专利名称：：左氧氟沙星或其药用盐的口腔崩解片的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药领域，特别涉及左氧氟沙星及其在生物或药学上可接受的以左氧氟沙星为活性成分的药用盐，包括盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星的口腔崩解片及其制备方法。患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。
背景技术：
：口腔崩解片为一种新的药物制剂形式，英文名为“Orallydisintegratingtables”。美国FDA已经批准该剂型上市，理由是方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。口腔崩解片定义系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。技术要求①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性。质量标准中性状项下应规定在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好；②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并定入标准；③对难溶药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度；④其它应符合片剂项下通则要求。口腔崩解片的特点①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③肠道残留少，副作用少；④避免肝肠的首过效应。左氧氟沙星或其药用盐为喹喏酮类抗生素，其抗菌活性约为氧氟沙星的2～8倍。具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对大多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、志贺菌属、沙门氏菌属、枸橼酸杆菌、不动杆菌属以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、淋球菌等革兰阴性细菌有较强的抗菌活性，例如盐酸左氧氟沙星对临床分离的伤寒杆菌及痢疾杆菌甚为敏感，乳酸左氧氟沙星对对革兰氏阴性菌中志贺氏菌属显示了很强的抗菌活性，对沙门氏菌属极为敏感，对部分甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性菌和军团菌、支原体、衣原体等也有良好的抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。其主要作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。现有的左氧氟沙星及其药用盐的口服制剂包括片剂、胶囊剂等，均要用水送服，而且，左氧氟沙星及其药用盐具有强列的苦味并具有胃肠道刺激性，本发明提供一种左氧氟沙星及其药用盐口腔崩解片，该片剂通过直接压片而得，优点是患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效，无苦味，无刺激性，使病人得到及时有效的治疗，省去麻烦。
发明内容本发明将左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星和甲磺酸左氧氟沙星制成口腔崩解片，技术上克服了药物苦味，在口腔内迅速崩解，大大提高了药物的生物利用度。本发明所述的左氧氟沙星口腔崩解片由活性成分左氧氟沙星或其药用盐如盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星、和辅助成分组成。每片含活性成分0.05-0.2g，最好为0.1g(以左氧氟沙星计)，其余为辅助成分。辅助成分为适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体，主要包括高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂等。本发明的特征还在于采用包衣技术及预处理技术制备左氧氟沙星的微囊，进而制成口腔崩解片。口腔崩解片要求崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，因此对辅料的要求较高。常用的辅料有丙烯酸树脂，乙基纤维素，明胶、纤维素、丙烯酸聚合物，乙烯共聚物，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代II，乙醇，水，明胶，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精等辅料。选择辅料对口腔崩解片具有重要意义，优选的辅料可以使崩解迅速、无沙硕感、口感良好、容易吞咽，对口腔粘膜无刺激性，本发明对辅料进行了选择，以微晶纤维素(MCC)、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、枸橼酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、明胶、丙烯酸树脂、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精为优选。