专利名称：一种高渗液药物组合物在制备麻醉前使用的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种高渗液药物组合物在制备麻醉前使用的药物中的应用。
背景技术：
麻醉是医学的重要组成部分，没有麻醉的发展，就没有现代外科的发展。在华佗时代就非常注重麻醉的作用了。英国牙科医生W.T.G.Morton(1819～1868)在1846年首先采用了乙醚吸入麻醉法。同年，美国人J.C.Warren(1778～1856)在Morton协助下采用了乙醚麻醉做大手术。随着科学的进步，以后又发展了多种麻醉方法。
麻醉的目的是在对病人进行外科手术时，使病人安静无痛，肌肉松弛，手术后能顺利恢复。其中使病人在手术时无痛是非常重要的，否则麻醉就失去了意义。而要做到无痛则必须阻断病人的痛觉传导，在痛觉传导阻断的同时也阻断了神经的其他传导，甚至会影响到病人的中枢神经系统。因此除了一些小手术的局部麻醉外，其他麻醉对病人都有不同程度的影响，而全身麻醉如静脉麻醉、吸入麻醉、复合麻醉等对病人心血管系统的影响将更明显。石毓澍(石毓澍，邓迺封主编，“人体循环系统与麻醉学”，第1版，北京，中国医药科技出版社出版，1990)指出麻醉会使心电图改变、血压下降(升高)、心泵衰竭……。说明麻醉非但影响血管、心脏、血容量，而且还影响心电活动。盛卓人(盛卓人主编，“实用临床麻醉学”，第1版，辽宁，辽宁科学技术出版社，1987)认为麻醉会影响中枢神经系统、呼吸、循环、肝脏及肾脏。显然，麻醉尤其是全身麻醉对人体的影响是全面而明显的。王云明(王云明，中国今日医学，2003，3(8)82)概括了麻醉药物丙泊酚对心血管系统的作用及影响，证明丙泊酚对心脏乳头肌有直接的抑制作用，表现为左室舒张末压和左室充盈压的下降，引起心肌收缩力下降及血管扩张(而静脉较动脉更容易扩张)、动脉压下降等。王云明同时指出，预防丙泊酚对心血管系统影响的方法除了预先给予缩血管药物如麻黄素防止低血压外，另一方法为麻醉前补液。由于麻黄素有明显的副作用及禁忌症，因此目前临床上采用补充等渗液是用得最多的方法，但等渗液的用量难以控制，在麻醉状态下容易造成组织水肿如肺水肿等，故而Veroli等(Veroli P et Al.，Br J Anaesth，1992，69461)于麻醉前预先给予5％氯化钠溶液，结果显示虽然实验组的补液量明显少于对照组(生理盐水及林格氏液)，但手术中为了维持平均动脉压的麻黄素用量并无显著性差异，他们认为高渗氯化钠在麻醉的快速补充液体方面是可行的，而大量补充水分并无必要。Scalabrini等(Scalabrini A et al.，Circ Shock，1992，36(2)231)于布比卡因麻醉前分别给予7.5％氯化钠、5.4％氯化锂、50％葡萄糖及20％甘露醇(四种高渗液的渗透压相同)，结果显示大剂量的布比卡因可引起明显的窦房结功能障碍、室性心律失常、室颤、心动徐缓甚至心跳停止。高渗氯化钠组虽然也发生心动过速，但例数减少、时间缩短、无死亡。其他高渗液组却发生了多例数的窦房结功能障碍、心动过速、室颤等，而且持续时间长并伴有死亡。实验还显示高渗氯化钠组可减轻麻醉期心脏指数的降低及平均动脉压的降低。因此他们认为钠离子可以拮抗布比卡因的毒性、保护心脏。虽然确切的机理并不清楚，但高渗氯化钠对麻醉的保护作用已得到了初步的显现。
近20多年来使用高渗氯化钠的浓度集中在7.0％～7.5％，其主要依据是velasco等(Velasco IT et al.，Am J Physiol 1980，239(5)H664-H673)于1980年发表的文章，但velasco等承认使用此浓度是无氯化钠的浓度梯度的实验为依据的。因此随着研究的深入已发现了以往高渗氯化钠非常明显的并发症(赵超英等，解放军医学杂志，2002，27(12)1069-1070；望亭松等，解放军医学杂志，2003，28(12)1102-1103)，如给药期间的低血压、心律紊乱、抽搐、明显抵钾、高钠、高氯、肾功能衰竭及高死亡率等，甚至国外文献有报道表明高渗氯化钠抗休克的最终效果不如等渗液(Maningas PA et al.，Ann Emerg Med，1980，15(10)1131)。赵超英等(赵超英等，第二军医大学学报，1999，20(11)918-919；赵超英等，中国实用外科杂志，2000，20(7)439-440)对高渗液作了进一步的研究，指出了目前存在的诸多问题，其中特别是浓度问题和静脉推注快速注入问题(US5443848和US 4927806)。经过深入的研究，本申请人提出自己的中国专利(ZL98108902.X)中公开的高渗液药物组合物，它与国外报道的高渗液相比，显示有如下所示的很大差异
