专利名称：一种用于提高人尿激肽原酶稳定性的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是用以提高生化药物人尿激肽原酶生物活性稳定性的药物组合物。
背景技术：
人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase)是从人尿中提取精制的蛋白酶，具有扩张血管、防止血栓形成等功效。本申请人的在先专利申请“02116783.4人尿激肽原酶在制备治疗和预防脑梗塞药物中的应用”公开了它的一种医药用途。人尿激肽原酶一般制成冻干粉针剂，临床应用时先用少量等渗溶液将其溶解，然后稀释于氯化钠溶液、葡萄糖溶液等大液体中静脉输注。由于人尿激肽原酶是一种蛋白水解酶，在将其冻干粉溶解并溶入大液体的过程中，很容易发生药品生物活性降低甚至失效。当其经稀释，以低浓度存在于配制成的水溶液中时，也很容易发生药品生物活性降低甚至失效。目前临床上使用人尿激肽原酶的方法即使采取即配即用、即配快用的方式，依然难以避免药品的失效和浪费。人尿激肽原酶的这一特性，可能贻误对病人的治疗。因为不可能在每次用药前都进行活性监测，当出现无效病例时，难以判断是药性的不适应，抑或是使用了失效的药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服人尿激肽原酶冻干粉在配成水溶液时容易失活的问题，提高其稳定性。特别是采用配加物的形式。
本发明解决以上技术问题的技术方案是，选取能够对人尿激肽原酶活性起保护作用、不与人尿激肽原酶药理作用产生拮抗、能做静脉注射的物质，配制成水溶液，在临床应用时用以溶解人尿激肽原酶冻干粉，再溶入大液体中静脉输注。
能够对人尿激肽原酶活性起保护作用的物质有甘露醇、右旋糖酐、水解明胶和柠檬酸钠。可以用其一种或任何多种物质的组合配制人尿激肽原酶稳定剂溶液。优选的是用其2～3种物质的组合。
上述的稳定剂优选组合和配比为，优选配方一甘露醇1.5份、水解明胶1份、柠檬酸钠1份。即“甘露醇∶水解明胶∶柠檬酸钠＝1.5∶1∶1”。
优选配方二甘露醇1.5份、右旋糖酐1份、柠檬酸钠1份。即“甘露醇∶右旋糖酐∶柠檬酸钠＝1.5∶1∶1”。
优选配方三甘露醇1.5份、柠檬酸钠1份。即“甘露醇∶柠檬酸钠＝1.5∶1”。
以上稳定剂分别以注射用水溶解，混合后调节PH值至6～7，再添加注射用水至浓度为2.0～3.5％，分装成5毫升安瓿备用。临床应用时，以稳定剂溶液溶解人尿激肽原酶冻干粉，再加入大液体中作静脉输入。人尿激肽原酶每次应用剂量为0.05～0.5pNAU。稳定剂的用量根据大输液的多少决定，一般每100毫升输液使用稳定剂溶液一支5毫升。
实验表明，应用本发明稳定剂溶液溶解人尿激肽原酶冻干粉，再加入大液体中，该水溶液放置两天后人尿激肽原酶的效价仍能保持在95％以上。而未使用稳定剂溶液的人尿激肽原酶冻干粉溶入大液体后经一天，其效价就降至92％以下；经两天，效价就降至81％以下，失去使用价值。
具体实施例方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1～5按下表所列数量分别称取各稳定剂原料。重量单位为毫克。
激发接受末次受试物致敏后14天，再将受试物0.2ml涂于豚鼠背部右侧脱毛区，保留6小时后洗去残留物，并于此后24、48、72小时观察皮肤过敏反应等情况。
皮肤过敏反应评分标准
