施该联合治疗的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物的应用。本发明特别涉及同时使用透皮治疗系统和气雾剂(喷雾，定量气雾剂，药物定量气雾剂)的联合疗法，其中药物会立即或在较短时间内发挥作用。这种联合疗法在治疗严重或慢性的疼痛上特别有优势，因为即使是基础疗法也会出现所谓的穿孔疼痛，需要及时施用药物，在这种情况下是镇痛药。所述联合治疗包括一个持续施用的透皮治疗系统(TTS)，其用于维持患者的制药学活性物质的基本供给，以及在开始施用时含有相同制药学活性物质的气雾剂。用这种透皮治疗的方法可以缩短观察到的缓释时间。本发明还公开用于联合治疗的包括透皮治疗系统和气雾剂的药盒。
无疑，药物(制药学活性物质)的透皮使用具有很多的优点，但通常缺点在于，皮肤对药物的吸收不仅在质量和数量上有所限制，而且通过皮肤的吸收需经过较长时间的滞后。专业人员知道，皮肤不是吸收组织，而是用来防止异物，也包括药物的进入。因为这个事实对于专业人员是已知的，所以表达了所谓的缓释时间这个概念。对于缓释时间的理解是，透皮可施用的药物(例如透皮治疗系统)的第一次施药与首次出现可测量到的血浆浓度或预期的药物生理作用之间的时间间隔。该缓释时间的问题在于，当一种药物不只是慢性地用于持续施用，即应在一个较长的时间内施用，而且还要求该药物在首次施用后尽可能直接起作用，例如施用中枢有效的镇痛剂。在首次施用TTS或在疼痛发作的情形下，尽管所述具有缺点的缓释时间可以通过额外地施用较快释放活性物质的药物而避免或缩短，例如口服溶剂或静脉内注射，这种联合施用却并不是不存在问题的，因为静脉内注射必须由医生实施。在采用透皮治疗系统同时服用药片帮助也不大，因为口服鸦片制剂的吸收也很缓慢。另一种选择就是施用溶剂；缺点是患者会对剂量产生依赖，在鸦片的情形下是有问题的(鸦片的成瘾性)。
因此在最初研究借助皮肤或透皮施用的所述疗法时，同时寻求这样地治疗疼痛发作，即采用带超声波的透皮治疗系统治疗或通过热疗法。这种方法也有弊端，因为实施起来不简便。它们因此无法在实践中推广，因为至今既没有超声波支持的，也没有具备供热元件的透皮治疗系统。
其它用于提高药物吸收率的可能性有，通过激光或粘胶带的反复粘贴和撕除来去除角质层，即所谓的剥离。这两种方法虽然同样缩短了缓释时间，但缺点在于，不仅促进了所希望的药物渗透进入人体中，也促进了不希望的药剂的其它组份以及微生物(如细菌、菌袍子等)的渗入。这种方法的缺点还在于，为了“剥离”皮肤必须摘下TTS。专业人员知道，TTS的摘下会降低其粘附力，因为皮肤最表层也被揭下来了，其附着在TTS上。
改善皮肤吸收速度的另一种途径是，使用电流，如医学专业人员所知，这种术语为离子电渗疗法的已知方法在使用时有疼痛感。所谓的橡皮膏在使用时也会有疼痛感。皮肤药剂的这种形式用穿透皮肤的注射插管固定于人体。通过注射插管不仅释放了活性物质，而且也起到了固定作用。很明显，这里指的不再是传统意义上的经皮肤或透过皮肤的施用，而是带有所有已知缺点的药物皮下注射(针头必须消毒，不能有protahiert的释放等)。
另一种有趣的方法就是所谓的声透疗法(Phonophorese oderSonophorese)。该方法是指采用超声波把药物通过活体皮肤带入其下存在的组织中。经过矫形外科和运动医学方面的大量研究，不存在该疗法的规范性应用。
本发明的目的在于，提供一种疗法以及用于该疗法的药剂，该疗法中患者需持续采用一种药物，即应在较长时间内被施用药物，并同时在首次施用该药后尽可能直接产生药效。换句话说，所述缓释时间应被缩短到最低限度。并且在持续施用药物期间出现的对药物需求量提高的时间段中，以最短的缓释时间实现额外药物的供给。
根据本发明，上述任务通过以下方法解决，即同时施用具有第一种药物的透皮治疗系统和一种喷雾(气溶胶)，该喷雾或含有与TTS相同的药物，或含有至少适于同样适应症的第二种药物。然而相对于TTS能在较长时间内持续地被应用(以满足基本需要)，所述气溶胶只在治疗开始一次性和视需要在出现药物需求量提高的时间段内额外地用于一次性供给。
在所述方法的一个特别实施方式中，其用于治疗疼痛。这种疼痛可以是慢性的或急性的疼痛状况。
以下对所使用的专业术语作进一步阐释。药剂的概念对于专业人员是已知的，其被理解为用于人体或动物医学中的物质或物质混合物，其由制药学上的活性物质和其它针对该物质制药学上可应用的组份。根据本发明可应用的制药学上的活性物质是可透过皮肤施用的，并期待可通过口腔粘膜，肺或鼻粘膜被迅速吸收的。前提是这些活性物质，优选阿片样的高效的，即每日的剂量在毫克的范围内，并且它们在药学上可接受的盐是具有良好水溶性的(优选大于10％)。