本高渗液药物组合物与综合国外文献报道的高渗液的比较
本高渗液药物组合物是在数学模型下找到了胶体与晶体间的合适比例，从而可减少氯化钠的浓度、又可利用胶体的特性维持血容量，因此其效果明显超过单用氯化钠，还可减少毒副反应的发生。因此本高渗液组合物在治疗上是做到了药物的安全性和有效性的和谐统一。在中国专利(ZL98108902.X)的基础上，一种具有我国自主知识产权的高渗液“高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液”已正式生产。该“注射液”的特点是安全性大、效果好。临床试验及上市销售后的使用结果也表明，对休克有很好的抢救和治疗效果，且未见明显的毒副反应。
由于上述文献报道的高渗氯化钠在麻醉前使用都仅是实验室的研究讨论，至今还没有可在临床上作为麻醉前药物使用的报道，目前临床上麻醉前通常还是使用等渗液。为此，本申请人为本高渗液药物组合物再开发一个新的用途。
发明内容
本发明提供一种高渗液药物组合物在制备麻醉前作为心血管系统保护药物中的应用。
病人进行外科手术时，麻醉会影响病人的心血管功能，能将这影响程度减轻的有效方法是输液。本发明提供一种高渗液药物组合物作为麻醉前使用的药物输液，能做到药物的安全性和有效性的和谐统一。可明显降低麻醉病人的心血管功能紊乱，具有使用安全方便，疗效快、效果好、维持时间长及可广泛用于各种类型的麻醉前使用等优点。
本发明中高渗液药物组合物的作用原理为利用高渗液的渗透压梯度将暂时不起重要作用的其他组织和间质的水分吸到血管内起到补液和扩充血容量作用、利用所含的胶体，例如羟乙基淀粉，将所吸取的水分保存于血管内以维持血容量。因此使用的输液量少、效果好。利用这种作用原理将高渗液药物组合物作为麻醉前使用的药物尚未见报道。
本发明中作为临床麻醉前使用的一种高渗液药物组合物，其组成是包括1.5-6.9％(w/v)晶体选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、乳酸钠、乙酸钠及三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种物质和3-18％(w/v)胶体选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶衍生物、缩合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸钠、N-2-羟基丙基丙烯酰胺、环氧乙烷-聚丙二醇、果胶及五羟乙基淀粉中的一种或多种物质，以及余量的常规用注射液，条件是组合物中氯化钠不少于1.5％(w/v)，且钠离子的浓度不超过相当于6.9％(w/v)的氯化钠中的钠离子浓度。
优选的高渗液药物组合物是每百毫升液体中含有4.2±0.2克氯化钠和7.6±0.6克羟乙基淀粉。
其中所述的羟乙基淀粉中至少有10％的羟乙基淀粉的分子量为25,000-45,000。
所述的右旋糖酐的分子量为40,000-230,000；羧甲基淀粉的分子量为30,000-80,000；聚乙烯吡咯烷酮的分子量为5,000-700,000；缩合葡萄糖的分子量为8,000-12,000；海藻酸钠的分子量为20,000-26,000；果胶的分子量为20,000-40,000；五羟乙基淀粉的分子量为264,000。
所述的明胶衍生物的分子量为20,000-35,000，它选自脲交链明胶、改良液体明胶、氧化聚明胶和降解明胶多肽。
所述的常规用注射液选自注射用水、生理盐水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸钠溶液、乙酸钠溶液、三羟甲基氨基甲烷溶液和糖盐水。
所述的高渗液药物组合物是通过下述方法来制备的将3-18克胶体选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶衍生物、缩合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸钠、N-2-羟基丙基丙烯酰胺、环氧乙烷-聚丙二醇、果胶及五羟乙基淀粉中的一种或多种物质溶于总量为100毫升选自常规注射用的注射用水、生理盐水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸钠溶液、乙酸钠溶液、三羟甲基氨基甲烷溶液和糖盐水溶液中的一种或多种混合的液体，再加入1.5克氯化钠和0-5.4克晶体选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、乳酸钠、乙酸钠和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种物质，按上述配比经混合溶解后得到高渗液药物组合物。
