专利名称：喹唑啉衍生物治疗下泌尿道症状的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(如国际专利申请公开号WO98/30560中实施例19所公开的)及其药物上可接受的衍生物的新应用。
国际专利申请公开号WO 01/64672(例如实施例2)中公开了其甲磺酸盐。将WO 98/30560和WO 01/64672引入本文作为参考。显示该化合物用于治疗良性前列腺增生(BPH)且具有如下结构 下泌尿道症状(LUTS)包括三组症状，为刺激性、阻塞性和排尿后症状。刺激性症状包括尿急、尿频和夜尿症，它们可能与膀胱过度活动(伴有或不伴有逼肌过度活动)、骨盆底功能障碍或慢性前列腺炎相关。
将膀胱过度活动(OAB)定义为尿急，伴有或不伴有欲望性尿失禁，通常伴有尿频和夜尿症[Abrams等，《神经病学与尿动力学》(Neurourology and Urodynamics)21167-178(2002)]。OAB流行率在男性和女性中相似，患有该病的占美国人口约16％[Stewart等，“膀胱过度活动在美国的流行率来自NOBLE计划的结果”(Prevalence of Overactive Bladder in the United StatesResultsfrom the NOBLE Program)-2001年7月有关失禁的第2届国际研讨会上提出的摘要，Paris，France]。
当骨盆底的肌肉在膀胱收缩进行排尿的过程中不再适当松弛时，发生骨盆底功能障碍(PFD)。这种肌肉可以受到刺激且经常异常收缩。PFD可以导致刺激性LUTS。
慢性前列腺炎是前列腺的炎性疾病，可能与通过标准微生物学方法检测的尿路病原体细菌相关或可能与其无关。其特征在于存在泌尿生殖道疼痛或不适，通常伴有刺激性LUTS。
膀胱过度活动可以在任何年龄的个体中发生，而骨盆底功能障碍和前列腺炎一般是中年男性所患的疾病。患有这些疾病中的任何一种的患者可能发生刺激性下泌尿道症状且通常根据经验进行最终的诊断。
已经令人意外地发现4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉用于治疗与如下疾病相关的LUTSOAB(伴有或不伴有逼肌过度活动)；骨盆底功能障碍；或慢性前列腺炎。
因此，本发明提供了4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药物上可接受的衍生物在制备用于治疗与如下疾病相关的LUTS的药物中的应用OAB(伴有或不伴有逼肌过度活动)；骨盆底功能障碍；或慢性前列腺炎。
优选LUTS与盆底功能障碍相关。另一方面，LUTS优选与慢性前列腺炎相关。
优选4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉为其甲磺酸盐的形式。
可以单独或以任意便利的药物剂型的形式给予所述化合物或其物上可接受的衍生物。优选口服给药。在本发明的适应症中，所述化合物或其药物上可接受的衍生物中的活性部分的适宜剂量约为0.01-10.0mg/kg体重且优选约0.05-1.0mg/kg是合适的。可以每天以单剂量给药1-4次或优选以如国际申请公开号WO 03/032956中公开的控释制剂形式进行给药(特别参见实施例1-5)。对患者去卫生间的机会有限、例如在长途旅行中的情况，可以在必要时给药。
本发明进一步提供了4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药物上可接受<p>统计分析用双侧学生t检验来测定实验条件之间差异的显著性。按照文献中的描述(Yu等人，2002，Cancer Res.62188-189)用中间剂量作用(Median Dose Effect)分析(Chou和Talalay，1984，Adv.Enz.Regul.2227-55)与可以通过商业途径获得的软件程序(Calcysyn；Biosoft；Ferguson，MO)一起来对协同作用和结抗作用进行分析。
结果为了对化合物I和SAHA在K562细胞中的相互作用进行描述，进行剂量响应研究。浓度高达300nM的化合物I与细胞接触24小时几乎不诱导细胞凋亡，而2.0μM SAHA单独给药也具有最小的毒性。但是，当细胞与和100nM化合物I联用的SAHA接触时，观察到细胞凋亡明显增加(即，～20％)，并且对于浓度为250nM的化合物I而言，绝大多数细胞(即，～75％)发生细胞凋亡(表1A)。
表1A将K562细胞与和指定浓度的化合物I联用的2.0μM SAHA接触，然后按照“方法”部分的描述通过Wright Giemsa-染色样品的形态学分析来对细胞凋亡进行监测。
