专利名称：具有cb的制作方法
技术领域：
本发明涉及4，5-二氢-1H-吡唑衍生物的一组新的治疗和/或预防用途并涉及含有一种或多种这些化合物作为活性成分用于这些新用途的药用组合物。这些4，5-二氢-1H-吡唑是有效的大麻-1(CB1)受体拮抗剂，可显著地应用于本发明提供的新药用。
大麻素类存在于印度大麻Cannabis Sativa L.并且已用作药剂有几百年了(Mechoulam，R.；Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。然而，仅在过去十年内在大麻素领域的研究才显示了关于大麻素受体和它们的(内源性)激动剂和拮抗剂的关键信息。两种不同亚型的大麻素受体(CB1和CB2)的发现和接下来的克隆激发了对新大麻素受体拮抗剂的探寻(Munro，S.；Thoma s，K.L.；Abu-Shaar，M.Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.；Bonner，T.I.CannabinoidReceptors，Pertwee，R.G.Ed.1995，117，Academic Press，London)。此外，制药公司逐渐对用于治疗与大麻素体系的障碍有关的疾病的大麻素药物的开发感兴趣。CB1受体广泛分布在大脑中，并且CB2受体严格在外周局部定位，使得CB1受体成为在精神和神经障碍领域发现针对CNS的药物的非常感兴趣的分子靶(Consroe，P.Neurobiology of Disease 1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.InCPNS Investigational Drugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.DrugNews Perspect.1999，12，458)。迄今，已知有三种不同类型的CB1受体拮抗剂。Sanofi公开了其二芳基吡唑同源物作为选择性CB1受体拮抗剂。一个代表性实例是SR-141716A，目前正在进行精神障碍的II期临床开发(Dutta，A.K.；Sard，H.；Ryan，W.；Razdan，R.K.；Compton，D.R.；Martin，B.R.Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R.；Liu，Q.；Fan，P.；Lin，S.；Fernando，S.R.；McCallion，D.；Pertwee，R.；Makriyannis，A.J.Med.Chem.1999，42，769.Nakamura-Palacios，E.M.；Moerschbaecher，J.M.；Barker，L.A.CNS Drug Rev.1999，5，43)。已公开了氨基烷基吲哚类作为CB1受体拮抗剂。一个代表性实例是1995年引入的Iodopravadoline(AM-630)。AM-630是一种CB1受体拮抗剂，但是有时表现为弱的部分激动方剂(Hosohata，K.；Quock，R.M.；Hosohata，Y.；Burkey，T.H.；Makriyannis，A.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.LifeSc.1997，61，PL115)。最近，来自Eli Lilly的研究人员描述了芳基-芳酰基取代的苯并呋喃类作为选择性CB1受体拮抗剂(例如LY-320135)(Felder，C.C.；Joyce，K.E.；Briley，E.J.；Glass，M.；Mackie，K.P.；Fahey，K.J.；Cullinan，G.J.；Hunden，D.C.；Johnson，D.W.；Chaney，M.O.；Koppel，G.A.；Browns tein，M.J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。最近，描述了3-烷基-5，5＇-二苯基咪唑烷二酮类作为大麻素受体配体，指出它是大麻素拮抗剂(Kanyonyo，M.；Govaerts，S.J.；Hermans，E.；Poupaert，J.H.，Lambert，D.M.Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。有趣的是，已报道许多CB1受体拮抗剂在体外起反激动剂的作用(Landsman，R.S.；Burkey，T.H.；Consroe，P.；Roeske，W.R.；Yamamura，H.I.Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。最近的综述提供了目前在大麻素研究领域的状况的精细概述(Mechoulam，R.；Hanus，L.；Fride，E.Prog.Med.Chem.1998，35，199.Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.；Fride，E.；Di Marzo，V.Eur.J.Pharmacol.1998，359，1)。
从国际专利申请WO 01/70700已知4，5-二氢-1H-吡唑化合物具有有效和选择性的大麻CB1-受体拮抗活性。这些化合物具有下面定义的式(I)，并且已建议用于治疗精神障碍例如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺陷、记忆力障碍和食欲障碍、肥胖、神经障碍例如痴呆、肌张力障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、图雷特氏综合征、脑缺血，以及用于治疗疼痛障碍和其它与大麻素神经传递有关的CNS-疾病，并用于治疗胃肠道病症和心血管病症。