本发明中的高渗液药物组合物是在临床麻醉前作为输液注入使用，以保护病人。使用剂量是根据病人的病情及体重而定，成人的使用剂量一般是100-500ml/人，较多的人是用250-500ml/人。如病人为休克患者，在抢救休克时已用过该高渗液药物组合物(参见中国专利ZL98108902.X)，其抢救的用量可达750ml(参见SFDA颁发的“高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液说明书”)，因此在手术前还可使用该高渗液药物组合物100ml-500ml，因此用药的总量可达1250ml左右。
本发明中所述高渗液药物组合物的使用是在麻醉前通过静脉滴注或骨内滴注用药。给药后按常规麻醉方法施行麻醉，麻醉方法包括肌肉注射麻醉、局部浸润麻醉和区域阻滞麻醉、椎管内麻醉(包括腰麻及硬膜外麻醉)、神经丛阻滞麻醉、静脉麻醉、吸入麻醉、复合麻醉、针刺麻醉和中药麻醉等。
本发明中所述高渗液药物组合物使用的包装容器可为塑料袋、塑料瓶、玻璃瓶、玻璃安瓿瓶。容器的装量可为50ml、100ml、250ml、370ml或500ml。所述包装容器中也可预先安装或附带静脉(或骨内)注射针头和/或输液管、压力装置、输液泵。
麻醉诱导期给入的药物可能对神经系统具有抑制作用或对心肌有抑制作用，造成心肌收缩力明显降低，加之麻醉前的禁食而使血容量本身处于一定的不足状态，因此容易发生血管扩张导致血容量的相对不足，从而造成血压下降、舒张末期容量减少、每搏血量减少等。为了维持机体正常地运转，所以机体反射性地加快心率、收缩血管以达到有足够的心输出量来维护组织及器官的血液供应，但由于麻醉药物的作用超过了机体的反射或调节能力，最终导致血压明显降低。本发明高渗液药物组合物在麻醉前作为输液使用，通过动物试验(见实施例12)证明预先输液对心血管系统的保护是有效的。显示了在麻醉前输入该高渗液药物组合物，除了利用晶体如氯化钠的扩充血容量作用外，还利用了胶体如羟乙基淀粉的作用以维持血容量。因此，该高渗液药物组合物有输液补充血容量的作用，还有防止血压下降的作用，更重要的是增强了心血管系统的调节能力，使心血管系统的扰动减少，表现在血压无明显下降、心肌收缩力正常、心输出量正常或增加、无明显的血管阻力升高；舒张末期容量减少、每搏血量减少、血容量减少的程度减轻，实验数据显示，高渗液药物组合物的效果优于等渗液。
另外，本发明还通过实验室化验检查(见实施例13)证明了本发明高渗液药物组合物作为麻醉前使用药物的另一特点为安全性高。该高渗液药物组合物使用后谷草转氨酶、肾功能均正常。组合物所体现的药品效果如血液稀释作用非常明显，表现在谷丙转氨酶、总蛋白、球蛋白及白细胞的减少、明显的低钾、高血钠、高血氯及渗透压明显升高。化验检查的所有药理作用所引起的异常在24小时后全部恢复正常，说明组合物达到了药物的有效性及安全性的和谐统一。
本发明在麻醉前使用高渗液药物组合物与已有技术使用等渗液相比，具有如下突出的特点和进步1.大大减少麻醉前输液液体的用量一般而言，大部分病人的用量在250毫升或500毫升之内，这可以明显减少组织水肿、心功能负荷过重的发生率。
2.疗效快、效果好实验数据显示，高渗液药物组合物的效果优于等渗液。
3.维持时间长从实验结果可知，输入高渗液药物组合物后，即使不再给予任何其它液体及药物，所改善的血液动力学可维持至麻醉诱导后。
4.使用简单、方便，可作静脉滴注或骨内滴注，减少了并发症的发生；运输方便，无需特殊设备及特殊的交通工具。
5.无须作血型及交叉试验，对任何血型均适用。
6.用途广可广泛地用于各种类型的麻醉前。
综上所述，本发明采用高渗液药物组合物作为麻醉前药物来保护病人，与已有技术使用等渗液相比所独具的有益效果和理论上的创新，是具有积极意义的。
具体实施例方式
实施例1按下列配比配制羟乙基淀粉7.6克氯化钠4.2克注射用水 加到100毫升将7.6克羟乙基淀粉溶于100毫升注射用水，加入0.5克活性碳，在90℃下搅拌加热15分钟，过滤后加入4.2克氯化钠(医用纯)搅拌溶解，加入0.5～1.0克活性碳，在90℃下搅拌加热10分钟，再经过滤，通过0.6～0.8微米的微孔滤膜。将所得的滤液灌装入50毫升、100毫升、250毫升、370毫升或500毫升的玻璃安瓿瓶、大输液玻璃瓶或塑料瓶(袋)中，封盖后经1.05kg/cm2、121-123℃灭菌15-30分钟，即得到高渗液药物组合物。
实施例2按下列配比配制羟乙基淀粉8克氯化钠4.1克生理盐水 加到100毫升将8克羟乙基淀粉、4.1克氯化钠溶于100毫升生理盐水，按照实施例1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。