本发明的口腔崩解片，优选的组成为左氧氟沙星或其药用盐20-50％高分子材料1-10％填充剂30-70％崩解剂2-15％泡腾剂2-10％矫味剂0.5-15％润滑剂0.1-3％其中高分子材料用于包裹左氧氟沙星或其药用盐，以掩盖苦味，所述高分子材料选自明胶、丙烯酸树脂、乙基纤维素，填充剂选自微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自、阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶。特别优选的配方组成为1000片由以下配方组成，每片含活性成分约为0.1g(以左氧氟沙星计)甲磺酸左氧氟沙星128g丙烯酸树脂12.8g甘露醇71.2g微晶纤维素60g低-取代羟丙基纤维素5g交联聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氢钠4g枸橼酸5g阿司帕坦2g硬脂酸镁1g微粉硅胶1g以上配方的口腔崩解片是将左氧氟沙星或其药用盐如盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星或甲磺酸左氧氟沙星用高分子材料包裹成微米级的小颗粒再进一步制成口腔崩解片，这种左氧氟沙星用高分子材料包裹的口腔崩解片，其组成为左氧氟沙星或其药用盐用天然或合成的高分子材料包裹成的微米级的小颗粒作为活性部分，加以本发明优选的填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂。高分子材料包裹成的微米级的小颗粒制法见图1其中[1]稀释液配法如下稀释液即Na2SO4溶液，其浓度由凝聚囊系统中的Na2SO4浓度(如为a％)加1.5％[得(a+1.5)％]，稀释液体积为凝聚囊系统总体积的3倍，稀释液温度为15℃。所用稀释液浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。也可采用流化床包衣法，将药物包裹成微囊，如以下微囊的制备方法将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于药物(1500g)表面，将药物包裹。制得微囊。以上方法制得的微囊与其它辅料混合后可通过直接压片法制成本发明的口腔崩解片。本发明的口腔崩解片，采用的是药剂学常规的技术方法制备，如使用直接压片法，湿法制颗粒再压片法。本发明的左氧氟沙星口腔崩解片，尤其是特别优选的配方组成的口腔崩解片与现有剂型相比具有诸多优点患者服此药时，不用水或只需用少量水服药，无需咀嚼，在口腔中5秒至60秒内崩解，借吞咽动力，药物入胃起效。服药省事，省去用水送服药的麻烦，治疗及时，效果好；方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。对于本发明特别优选的左氧氟沙星口腔崩解片，还特别具有以下优点崩解迅速，无沙砾感，无苦味，口感良好，吸收迅速，无刺激性，生物利用度高。图1为高分子材料包裹成的微米级的小颗粒制法流程图。具体实施例方式以下通过实施例，对本发明作进一步说明。实施例1采用粉末直接压片法制备口腔崩解片，处方如下盐酸左氧氟沙星112乳糖30g甘露醇53g微晶纤维素80g低-取代羟丙基纤维素20g硬脂酸镁1g微粉硅胶1g阿司帕坦1g橘子香精2g将上述药物及辅料分别过80目筛后混合直接压片即得1000片。该处方制得的口腔崩解片外观光滑，崩解迅速10s内即可崩解，但口感一般。实施例2采用直接压片方法制备口腔崩解片。崩解剂选择微晶纤维素、低-取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。微晶纤维素/低-取代羟丙基纤维素/交联聚乙烯吡咯烷酮的配比为9∶1∶2，矫味剂选择阿司帕坦和薄荷香精。方法如下将甲磺酸左氧氟沙星128g、甘露醇83g，微晶纤维素45g，低-取代羟丙基纤维素5g，交联聚乙烯吡咯烷酮10g，碳酸氢钠10g，枸橼酸12g，阿司帕坦3g，薄荷香精2g，硬脂酸镁2g。将药物和辅料混合直接压片即得1000片。制得的口腔崩解片，30s迅速崩解，无沙硕感，无苦味。实施例3崩解剂选用微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，配比为9∶1；以明胶、甘露醇和阿司帕坦为矫味剂，明胶/甘露醇/阿斯帕坦的配比为0.5∶1∶0.1。以碳酸氢钠和枸橼酸为泡腾剂。处方如下乳酸酸左氧氟沙星125g甘露醇37g微晶纤维素90g交联聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氢钠8g枸橼酸10g明胶15g硬脂酸镁2g阿司帕坦3g制备方法将药物与明胶、甘露醇(3g)和阿司帕坦分别过60目筛，将明胶溶于适量蒸馏水，加热使其溶解。在搅拌下将药物、甘露醇(3g)和阿司帕坦加入，置水浴中70～80℃搅拌蒸干，粉碎过筛。与其它辅料混合直接压片即得1000片。制得的口腔崩解片外观光滑、有光泽；崩解迅速，无沙硕感，口感一般。实施例4采用预处理法，即用天然或合成的高分子聚合物(明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)将药物包裹成微米级小颗粒，以改善药物的不良味道。本试验采用单凝聚法用明胶将药物包裹。具体方法如下称取明胶20g加入300ml蒸馏水中浸泡溶胀，在70℃水浴中溶成胶浆，将盐酸左氧氟沙星112g溶于明胶溶液中，搅拌均匀。在50℃加入10％的醋酸溶液调节PH至3.5～3.8，在中速搅拌下缓慢加入20％的Na2SO4(160ml)使囊凝聚。加入3倍量的稀释液(稀释液温度为15℃)，使囊沉降。用20％的NaOH调节PH至8～9，在15℃以下加入37％甲醛溶液(50ml)使囊固化。静置，抽滤，于55℃置真空干燥箱干燥，即得微囊。