现已出人意料地发现为大麻CB1-受体的有效和选择性拮抗剂的式(I)的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物、其前药、其互变异构体和其盐 其中-R和R1相同或不同，并且代表苯基、噻吩基或吡啶基，这些基团可以取代有1、2或3个取代基Y，这些Y可以相同或不同，并选自基团C1-3-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、一-或二烷基(C1-2)-氨基、一-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基，或者R和/或R1代表萘基，-R2代表氢、羟基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-Aa代表下面基团(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中的一种 其中-R4和R5彼此独立地代表氢或C1-8支链或直链烷基或者C3-8环烷基，或者R4代表乙酰氨基或二甲基氨基或者2，2，2-三氟乙基或者苯基或者吡啶基，前提是R5代表氢-R6代表氢或C1-3直链烷基-Bb代表磺酰基或羰基，-R3代表苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，它们可以取代有1、2或3个取代基Y，这些Y可以相同或不同，或者R3代表C1-8支链或直链烷基或者C3-8环烷基，或者R3代表萘基。
由于它们独特的药理学特征，因此特别适用于制备治疗和/或预防青少年(juvenile)患者中与CB-1受体相关的疾病和/或治疗和/或预防青少年以及青春期(adolescent)患者中药物造成的肥胖的药物。在这一点上式(I)的化合物在提供儿科用的药物方面特别有价值，并且通用于药物造成的肥胖。
式(I)的化合物的突出的独特药理学特征包括特别高的安全性和耐受性，使这些化合物特别适用于对安全性和耐受性需要提高的患者群，特别是例如青少年患者和/或经受长期治疗的患者，例如在药物造成的肥胖中。
由于有效的CB1拮抗活性，因此本发明所用的化合物适用于儿科治疗和/或预防年轻患者的精神障碍例如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺陷、记忆力障碍和食欲障碍、肥胖、神经障碍例如痴呆、肌张力障碍、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、图雷特氏综合征、脑缺血，以及用于治疗疼痛障碍和其它与大麻素神经传递有关的CNS-疾病，并用于治疗胃肠道病症和心血管病症。
在WO 01/70700中描述了式(I)的化合物对大麻素CB1受体的亲和力，例如使用其中稳定转染人大麻CB1受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品与作为放射性配体的[3H]CP-55,940联合进行测定。在添加或者不添加本发明的化合物的情况下，将新鲜制备的细胞膜制品与[3H]-配体培养之后，通过在玻璃纤维过滤器上过滤将结合和游离的配体分离。通过液体闪烁计数测定过滤器上的放射性。
在WO 01/70700中也描述了式(I)的化合物的大麻素CB1拮抗活性，并通过功能研究使用CHO细胞进行了测定，所述细胞中人大麻素CB1受体稳定表达。使用福斯高林刺激腺苷酸环化酶并通过定量累积的环状AMP的量进行测定。CB1受体激动剂(例如CP-55,940或(R)-WIN-55,212-2)对CB1受体的伴随活化可以浓度依赖性的方式减弱福斯高林诱导的cAMP的累积。该CB1受体介导的反应可以被CB1受体拮抗剂例如本发明所用的化合物拮抗。
将国际专利申请WO 01/70700的全文通过引用加入到本申请中。
在式(I)的化合物中存在至少一个手性中心(在4，5-二氢-1H-吡唑部分的C4位)。本发明涉及具有式(I)的化合物的外消旋物、非对映体的混合物和单个立体异构体的新用途。本发明还涉及具有式(I)的化合物的E异构体、Z异构体和E/Z混合物的新用途，其中Aa具有本文上面所述的含义(i)或(ii)。
根据本发明的一个实施方式，使用具有式(I)的化合物及其盐，其中R是基团4-氯苯基、R1是苯基，R2是氢，Aa是基团(i)，其中R4是氢并且R5是甲基，Bb是磺酰基，并且R3代表4-氯苯基。根据本发明使用的具有式(I)的化合物可以是左旋对映体。
本发明所用的化合物可以根据已知方法获得。在国际专利申请WO01/70700中针对式(I)的化合物描述了根据本发明使用的化合物的适宜合成。例如具有式(III)的化合物(参见下文)，其中R2代表氢，也可以根据例如a)EP 0021506、b)DE 2529689已知的方法获得。
已根据WO 01/70700制备并且正在研究的示例化合物包括例如以下化合物1)3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-羟基-4-苯基-1H-吡唑2)3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)3)4，5-二氢-N-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-1-甲脒4)4，5-二氢-3-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-N-((4-甲氧基-苯基)磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒5)3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-N-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)-1H-吡唑-1-甲脒6)3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-((4-氟苯基)磺酰基)-4-羟基