同样，当细胞与和浓度增加的SAHA联用的250nM化合物I接触24小时后，在1.0μM SAHA时注意到细胞凋亡急剧增加，并且在1.5μM的SAHA浓度下，大多数细胞发生细胞凋亡(表1B)。<p>方法首先将己二酸通过合适的筛(例如500微米)过筛。然后将乳糖一水合物、羟丙基甲基纤维素、4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐、过筛的己二酸和无水磷酸氢钙加入到合适的混合机(例如转鼓混合机)中并掺合。将掺合物通过合适的筛(例如500微米)过筛并再次掺合。将约50％的润滑剂(硬脂酸镁)过筛、加入到所述掺合物中并简单掺合。
将该掺合物通过合适的滚筒压缩机滚压。然后通过经合适的筛(例如500微米)过筛使掺合物条成粒并再次掺合。将剩余的润滑剂过筛、加入到所述掺合物中并简单掺合。
然后使用合适的6mm设备将颗粒压片而得到6mm无刻痕的标准圆凸面白色片，随后除去粉尘。
实施例6体内研究在患有下泌尿道症状的男性中进行12-周研究，其中在双盲治疗过程中和结束时记录基线处的IPSS(国际前列腺症状得分)。IPSS由7个问题组成，它们各自具有基于Likert等级的0-5的可能反应。将这些问题分成两组验证区刺激区(尿急、尿频和夜尿症)和阻塞区(不完全排空、间歇性、弱流和开始用力)。此外，每位受试者完成膀胱日记以提供各症状的基线发生率且随后证实双盲治疗后这些症状发生率的改变。每位受试者的尿急、日间尿频和夜尿症(刺激性症状)的平均每日发生率来源于该日记。在本研究中，存在5个治疗组6mg固定剂量的4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；在第4周时该化合物从6mg逐步增加至12mg；和安慰剂。在每种情况中使用国际申请公开号WO 03/032956的控释制剂。
对具有基线刺激性LUTS的受试者而言，在6mg固定剂量的化合物组和12mg剂量增加组中证实了这些症状比安慰剂治疗组改善。在具有基线IPSS刺激性区得分在基线处≥8的受试者中，在6mg固定剂量的化合物组和12mg剂量增加组中类似地证实了这种IPSS区的改善。
附
图1-4中解释了研究结果，表明4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉在临床上产生了对刺激性LUTS的显著减轻作用。
权利要求
1.4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药物上可接受的衍生物在制备用于治疗与如下疾病相关的LUTS的药物中的应用OAB(伴有或不伴有逼肌过度活动)；骨盆底功能障碍；或慢性前列腺炎。
2.4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药物上可接受的衍生物在治疗与如下疾病相关的LUTS中的应用OAB(伴有或不伴有逼肌过度活动)；骨盆底功能障碍；或慢性前列腺炎。
3.治疗与如下疾病相关的LUTS的方法OAB(伴有或不伴有逼肌过度活动)；骨盆底功能障碍；或慢性前列腺炎；该方法包括对需要这类治疗的患者给予4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉或其药物上可接受的衍生物。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的应用或方法，其中4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲亚磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉为其甲磺酸盐的形式。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的应用或方法，其中LUTS与骨盆底功能障碍相关。
6.如权利要求1-4中任意一项所述的应用或方法，其中LUTS与慢性前列腺炎相关。
全文摘要
本发明描述了4－氨基－6，7－二甲氧基－2－(5－甲亚磺酰氨基－1，2，3，4－四氢异喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉或其药物上可接受的衍生物在治疗与如下疾病相关的LUTS中的应用OAB(伴有或不伴有逼肌过度活动)；骨盆底功能障碍；或慢性前列腺炎。
文档编号A61P13/10GK1681506SQ03821978
公开日2005年10月12日 申请日期2003年9月4日 优先权日2002年9月17日
发明者I·W·米尔斯 申请人:辉瑞大药厂