然后加入甘露醇48g，微晶纤维素(MCC)80g，交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)20g，枸橼酸8g，碳酸氢钠6g，阿司帕坦2g，橘子香精2g，硬脂酸镁2g，直接压片即得1000片。根据该处方制得的口腔崩解片，崩解迅速，无沙硕感，无苦味。实施例5采用流化床包衣法，将药物包裹成微囊后直接压片。1.微囊的制备将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于药物(1500g)表面，将药物包裹。制得微囊。2.压片制得的微囊与其它辅料混合直接压片。处方如下甲磺酸左氧氟沙星128g丙烯酸树脂12.8g甘露醇71.2g微晶纤维素60g低-取代羟丙基纤维素5g交联聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氢钠4g枸橼酸5g阿司帕坦2g硬脂酸镁1g微粉硅胶1g由该法制得的口腔崩解片，外观光滑，在口腔内崩解迅速，40s内迅速崩解。口内无沙硕感、对口腔粘膜无刺激，口感良好。权利要求1.一种左氧氟沙星或其药用盐的口腔崩解片，其特征在于，由生理有效量的左氧氟沙星或其药用盐和适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体组成。2.权利要求1的口腔崩解片，其特征在于，所述适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体是高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂和矫味剂。3.权利要求2的口腔崩解片，其特征在于，所述药物可接受的载体选自明胶，丙烯酸树脂，乙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，处理琼脂，枸橼酸，碳酸氢钠，甘露醇，樟脑，乳糖，四丁醇，麦芽糖醇，糖精钠，蛋白糖，蔗糖，薄荷脑，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，维生素C，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸盐，硫代硫酸钠，异VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基对羟基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸钠，滑石粉，硬脂酸镁，微粉硅胶，欧巴代II，乙醇，水，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精。4.权利要求2的口腔崩解片，其特征在于，其组成为左氧氟沙星或其药用盐20-50％高分子材料1-10％填充剂30-70％崩解剂2-15％泡腾剂2-10％矫味剂0.5-15％润滑剂0.1-3％5.权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，所述高分子材料选自明胶、丙烯酸树脂、乙基纤维素，填充剂选自微晶纤维素，乳糖，甘露醇，崩解剂选自低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠，泡腾剂选自枸橼酸、碳酸氢钠，矫味剂选自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶。6.权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方组成，甲磺酸左氧氟沙星128g丙烯酸树脂12.8g甘露醇71.2g微晶纤维素60g低-取代羟丙基纤维素5g交联聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氢钠4g枸橼酸5g阿司帕坦2g硬脂酸镁1g微粉硅胶1g7.权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方组成，盐酸左氧氟沙星112g明胶20g甘露醇48g微晶纤维素80g交联聚乙烯吡咯烷酮20g枸橼酸8g碳酸氢钠6g阿司帕坦2g橘子香精2g硬脂酸镁2g8.权利要求4的口腔崩解片，其特征在于，所述左氧氟沙星的药用盐选自盐酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星、甲磺酸左氧氟沙星。9.权利要求4的口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将药物用高分子材料包裹成微囊，微囊与填充剂，崩解剂，泡腾剂，矫味剂，润滑剂混合，压片。10.权利要求9的制备方法，其特征在于，微囊的制备经过以下步骤将高分子包衣材料丙烯酸树脂IV150g溶于95％乙醇中，通过流化床将上述溶液缓慢喷于1500g药物表面，将药物包裹，制得微囊。全文摘要本发明涉及左氧氟沙星或其药用盐的口腔崩解片及其制备方法，该口腔崩解片由生理有效量的左氧氟沙星或其药用盐和适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体组成，所述适合制成口腔崩解片的药物可接受的载体包括高分子材料、填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂、矫味剂以及其他药物可接受的适合制成口腔崩解片的载体。文档编号A61K31/5383GK1634073SQ20041007933公开日2005年7月6日申请日期2004年10月1日优先权日2004年10月1日发明者蔡金巧,刘洪林申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司