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒7)3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-(1-萘酰基)-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒8)3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-N-(2-吡啶酰基)-1H-吡唑-1-甲脒9)N1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒10)N-甲基-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒11)N-甲基-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-甲脒12)N1，N1-二甲基-N2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-羟基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒13)N-乙基-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-羟基-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒14)N-甲基-N′-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒15)N-甲基-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒16)N-甲基-N′-((3-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒17)N-甲基-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒18)N-丙基-N′-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒19)N-(2-丙基)-N′-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒20)N-甲基-N′-((2-丙基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒21)N-(2-丙基)-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-吡啶基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒22)N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒
23)N1-乙基-N1-甲基-N2-((4-氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒24)N1，N1-二甲基-N2-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒25)N1，N1-二甲基-N2-((3-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒26)N1，N1-二甲基-N2-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒27)N-乙基-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒28)N-二甲基氨基-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒29)N-甲基-N′-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒30)N1，N1-二甲基-N2-((2-甲基苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒31)N-甲基-N′-((2，4-二氟苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒32)N-乙酰氨基-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒33)N-(2，2，2-三氟乙基)-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒34)N-(2-吡啶基)-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒35)N-(4-吡啶基)-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒36)N-苯基-N′-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲脒37)3-(4-氯苯基)-1-[3-((4-氯苯基)磺酰基)丁酰基]-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑38)3-(4-氯苯基)-1-[3-(苯基磺酰基)丙酰基]-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑39)3-(4-氯苯基)-1-[3-((4-氯苯基)磺酰基)丙酰基]-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑40)3