在本发明的意义范围内的镇痛药是指，其治疗剂量能减弱或抑制疼痛感。在此特别是指作用于中枢的高效镇痛药，其所谓类阿片。属于这类制药学上的活性物质还有吗啡、海洛因和其它吗啡的衍生物。二氢吗啡衍生物，例如氢吗啡酮、Oxicodon，吗啡烷衍生物，如左啡诺、丁丙诺啡，杜冷丁类的镇痛药，例如杜冷丁、Ketobemidon，美沙酮及其衍生物，如左美沙酮、右吗拉胺，芬太尼及其衍生物，苯并吗啡烷衍生物，如喷他佐辛，苯胺基环已炔基衍生物(Phenylaminocyclohexinylderivate)，如痛立定。
很明显，本发明的实际应用对于施用镇痛药意义重大，因为在急性疼痛情况下的患者不愿忍受直至缓释时间过去、药物开始起作用。在这种情况下可接受的缓释时间在几分钟之内尚可考虑。
根据本发明用于透皮疗法的配置包括一个含有穿透皮肤速度较慢的第一种活性物质的透皮治疗系统(TTS)，和一个喷雾(气溶胶)，该喷雾(气溶胶)含有所述第一种活性物质或视需要适于同一适应症的其它活性物质，优选已具有良好的水溶性的盐的形式。该配置优选以药盒的形式存在，其至少包括一个TTS和一个气溶胶。在另一个的实施形式中，TTS是层状构造的，可包括一层压敏性胶粘剂，一个多孔层或由水粘胶构成的层。所述配置可以包含用作为穿透皮肤速度较慢的制药学活性物质的镇痛药。
在本发明不受限制的前提下，气溶胶也可以是鼻孔喷雾剂或口腔喷雾剂。视需要所使用的其它活性物质可以涉及具有相同药物疗效药剂，在镇痛药中例如另一种类阿片。
本发明将通过以下实例阐释。根据DE 39 39 376所描述的，包含丁丙诺啡的TTS被施用于到疼痛患者。同时患者被施用鼻孔或口腔喷雾剂，其包含括10％酒石酸丁丙诺啡和增稠剂(可利酮(Kollidon))的水溶剂。喷雾中药物的高浓度可以使患者在疼痛发作的情况下，通过在咽腔或鼻子中施放一次或多次剂量经水溶性盐的快速吸收直接减轻急性疼痛状态。
权利要求
1.给患者施用制药学活性物质的方法，该患者依赖于在较长时间内施用这种药物，其包括a)在所述较长时间的开始施用含有所述活性物质的透皮治疗系统(TTS)，且b)以气溶胶的形式，同时、一次性施用这种活性物质或适于相同适应症的其它活性物质。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在较长时间内，为保证药物的基本供给，定期间隔地施用透皮治疗系统。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，在较长时间内，至少在一个时间段内，患者对活性物质的需求增加，其特征在于，在需求量增加的时间段内，至少在一个时间段内以气溶胶的形式作为一次给药进一步施用这种活性物质或者适用于同样适应症的其它活性物质。
4.根据权利要求1-3的一项或多项的方法，其特征在于，依赖于在较长时间内施用一种活性物质的患者，患有疼痛、哮喘、糖尿病、心肌梗塞、尼古丁的戒断、或帕金森适应症。
5.根据权利要求1-4的一项或多项的方法，其特征在于，所述活性物质涉及到止痛药、支气管扩张药、抗糖尿病药、血管舒张剂、脱瘾药、或抗帕金森药。
6.包括一个含有第一种活性物质的透皮治疗系统(TTS)，以及一个含有第一种活性物质或含有适用于同样适应症的其它活性物质的气溶剂的药盒。
7.根据权利要求6的药盒，其特征在于，所述第一种活性物质选自止痛药、支气管扩张药、抗糖尿病药、血管舒张剂、脱瘾药、或抗帕金森药。
8.制药学活性物质在制备药盒中的应用，该药盒包括a)至少一个含有这种活性物质的透皮治疗系统(TTS)，且b)至少一个含有同样活性物质或适用于同样适应症的其它活性物质的气溶胶，用于依赖于在较长时间内需施用这种活性物质的患者，其特征在于，在较长治疗期的开始施用该透皮治疗系统(TTS)，并同时以气溶胶的形式施用所述活性物质或适于同样适应症的其它活性物质。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述依赖于在较长时间内施用一种活性物质的患者，患有疼痛、哮喘、糖尿病、心肌梗塞、尼古丁的戒断、或帕金森症。
10.根据权利要求8或9的应用，其特征在于，所述活性物质涉及止痛药、支气管扩张药、抗糖尿病药、血管舒张剂、脱瘾药、或抗帕金森药。
全文摘要
本发明涉及一种联合治疗，其包括一个持续施用的、用于提供给患者制药学活性物质的基本供给的透皮治疗系统，和在施用开始时含有相同制药学活性物质的气雾剂。借此在用TTS治疗的情形下可以缩短观察到的缓释时间。还涉及包括一个TTS和一个喷雾剂的用于联合治疗的药盒。
文档编号A61K9/70GK1665481SQ03815425
公开日2005年9月7日 申请日期2003年6月12日 优先权日2002年7月5日
发明者W·维斯灵, T·海勒 申请人:Lts勒曼治疗系统股份公司