专利名称：抗粘连保护剂的制作方法
技术领域：
本发明属于兽医外科用品领域，尤其涉及一种抗手术后粘连的药物组合物。
背景技术：
通常来说，在手术中或手术后不可避免的有轻微的出血，手术区域和出血区域会出现组织中的细胞粘连，尤其是腹部手术后引发粘连的发生率为70-90％。现在畜牧兽医业，为更多、更好的繁殖培育种羊、种牛，采用胚胎移植术是进步的方法，如果一只羊或牛可接受数次胚胎移植术，就可以提高种羊、种牛的繁殖率，因此快速繁殖是业界希望的。然而手术带来的动物体器官间粘连，如腹腔壁和肠粘连、大网膜和子宫等器官之间的粘连，直接影响了胚胎移植术的次数。手术后，创面与其他浆膜产生粘连很快，一般24小时内即可产生生理粘着，而间皮细胞复盖器官创面达到生理性修复或腹膜再生上皮化则需5-7天时间。因此业界在不断追求更好的抗粘连制剂。
现有技术有使用如右旋糖酐、尿激酶、纤维蛋白溶解酶、透明质酸酶等来防止纤维蛋白的形成，对防止粘连有一定作用，问题是其半衰期短，难以反复用药，不能较长时间在创面上维持较高的药物浓度，影响抗粘连的效果。
业界也积极尝试发展抗粘连药品、试剂，习知的技术如已公开的中国专利02128867.4一种抗凝血物质，制备方法如下取水溶性壳聚糖加入过量的SO#-[3]-DMF中搅拌，过滤，滤液用稀甲酸溶液调pH2-4，搅拌下滴加稀CuSO#-[4]溶液至有沉淀产生，继续搅拌数小时，滤取沉淀物，用DMF洗涤，再滴加吡啶，一氧化硫，三氧化硫，及微量DMF的混合液搅拌数小时后，加入饱和NaHCO#-[3]溶液，停止搅拌过滤冰冻干燥，再将干燥物用水溶解成1-15％溶液，快速搅拌下，加浓高氯酸溶液过滤，沉淀用乙醇洗涤后，转溶于适量浓乙酸中，再加高氯酸溶液搅拌数小时，滤取沉淀用乙醇洗涤，室温下真空干燥，再将此干燥物溶于吡啶中在搅拌下加过量氯磺酸，最后中和，乙醇沉淀后，沉淀用乙醇洗涤数次，60℃以下真空干燥，获得抗凝血物质。该发明还涉及包括该抗凝血物质，低分子量壳聚糖和海藻酸钠的复合物，即海素钠。
一般的技术，动物受体接受1次胚胎移植术，就会因前述的粘连问题而淘汰。较为进步的习知技术，动物受体接受2次胚胎移植术，也会因粘连问题而淘汰。
故而，业界在不断追求更好的抗粘连制剂力求能在体内降解，无毒副作用，并且能更好的防止器官之间的粘连，以实现快速高效的繁殖优质品种的畜产动物的产业目的。
发明内容
本发明所要解决的问题在于克服前述技术存在的上述缺陷，而提供一种具有良好的粘附性、组织亲合性，抗菌性强和能有效抑制器官间相互粘连和防止流血的抗粘连保护剂。
本发明的目的是提供一种抗粘连、抗出血、抗感染的抗粘连药物组合物。
本发明抗粘连保护剂解决其技术问题是采取以下技术方案来实现的，依据本发明提供的抗粘连保护剂，由土霉素的二水合物C22H26N2O11、新抗凝C19H16O6N、芥酸C22H42O2、肾上腺素C9H14O3N、羧甲基纤维素钠NaCMC组合而成。
本发明抗粘连保护剂解决其技术问题还可以采取以下技术方案进一步实现前述的抗粘连保护剂，其中，新抗凝C19H16O6N2-5％，肾上腺素C9H14O3N3-5％，芥酸C22H42O240-50％，羧甲基纤维素钠NaCMC10-20％，其余为土霉素的二水合物C22H26N2O11。
前述的抗粘连保护剂，其中，新抗凝C19H16O6N3％，肾上腺素C9H14O3N2％，芥酸C22H42O238％，羧甲基纤维素钠NaCMC12％，其余为土霉素的二水合物C22H26N2O11。
本发明与现有技术相比具有显著的优点和有益效果。
由以上技术方案可知，本发明在优异的结构配置下，至少有如下的优点本发明提供的抗粘连保护剂，可加速血液凝固或降低毛细血管通透性，通过影响某些凝血因子，促进或恢复凝血过程而止血，也可通过抑制纤维蛋白溶解系统而止血；增强毛细血管对损伤的抵抗力，促进断裂毛细血管端的回缩，降低毛细血管的通透性，减少血液外渗；参与凝血因子的合成；皮肤、粘膜都是预防外界细菌侵入有机体的坚强防卫线，当发生创伤或手术切开皮肤组织后，就为细菌的入侵打开了门户，本保护剂中含有抗生素成分，有效控制各种细菌的侵入。
本发明可解决长期以来业界做胚移手术，由于术后粘连带来的一系列困扰，习知的技术不能很好的解决抗粘连问题手术受体不能反复做胚移手术，本发明可很好的解决前述的抗粘连情况，手术受体可反复做胚移手术，可给畜牧产业带来可观的经济效益。本发明技术巧妙，制备简单，易于被市场接受，完全实现了前述的发明目的。