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1-[2-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)乙基]-1H-吡唑41)3-(4-氯苯基)-1-[2-(苄基磺酰基)乙基]-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑42)3-(4-氯苯基)-1-[2-((4-氯苯基)磺酰基)乙基]-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑43)3-(4-氯苯基)-1-[2-((4-氯苯基)磺酰基)乙基]-4，5-二氢-4-羟基-4-苯基-1H-吡唑44)N-[2-(3-(4-氯苯基)-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-基)乙基]-3-(三氟甲基)苯磺酰胺本发明所用的化合物可以成为适合儿科给药的形式，以及通过常规方法使用辅助物质和/或液体或固体载体材料适合治疗药物造成的肥胖时给药的形式。
因此，另一方面本发明还涉及一种药用组合物，它含有至少一种式(I)的化合物作为活性成分和至少一种辅助赋形剂，用于治疗和/或预防青少年患者中与CB1受体相关的疾病和/或用于治疗和/或预防青少年以及青春期患者中药物造成的肥胖。在该药用组合物中，式(I)的化合物优选以有效地适用于治疗和/或预防需要这种治疗的青少年患者中的精神障碍、胃肠道病症、心血管病症或所述病症的组合的量存在。
在本发明的另一实施方式中，在该药用组合物中，式(I)的化合物以有效地适用于治疗和/或预防需要这种治疗的青少年以及青春期患者中药物造成的肥胖的量存在。
最后，本发明还包括一种治疗和/或预防青少年患者中与CB1受体相关的疾病和/或治疗和/或预防青少年以及青春期患者中药物造成的肥胖的方法，特征在于将式(I)的化合物给药到需要这种治疗的所述患者。本发明的该治疗和/或预防方法特征还可以在于该治疗针对精神障碍例如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺陷、记忆力障碍和食欲障碍；肥胖，包括药物造成的肥胖；神经障碍例如帕金森氏病、痴呆、肌张力障碍、阿尔茨海默氏病、癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、图雷特氏综合征、局部缺血、疼痛和其它与大麻素神经传递有关的CNS-疾病。优选，在本发明的一个实施方式中，该治疗和/或预防方法针对青少年患者的肥胖的治疗。在本发明的另一优选实施方式中，该治疗和/或预防方法针对青少年或青春期患者中药物造成的肥胖的治疗。该药物造成的肥胖尤其可以是因象非典型抗精神病药等药物引起的。
在本发明的一个实施方式中，该治疗和/或预防方法针对青少年患者的肥胖的治疗。因此，有利地大麻素拮抗剂适用于治疗儿童期肥胖和相关的并存病(comorbidity)，例如2型糖尿病。由于肥胖不仅在成年人群，而且日益在儿童以及(年轻和年长)青少年中成为越来越重要的医学问题，因此明显需要改进的医学治疗。在美国从1960到1990年代的国家调查中，儿童超重的发生率从5％变为11％(Sorof andDaniels 2002)。作为另一实例，在加拿大，儿童期肥胖在过去20年增至三倍(Spurgeon 2002)。儿童期肥胖引起多种严重的并发症，并且增加了早发病和生命晚期死亡的危险，引起公共卫生关注(Ebbeling，Pawlak et al.2002)。在过去的十年中，观察到2型糖尿病的病例显著增加，特别还在儿童中。该流行趋势清楚地反映了增加的肥胖率。过去2型糖尿病被认为是成年人和年长个体的疾病，不是儿科病症(Arslanian 2002)。儿科2型糖尿病的主要危险因子之一是肥胖。
儿童的2型糖尿病(如同在成年人中)是胰岛素抵抗综合征的一部分(Rosenbloom 2002)，所述综合征包括高血压、血脂障碍和其它动脉粥样硬化危险因子，和如肾上腺功能早现和多囊卵巢综合征看到的雄激素过多症。其它与儿童期肥胖有关的结果包括左心室肥大、非酒精性脂肪肝(steatohepatitis)、阻塞性睡眠呼吸暂停、矫形问题和严重的精神社会问题。
此外，在儿童中，原发性高血压变得越来越普遍，肥胖再次联系作为主要独立危险因子。肥胖儿童患高血压的危险度比非肥胖儿童高约3倍(Sorof and Daniels 2002)。在观察和干涉研究中已证实儿童体重减轻对血压降低的益处。
由于儿童期肥胖在遗传稳定的人群中流行的快速发展，因此引起公共关注。假定驱动因子主要是不利的环境因素，对此存在有改变生活方式的直接推荐。肥胖及其相关的并存病是非常严重的医学状况，并且现有技术对肥胖特别是儿童期肥胖的衡量和治疗目前仍然很大程度上无效(Ebbeling，Pawlak et al.2002)。在儿童和青春期年龄组中对2型糖尿病的控制也是特别困难(Silink 2002)。对可口食品的渴望和过度食用是人群，特别是儿童和青少年中与生活方式有关的肥胖的重要因素之一。通过代谢紊乱度和症状对2型糖尿病和其它并存病症的治疗在患2型糖尿病的儿童中使用口服降血糖剂的唯一资料来自二甲双胍(Rosenbloom 2002)。
因此，本发明使用的CB1拮抗剂通过与这些“驱动力”相互作用，从而提供独特的治疗肥胖的机会。由于它们显著的安全性特征和/或耐受性，因此它们优于目前的医学治疗并且特别适用于儿科治疗。对肥胖特别是儿童期肥胖的治疗除效力之外是由安全性所支配的。
儿童期的肥胖是可能需要长期控制的医学状况。提示本发明的CB1拮抗剂的安全性特征优于目前的标准药物疗法，并且这些CB1拮抗剂特别适用于治疗和预防儿童期肥胖和相关的并存病。
文献Arslanian，S.(2002).″Type 2 diabetes in childrenclinicalaspects and risk factors.″Horm Res57 Suppl 119-28.