实施例3按下列配比配制氯化钠5.1克葡萄糖溶液(18％) 加到100毫升将上述氯化钠溶于葡萄糖溶液(18％)，搅拌后溶解，按照实施例1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。
实施例4按下列配比配制羟乙基淀粉6克明胶 5克氯化钠5克注射用水 加到100毫升将上述羟乙基淀粉、明胶、氯化钠溶于注射用水，按照实施例1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。
实施例5按下列配比配制羟乙基淀粉6.5克氯化钠3克乳酸钠2克注射用水 加到100毫升将上述羟乙基淀粉、氯化钠、乳酸钠溶于注射用水，按照实施例1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。
实施例6按下列配比配制聚乙烯吡咯烷酮(Bayer生产) 12克氯化钠2克碳酸氢钠 4克注射用水 加到100毫升将上述聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、碳酸氢钠溶于注射用水，搅拌后溶解，按照实施例1所述的方法用活性碳吸附脱色、过滤、灌装和灭菌，得到高渗液药物组合物。
实施例7按下列配比配制海藻酸钠(广西南宁制药厂生产) 18克氯化钠1.5克注射用水 加到100毫升按照实施例1所述的方法对上述配方进行配制，得到高渗液药物组合物。
实施例8按下列配比配制果胶(解放军185医院生产)3克氯化钠 4克乳酸钠溶液(2％)加到100毫升根据实施例1所述的方法，将果胶溶于乳酸钠溶液，然后加入氯化钠至溶、搅拌、过滤、灌装、消毒，得高渗液药物组合物。
实施例9按下列配比配制缩合葡萄糖(重庆西南制药五厂生产)7克N-2-羟基丙基丙烯酰胺2克氯化钠 5.2克注射用水加到100毫升按照实施例1的方法，根据上述配方制得高渗液药物组合物。
实施例10按下列配比配制果糖(上海试剂二厂生产)5克木糖醇(辽阳有机化工厂生产)4克氯化钠4.8克注射用水 加到100毫升按照实施例1的方法，根据上述配方制得高渗液药物组合物。
实施例11按下列配比配制甘油2克乳糖(上海试剂二厂生产) 5克氯化钠 5.3克注射用水加到100毫升按照实施例1的方法，根据上述配方制得高渗液药物组合物。
实施例12动物实验(一)材料与方法动物选用合格、尽量雌雄各半、1～2岁的比格犬。
药品实施例1制得的高渗液药物组合物。
仪器CF-II型心血管功能检诊仪 沪药管械(准)字2002第2210561号，上海耐星生物医学工程研究所有限公司生产。
方法清醒比格犬动、静脉插管，作基础测定，包括心功能、生化(钾、钠、氯、渗透压、肝肾功能)、血常规。输液组动物先给入试验液体，然后进入麻醉的诱导期。麻醉诱导期的犬按全麻诱导的步骤分别给入①盐酸咪达唑仑0.3mg/kg缓慢30秒静注给药；②氛太尼1.5微克/kg静注；③丙泊酚2.0mg/kg静注(每10秒给药40mg)；④罗库溴铵0.6mg/kg静注。完成给药后立即气管插管，人工通气。持续监测(每5分钟记录一次)至犬清醒，恢复自主呼吸后拔除气管插管，拔除动静脉导管(于诱导完成后的5分钟、15分钟分别抽取血标本)，结扎血管并缝合伤口，犬回笼饲养。第二天抽取血标本。
(二)实验分组(每组5条犬，n＝5)
第一组(G1)假手术组(空白对照)。动静脉插管后不麻醉不治疗，持续监测3小时。
第二组(G2)模型组。动静脉插管后按全麻诱导的步骤分步给药持续监测。
第三组(G3)阳性对照组。全麻诱导前给入等渗液林格氏液4ml/kg(给药速度0.4ml/kg/min)。
第四组(G4)试验组小剂量。全麻诱导前给入高渗液药物组合物2ml/kg。给药速度同第三组。
第五组(G5)试验组中剂量。全麻诱导前给入高渗液药物组合物4ml/kg。给药速度同第三组。
第六组(G6)试验组大剂量。全麻诱导前给入高渗液药物组合物8ml/kg。给药速度同第三组。
注本实验G4～G6的给药均为缓慢静脉滴入，不同于国外高渗液快速给药(rapid infusion)的方法。
(三)数据处理实验数据采用均数±标准差(x±S)表示。用t检验判断。P≤0.05为相差显著，P≤0.01为相差非常显著。
结果六组犬的体重、拔除气管插管(从气管插管开始起算)的时间如表1所示。