本发明的具体实施方式
由以下最佳实施例详细给出。
具体实施例方式
以下结合较佳实施例，对依据本发明提供的具体实施方式
、特征及其功效，详细说明如后；为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。
一种抗粘连保护剂，由土霉素的二水合物(C22H26N2O11)、新抗凝(C19H16O6N)、芥酸(C22H42O2)、肾上腺素(C9H14O3N)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)组合而成，其中新抗凝2-5％，肾上腺素3-5％，芥酸40-50％，羧甲基纤维素钠10-20％，其余为土霉素的二水合物；所述的土霉素的二水合物C22H26N2O11，该组份极易被吸收，一次用药后，一般在2-4小时达血药峰浓度，半衰期为15.7小时，吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和暴露在空气中的血液中，易渗入到胸水、腹水中，但不易透过血脑屏障，而当脑膜发炎时有少部分可进入。具有广谱抑菌作用，对各种球菌和杆菌如链球菌、葡萄球菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、棒状杆菌有很强的抑制作用；并对支原体、立克次体、螺旋体等也有一定程度的抑制作用。
所述的新抗凝C19H16O6N，该组份的最重要的药理作用是抗凝血它可在血浆中钙离子形成难离解的可溶性络合物时，使血中钙离子减少，从而阻滞钙离子参与血液凝固过程，而起到抗凝血作用，所述的新抗凝C19H16O6N无论在体内、体外均能延长凝血时间，该组份具有清除血脂和抗血脂的堆积之功效，用药后均匀分布在血浆中，很快进入组织中，并于血浆、组织蛋白结合，其半衰期较长，作用时间较长；所述的新抗凝C19H16O6N还可有效的抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白体，并能抑制其渗出。
所述的肾上腺素C9H14O3N，该组份为强大的受体激动剂，激动受体血管，使皮肤粘膜血管、腹腔内脏血管、支气管粘膜血管收缩，减轻支气管粘膜水肿，抑制胃肠平滑肌的收缩；激动受体使支气管平滑肌迅速而强大的松弛；激动受体心脏，加强心肌收缩力，加快心率，加速传导；在开放组织中使用肾上腺素C9H14O3N，可收缩血管，抑制组织出血，还可以使局部血管收缩，延缓局部药物的吸收，从而延长麻醉时间，并避免中毒。
所述的肾上腺素C9H14O3N，大剂量使用可引起心律失常，心动过速，心肌局部缺血坏死；皮下、静脉注射可使血压聚升，中枢神经系统抑制，呼吸停止，故其用量在组合物中控制在3-5％。
所述的芥酸C22H42O2是一种22碳的不饱和脂肪酸的长链，沸点高，不易挥发，不易分解，吸收缓慢，它可起到润滑、保护、防粘连和促进胃肠蠕动以及消炎镇痛作用。
所述的羧甲基纤维素钠NaCMC，具有抗炎、抗菌、再生性、止血作用，具有良好的组织相容性和安全性。
前述抗粘连保护剂的制备方法是首先，量取配比量45％的土霉素的二水合物C22H26N2O11，3％的新抗凝C19H16O6N，2％的肾上腺素C9H14O3N，38％的芥酸C22H42O2，12％的羧甲基纤维素钠NaCMC备用；取芥酸C22H42O2加热，将芥酸放在装有生理盐水的烧杯中加热到60度，保持30分钟；将加热后的芥酸C22H42O2静置冷却，在常温下静置冷却到20度；芥酸与生理盐水的比例为1∶2最佳；依次混合备用的羧甲基纤维素钠NaCMC、新抗凝C19H16O6N、肾上腺素C9H14O3N、土霉素的二水合物C22H26N2O11组份，取足量的温度在20度的前述芥酸，先加入备用的羧甲基纤维素钠，搅拌10分钟，再依次加入备用的新抗凝、肾上腺素继续搅拌至均匀；加入备用的土霉素的二水合物，搅拌至充分均匀，成剂分装。
前述的抗粘连保护剂，在兽医手术中的使用具体是，取上述配合好的抗粘连保护剂25毫升，加生理盐水到500毫升，摇匀，向手术区喷洒，以抑制手术过程中出血产生的粘连，手术后再向受体腹腔内灌注前述加生理盐水配置的本抗粘连保护剂100-150毫升，以抑制手术后出血产生的粘连，根据受体出血的程度可适当加量。
本领域公知的粘连程度分级标准是0级无任何变化，同手术前。
1级手术区域可见疤痕，但无任何组织可见粘连。
2级手术区域发生粘连，但纹理清晰，不影响正常的操作。