Ebbeling，C.B.，D.B.Pawlak，et al.(2002).″Childhoodobesitypublic-health crisis，common sense cure.″Lancet360(9331)473-82.
Rosenbloom，A.L.(2002).″Increasing incidence of type 2diabetes in children and adolescentstreatmentconsiderations.″Paediatr Drugs4(4)209-21.
Silink，M.(2002).″Childhood diabetesa globalperspective.″Horm Res57 Suppl 11-5.
Sorof，J.and S.Daniels(2002).″Obesity hypertension inchildrena problem of epidemic proportions.″Hypertension40(4)441-7.
Spurgeon，D.(2002).″Childhood obesity in Canada hastripled in past 20 years.″Bmi324(7351)1416.
在本发明的另一实施方式中，该治疗和/或预防方法针对青少年或青春期患者中药物造成的肥胖的治疗。药物造成的体重增加也是主要关注的并且迫切需要改进的医学治疗。同样，在本上下文中，本发明的CB1拮抗剂提示比目前的标准药物疗法要好，并且这些CB1拮抗剂将特别适用于青少年和青春期患者中药物造成的肥胖的治疗和预防。
至于药物造成的体重增加，Zimmermann，u.、T.Kraus等(2003，″Epidemiology，implications and mechanisms underlyingdrug-induced weight gain in psychiatric patients.″J PsychiatrRes 37(3)193-220)报道，体重增加经常在药物治疗精神障碍期间发生并且经常伴随有食欲增加或渴望食物。尽管该副作用的发生和时程难以预测，但是其最终导致肥胖和大部分患者中与其相关的死亡率，经常导致患者中止治疗，即使治疗是有效的。体重增加似乎在用一些第二代抗精神病药和一些情绪稳定剂治疗的患者中最为突出。在用大多数三环抗抑郁药治疗期间也经常发生明显的体重增加。
非常大的体重增加与例如非典型的抗精神病药氯氮平和奥氮平等药物有关。然而，一些非典型抗精神病药趋向于引起显著的体重增加，可能导致差的依从性和其它负面健康影响(Nasrallah，H.(2003).″Areview of the effect of atypical antipsychotics on weight.″Psychoneuroendocrinology 28 Suppl 183-96.)。在抗精神病药有关的体重增加中涉及的机理还不清楚，尽管与其它代谢机理一起牵涉5-羟色胺能、组胺和肾上腺素能亲和力。非典型性抗精神病药在它们随长期治疗而引起体重改变的倾向方面有所不同。随访研究显示，最大的体重增加与氯氮平和奥氮平有关，并且最小的体重增加与喹硫平和齐拉西酮有关。利哌利酮与适度的体重变化有关，所述改变不是剂量相关的。假定非典型性抗精神病药的效力等同，体重增加是由于肥胖的严重医疗后果而构建治疗规则时要考虑的正当因素。在这一点上提出共同给药本发明的CB1拮抗剂可有益起效。
权利要求
