专利名称：环磷腺苷或其衍生物和自由基清除剂的复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种环磷腺苷类药物和自由基清除剂的复方制剂药物。
背景技术：
环磷腺苷是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第二信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图，此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。环磷腺苷作为药物使用时，常用于心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、心肌炎及心源性休克，对改善风湿性心脏病的心悸、气急、胸闷等症状有一定的作用。环磷腺苷的药用衍生物还有环磷腺苷葡胺和二丁酰环磷腺苷钙，其作用与用途与环磷腺苷相同。
心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等心脏疾病是严重危害人类健康的常见病和多发病，其发病机理复杂，对心肌细胞和心脏功能损伤很大，预后效果较差。现代病理学研究表明，自由基是造成机体组织损伤的重要根源，尤其是心肌在缺血再灌注再给氧时产生大量自由基以攻击核酸、蛋白质、酶等生物大分子、生物膜及其它亚细胞结构，从而破坏细胞和组织，造成心肌组织损伤。
自由基通常是指包含未成对电子的原子或基团，人体内的自由基以氧自由基为主，氧自由基往往是其它自由基生成的起因。在正常情况下，体内氧自由基的产生和清除是平衡的，如果由于某种原因，使得体内产生的自由基过多，或者体内防护、清除和修复能力下降，体内的自由基的代谢就会失衡而导致过多自由基对人体组织的损害。
环磷腺苷及其衍生物在治疗心绞痛、心肌梗死等心脏病方面疗效较好，在临床上得到了广泛的使用，由于心绞痛、心肌梗死等心脏疾病的治疗是一个综合性的、复杂的过程，如果在治疗过程中能有效清除自由基对心脏的损伤，对于抢救这类急发性的病症、提高预后效果具有积极的意义。
本发明的目的是提供一种药物，使其在治疗心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等心脏疾病时能有效清除自由基对心脏的损伤。
发明内容
为了达到上述目的，本发明采用将环磷腺苷或其衍生物与自由基清除剂药物组合，制成复方药物，达到协同起效的作用。
自由基清除剂是指能清除自由基或阻断自由基参与氧化反应的物质，能够清除体内自由基的药物很多，考虑到与环磷腺苷或其衍生物在配伍时的理化性能、药理协同作用、安全用药等方面的因素，本发明所选用的自由基清除剂是还原型谷胱甘肽、辅酶Q10。
还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基(-SH)，广泛分布于机体各器官内，它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，可通过巯基与体内的自由基结合，从而加速自由基的清除。辅酶Q10是生物体内广泛存在的脂溶性醌类化合物，是一种细胞呼吸和细胞代谢的激活剂，是重要的抗氧化剂和非特异性免疫增强剂，辅酶Q10可提供电子给氧自由基，使氧自由基还原成氧原子，清除脂质过氧化反应生成的自由基，保护细胞膜结构完整性功能。另外，辅酶Q10具有下列药理作用抗心肌缺血作用；增加心输出量，降低外周阻力，有助于抗心衰作用；抗心律失常作用。
本发明的目的是提供一种复方制剂，其特征在于含有环磷腺苷或其衍生物和还原型谷胱甘肽，其中环磷腺苷或其衍生物与还原型谷胱甘肽的质量配比范围为1∶0.1～100。还原型谷胱甘肽还包括其药物上可接受的盐，如还原型谷胱甘肽钠。
本发明的另一种目的是提供一种复方制剂，其特征在于含有环磷腺苷或其衍生物和辅酶Q10，其中环磷腺苷或其衍生物与辅酶Q10的质量配比范围为1∶0.01～5。
应特别说明的是，本发明中，环磷腺苷的衍生物包括环磷腺苷葡胺和二丁酰环磷腺苷钙。
本发明复方制剂可以是任何药物上可以接受的剂型，如注射用粉针剂、水针剂、口服片剂、胶囊剂等等，推荐本发明复方制剂采用冻干粉针剂。
本领域内的技术人员可以理解到的是，为了便于生产加工成各种剂型、确保药物的安全、有效与稳定等因素，本发明复方制剂还含有药剂学上可以接受的药用辅料，这些药用辅料是根据不同的药物剂型和药物的自身的理化性质来选用的，如赋形剂可选用甘露醇、山梨醇、乳糖等；PH值调节剂可选用盐酸、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钾(钠)等；抗氧剂可选用亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C等；增溶剂可选用吐温-80、硬脂酸聚烃氧酯等；金属络合剂选用乙二胺四乙酸及其盐等。药用辅料的选择使用是本发明领域内技术人员熟知和显而易见的。