3级有粘连，影响正常的工作，发生在子宫角之间、子宫与大网膜、两子宫角之间，纹理不清晰，得分离后才能重新操作。
4级子宫角发生严重的环环粘连，且于周围的固定组织发生粘连，不能进行操作。
实验例实验受体为波尔山羊，实验羊健康状况良好；手术时，用静松灵0.1毫升/10公斤体重进行肌肉注射麻醉保定，将腹部剃毛，有碘酒和酒精消毒并盖上手术巾；实验性损伤子宫角的浆膜层和肌层延伸到子宫内膜腔的一系列切割和粘膜的多处撕裂；实践中，以剖腹手术法获得胚胎、移植，而产生损伤，损伤部位由子宫角到子宫体，操作过程中出现出血、粘连等情况；手术后将腹腔作两层闭合，腹膜用连续缝合，皮肤用间断缝合；受体在手术后接受青霉素、链霉素注射。
实验组的描述将动物受体随机分成4组，第○组(30只)，采用现有抗粘连技术制剂的损伤组；第一组(30只)，不采用抗粘连技术的损伤组；第二组(30只)，采用本抗粘连保护剂的损伤组；第三组(60只)，受体在严重的故意损伤后，50％的受体用本组合物与另50％的受体不采用抗粘连技术的损伤组。
具体操作对第○组进行胚胎移植手术，应用常规的抗粘连制剂，45天后进行第二次相同的手术操作，60天后进行第三次同样的操作，记录每次的粘连情况和手术操作情况；对第一组进行胚胎移植手术，不采用抗粘连制剂，45天后进行第二次相同的手术操作，60天后进行第三次同样的操作，记录每次的粘连情况和手术操作情况；对第二组进行与第一组一样的胚胎移植手术操作，每次手术都进行手术区域喷洒本组合物制剂，手术后向腹腔内灌注100-150毫升的本抗粘连保护剂的操作，记录每次的粘连情况和手术操作情况；
对第三组进行故意损伤，对A小组50％实验受体使用本保护剂处理，B小组50％不用本保护剂处理，连续操作三次，记录每次的粘连情况和手术操作情况，详细见表1。
表1
第○组、第一组和第二组，证实了本发明能大大的降低手术造成的粘连，且实用可靠，易于操作。
第三组在进行了三次实验性损伤手术后，没有使用本发明的50％实验受体，淘汰率在80％以上；使用本发明的另50％实验受体，淘汰率降至接近40％，实验证实了本发明抗手术粘连的优异效果；实验性损伤会比正常手术对组织的损伤严重的多，但对第二组和第三组的A小组实验受体使用了本组合物制剂后，粘连情况大幅度降低，而这两组之间的试验数据差异不显著，进一步证明了本组合物制剂在手术重创的情况下同样具有抗粘连的优异效果。
手术后连续3天，每天两次进行实验受体体温的测定，以便反映受体炎症的发生情况。
使用本发明后的受体体温没有发生较大的变化胚胎可正常发育，但不用或用习是技术的受体，在第一天、第二天受体体温变化不大，但在以后的数天，体温会发生较大的变化，使得胚胎的生存环境发生变化，导致胚胎早期死亡。
见表2术后发烧纪录表2 第○组、第一组和第三组的B小组的受体，因没使用本发明，在手术后都出现体温升高的现象，并且会持续1-3天；第二组和第三组的A小组的受体，因使用了本发明，手术后均体温正常。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚的了解，在不脱离下述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，且本发明亦不受限于说明书中所举实施例的实施方式。
权利要求
1.一种抗粘连保护剂，由土霉素的二水合物C22H26N2O11、新抗凝C19H16O6N、芥酸C22H42O2、肾上腺素C9H14O3N、羧甲基纤维素钠NaCMC组合而成。
2.如权利要求1所述的抗粘连保护剂，其特征在于新抗凝C19H16O6N 2-5％，肾上腺素C9H14O3N 3-5％，芥酸C22H42O240-50％，羧甲基纤维素钠NaCMC 10-20％，其余为土霉素的二水合物C22H26N2O11。
3.如权利要求2所述的抗粘连保护剂，其特征在于新抗凝C19H16O6N 3％，肾上腺素C9H14O3N 2％，芥酸C22H42O238％，羧甲基纤维素钠NaCMC 12％，其余为土霉素的二水合物C22H26N2O11。
全文摘要
一种抗粘连保护剂，由土霉素的二水合物C
文档编号A61P41/00GK1623559SQ20031010720
公开日2005年6月8日 申请日期2003年12月5日 优先权日2003年12月5日
发明者冯建忠, 杨升, 张金龙 申请人:天津市农业生物技术研究中心, 天津市畜牧兽医研究所, 天津吉盛畜牧业有限责任公司