1.式(I)的CB1受体拮抗化合物、其前药、其互变异构体和其盐在制备治疗和/或预防青少年患者中CB1受体相关的疾病和/或治疗和/或预防青少年以及青春期患者中药物造成的肥胖的药物中的用途 其中-R和R1相同或不同，并且代表苯基、噻吩基或吡啶基，这些基团可以取代有1、2或3个取代基Y，这些Y可以相同或不同，并选自基团C1-3-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、一-或二烷基(C1-2)-氨基、一-或二烷基(C1-2)-酰氨基、(C1-3)-烷基磺酰基、二甲基磺酰氨基、C1-3-烷氧基羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基，或者R和/或R1代表萘基，-R2代表氢、羟基、C1-3-烷氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，-Aa代表下面基团(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)中的一种 其中-R4和R5彼此独立地代表氢或C1-8支链或直链烷基或者C3-8环烷基，或者R4代表乙酰氨基或二甲基氨基或者2，2，2-三氟乙基或者苯基或者吡啶基，前提是R5代表氢-R6代表氢或C1-3直链烷基-Bb代表磺酰基或羰基，-R3代表苄基、苯基、噻吩基或吡啶基，它们可以取代有1、2或3个取代基Y，这些Y可以相同或不同，或者R3代表C1-8支链或直链烷基或者C3-8环烷基，或者R3代表萘基。
2.如权利要求1的具有式(I)的化合物的用途，其中R是基团4-氯苯基，R1是苯基，R2是氢，Aa是基团(i)，其中R4是氢并且R5是甲基，Bb是磺酰基，并且R3代表4-氯苯基，和其盐。
3.如权利要求1的具有式(I)的化合物的用途，其中该化合物是左旋对映体。
4.一种药用组合物，含有至少一种权利要求1中定义的式(I)的化合物作为治疗和/或预防青少年患者中CB1受体相关的疾病和/或治疗和/或预防青少年以及青春期患者中药物造成的肥胖的活性成分，和至少一种辅助赋形剂。
5.如权利要求4的药用组合物，其中至少一种式(I)的化合物以有效地适用于治疗和/或预防需要这种治疗的青少年患者中的精神障碍、胃肠道病症、心血管病症、或者所述病症的组合的量存在。
6.如权利要求4的药用组合物，其中至少一种式(I)的化合物以有效地适用于治疗和/或预防需要这种治疗的青少年以及青春期患者中药物造成的肥胖的量存在。
7.一种治疗和/或预防青少年患者中CB1受体相关的疾病和/或治疗和/或预防青少年以及青春期患者中药物造成的肥胖的方法，特征在于将权利要求1中所述的式(I)的化合物给药到需要这种治疗的所述患者。
8.如权利要求7的治疗和/或预防方法，特征在于该治疗针对精神障碍例如精神病、焦虑、抑郁、注意力缺陷、记忆力障碍和食欲障碍；肥胖，包括药物造成的肥胖；神经障碍例如帕金森氏病、痴呆、肌张力障碍、阿尔茨海默氏病、癫痫、亨廷顿氏舞蹈病、图雷特氏综合征、局部缺血、疼痛和其它与大麻素神经传递有关的CNS-疾病。
9.如权利要求8的治疗和/或预防方法，特征在于该治疗针对青少年患者的肥胖。
10.如权利要求8的治疗和/或预防方法，特征在于该治疗针对青少年或青春期患者中药物造成的肥胖。
全文摘要
本发明涉及为大麻CB
文档编号A61K31/4155GK1835747SQ200480023493
公开日2006年9月20日 申请日期2004年8月31日 优先权日2003年9月2日
发明者J·安泰尔, G·克劳泽, J·H·M·朗格, C·G·克鲁斯, P-C·格雷戈里, C·丹贝斯坦 申请人:索尔瓦药物有限公司