反应平均值＝红斑形成总分+水肿形成总分/合计动物数实验结果本发明组及辅料溶液组全部豚鼠于激发接触后24、48、及72小时的观察无1只出现红斑及水肿，故过敏反应平均值均为0。2，4-二硝基氯代苯在激发接触24及48小时产生中、重度红斑及中度水肿，72小时后红斑及水肿有所减轻，24、48及72小时反应平均值分别为(26+21)/10＝4.7；(25+21)/10＝4.6；(18+10)/10＝2.8。
为了反应受试物的致敏强度，进行致敏率的计算。
致敏率＝出现红斑或水肿的动物数/受试动物数×100％
表4 人尿激肽原酶加实施例4稳定剂后在氯化钠大输液中稳定性试验结果
表5 人尿激肽原酶加实施例5稳定剂后在氯化钠大输液中稳定性试验结果
表6 人尿激肽原酶不加稳定剂在氯化钠大输液中稳定性试验结果
本实验结果表明，人尿激肽原酶以稳定剂溶液溶解后在氯化钠输液中经两天后依然可以使用，而不加稳定剂仅可保存12小时有效。
实施例7 溶液稳定性实验取0.5pNAU人尿激肽原酶冻干粉针剂一支，加一支按实施例1～5方法制备的5毫升稳定剂溶液溶解，注入100毫升5％葡萄糖等渗溶液中摇匀，20℃放置，分别在1、6、12、24、36、48小时观察外观变化、取样测定pH值、残留活性，结果见表7～11。
另取一支0.5pNAU人尿激肽原酶冻干粉针，以5毫升5％葡萄糖溶液溶解，再注入100ml 5％葡萄糖溶液中摇匀，20℃放置，分别在1、6、12、24、36、48小时观察外观变化、取样测定pH值、残留活性作为对照，结果见表12。
表7 人尿激肽原酶加实施例1稳定剂后在葡萄糖大输液中稳定性试验结果
表8 人尿激肽原酶加实施例2稳定剂后在葡萄糖大输液中稳定性试验结果
表9 人尿激肽原酶加实施例3稳定剂后在葡萄糖大输液中稳定性试验结果
表10 人尿激肽原酶加实施例4稳定剂后在葡萄糖大输液中稳定性试验结果
表11 人尿激肽原酶加实施例5稳定剂后在葡萄糖大输液中稳定性试验结果
表12 人尿激肽原酶不加稳定剂在葡萄糖大输液中稳定性试验结果
本实验结果表明，人尿激肽原酶以稳定剂溶液溶解后在葡萄糖输液中经两天后依然可以使用，而不加稳定剂仅可保存12小时有效。
权利要求
1.一种用于提高水溶液中人尿激肽原酶稳定性的药物组合物，其特征在于，它是选自甘露醇、右旋糖酐、水解明胶、柠檬酸钠四种物质中的一种或任意种组合配制的浓度为2.0～3.5％的水溶液。
2.权利要求1所述的组合物配方为，甘露醇1.5份、水解明胶1份、柠檬酸钠1份。
3.权利要求1所述的组合物配方为，甘露醇1.5份、右旋糖酐1份、柠檬酸钠1份。
4.权利要求1所述的组合物配方为，甘露醇1.5份、柠檬酸钠1份。
5.根据权利要求1～4任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，将所取用的稳定剂物质用注射用水溶解，混合，调节PH值至6～7，再添加注射用水至浓度为2.0～3.5％，分装熔封湿热灭菌制备。
全文摘要
本发明公开了一种用以提高人尿激肽原酶生物活性稳定性的药物组合物。组合物用料选自甘露醇、右旋糖酐、水解明胶、柠檬酸钠中的一种或任意种组合，配制成水溶液。临床应用时用以溶解人尿激肽原酶冻干粉，再溶入大液体中，可明显延缓水溶液中人尿激肽原酶活性的降低。
文档编号A61K38/49GK1634576SQ200410096060
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月29日 优先权日2004年11月29日
发明者傅和亮, 谢永立, 苗丕渠, 王晓岩 申请人:广东天普生化医药股份有限公司