本发明复方制剂的制备方法是本领域内技术人员应该熟知和了解的，比如按照冻干粉针剂的制备工艺方法可将本发明复方药制成冻干粉针剂型，按照水针剂的制备工艺可将本发明复方药制成水针注射剂，按照片剂或胶囊剂的制备工艺可制为口服用的片剂或胶囊剂。
环磷腺苷或其衍生物与自由基清除剂的复方组合药剂，不仅能够改善心绞痛、心肌梗死、心力衰竭等心脏疾病的症状和恢复心肌功能，而且能抑制脂质过氧化反应的发生，对于自由基引发的心肌组织的损伤和坏死具有很好的保护作用，尤其是对心肌缺血再灌注产生的自由基的损害具有很好的保护作用，这种多方面的综合性治疗药物对于心脏疾病的急救和康复、提高预后具有重要的意义。
以动物实验来验证本发明复方药物的疗效优势。
运用结扎大鼠冠脉左束支造成心肌梗死模型，将模型成功大鼠随机分为四组(1).模型对照组按大鼠体重给予等容量生理盐水；(2).复方环磷腺苷葡胺谷胱甘肽组按大鼠体重给予该复方药物230mg/kg体重，该复方药物中环磷腺苷葡胺和还原型谷胱甘肽的质量配比为1∶6.67；(3).复方环磷腺苷葡胺辅酶Q10组按大鼠体重给予该复方药物33mg/kg体重，该复方药物中环磷腺苷葡胺和还原型谷胱甘肽的质量配比为1∶0.11；(4).环磷腺苷葡胺组按大鼠体重给予30mg/kg体重。
以上各组于模型成功后5min通过股静脉分别给予相应药物。
数据测定(1).超氧化物歧化酶SOD和丙二醛MDA的测定结扎冠脉4小时后，放血处死大鼠，取心室肌，制成冰生理盐水组织匀浆，离心，取上清液测定SOD酶活性和MDA的含量；(2).心肌梗死范围的测定结扎冠脉4小时后，放血处死大鼠，立即取出其心脏，对心肌进行TTC染色，分离心肌片中梗死区，计算梗死心肌湿重量占全心室湿重的百分比。测得实验数据如下(n＝8，x±s)
由以上数据可以看出，本发明复方制剂的两种药物，对于大鼠心肌梗死的药效均优于单独使用环磷腺苷葡胺，与对照组相比，无论是提高心肌组织的SOD活性、降低脂质过氧化物的含量和减少心肌梗死的范围，均具有显著的作用。
具体实施例方式
以下面的几个实施例，进一步通过其制备过程来说明本发明复方制剂，但并不表示实施例对本发明的限制。
实施例1.注射用环磷腺苷谷胱甘肽冻干粉针剂处方环磷腺苷20g还原型谷胱甘肽 300g
注射用水2500ml甘露醇 适量PH值调节剂 适量亚硫酸氢钠 适量乙二胺四乙酸钠 适量吐温-80 适量取以上处方量按冻干粉针剂制备工艺，可制备成1000瓶注射用的冻干粉复方针剂，每瓶药中含环磷腺苷20mg和还原型谷胱甘肽300mg。环磷腺苷和还原型谷胱甘肽的质量配比为1∶15。
实施例2.注射用环磷腺苷葡胺谷胱甘肽冻干粉针剂类似的，将实施例1中的环磷腺苷用其衍生物环磷腺苷葡胺代替并改变处方量，亦可制得注射用环磷腺苷葡胺谷胱甘肽冻干粉针剂，使每瓶药中含环磷腺苷葡胺30mg和还原型谷胱甘肽200mg。环磷腺苷葡胺和还原型谷胱甘肽的质量配比为1∶6.67。
实施例3.环磷腺苷葡胺辅酶Q10注射液处方环磷腺苷葡胺 45g辅酶Q105g注射用水 加至5000mlPH值调节剂 适量亚硫酸氢钠 适量吐温-80 适量硬脂酸聚烃氧酯适量取以上处方量按水针剂制备工艺，可制备成1000瓶注射液，采用棕色药瓶灌装并充氮气。每瓶药中含环磷腺苷葡胺45mg和辅酶Q105mg。环磷腺苷葡胺和辅酶Q10的质量配比为1∶0.11。
权利要求
1.一种复方制剂，其特征在于含有环磷腺苷或其衍生物和还原型谷胱甘肽，其中环磷腺苷或其衍生物与还原型谷胱甘肽的质量配比范围为1∶0.1～100.
2.一种复方制剂，其特征在于含有环磷腺苷或其衍生物和辅酶Q10，其中环磷腺苷或其衍生物与辅酶Q10的质量配比范围为1∶0.01～5.
3.根据权利要求1所述的一种复方制剂，其特征在于还原型谷胱甘肽还包括其药物上可接受的盐.
4.根据权利要求1和2所述的一种复方制剂，其特征在于环磷腺苷的衍生物包括环磷腺苷葡胺和二丁酰环磷腺苷钙.
5.根据权利要求1至4中任何一项所述，该复方制剂可以是任何药物上可以接受的剂型.
6.根据权利要求1至5中任何一项所述，该复方制剂还含有药剂学上可以接受的药用辅料.
全文摘要
一种环磷腺苷或其衍生物和自由基清除剂的复方制剂，自由基清除剂选用还原型谷胱甘肽、辅酶Q
文档编号A61P39/06GK1562346SQ200410033190
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月5日 优先权日2004年4月5日
发明者杨喜鸿 申请人:杨喜鸿