表1.六组犬的体重及气管插管时间体重(kg) 拔管时间(min)G1(n＝5)8.60±0.89-G2(n＝5)8.00±0.7111.60±0.89G3(n＝5)9.00±0.7111.80±1.79G4(n＝5)9.40±1.3412.00±0.71G5(n＝5)9.80±1.3011.30±0.67G6(n＝5)9.80±2.0510.40±1.14(一)血液动力学的变化麻醉诱导期对心血管功能的影响比较明显。第一组(G1)由于未给麻醉药物，对动物的心血管功能无干扰，因此其心血管功能在观察期内无明显改变(P＞0.05)，如表2所示。G3～G6在输液期亦无变化。而麻醉对动物均有不同程度的影响，分别叙述。
表2.实验空白对照组犬观察期心血管功能的变化0h 1h 2h 3h心率(单位次/min)112.82±35.04130.21±20.70119.78±27.19114.53±33.40血压(单位mmHg)SP159.8±18.7 168.6±11.26 160.2±17.96 158.2±17.25DP101±9.14107.2±5.22 105.8±11.37 101.4±4.98MAP 120.6±10.07 127.67±6.14 123.93±12.46120.33±8.99心肌收缩力(单位mmHg/ms)0.97±0.09 1.00±0.12 0.96±0.11 0.92±0.06舒张末期容量(单位ml)41.62±2.63 41.34±2.41 41.00±3.46 40.88±2.57每搏血量(单位ml)26.40±3.96 25.40±2.09 24.26±4.10 24.98±3.87心输出量(单位L/min)2.90±0.61 3.29±0.47 2.83±0.46 2.78±0.61血容量(单位ml)704.27±65.90677.66±53.64687.37±52.92699.92±90.11血管阻力(单位dyn.s.cm-5)4148.95±651.53 4067.06±589.62 4309.93±788.51 4189.20±529.12
1、心率的变化心率的变化显示麻醉诱导期药物可明显加快心率。麻醉前输入等渗液有使心率加快的趋势后延的作用；高渗液药物组合物的大、中、小剂量于输液期对心率无明显影响，与模型组及阳性对照组比较，可使心率加快的趋势提前，一旦诱导期给药则立即心率加快，具有一定的兴奋作用。心率的变化见表3～4。
表3.实验犬输液期间心率的变化(单位mmHg)正常时 给1/4量 给2/4量 给3/4量 给4/4量G3 124.05±24.31112.89±31.40109.97±29.26119.1±34.8 120.47±37.37G4 120.24±10.42119.76±17.80120.19±19.63116.43±17.04117.01±14.90G5 115.49±16.22125.56±13.59121.12±20.43111.11±22.69126.16±44.61G6 100.96±15.07116.58±21.84107.93±17.28105.87±13.64114.54±14.29表4.实验犬麻醉诱导期及观察期心率的变化(单位次/分)咪达唑仑 氛太尼 丙泊酚 罗库溴铵 气管插管 插管后5’ 插管后10’ 插管后15’ 插管后20’模型组118.44±38.5 122.93±39.76 124.68±12.54②139.41±14.39②129.83±18.66②147.76±73.7 163.45±69.37①171.86±52.9② 153.62±44.92①阳性对照组134.17±29.56 143.53±26.33 153.99±34.2 149.48±18.87 146.16±20.33 174.25±14.74②174.8±28.75② 184.32±34.04②160.22±24.34①试验组小剂量 156.3±14.89② 162.41±24.49②166.08±24.46②184.72±27.66②171.78±31.43②186.38±59.18①175.75±51.06①172.01±54.86①169.8±51.97①试验组中剂量 139.96±20.7① 145.03±30.85①160.55±37.04①149.27±31.69①156.54±29.58①168.27±46.38①174.76±36.92②180.9±45.93② 184.39±41.86②试验组大剂量 147.73±26.71②157.29±23.69②172.21±33.72②175.54±28.52②168.08±31.5② 193.09±40.56②203.41±39.26②198.61±47.54②175.45±63.21①注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01 模型组正常时89.78±15.75
2、血压的变化血压的变化提示麻醉诱导期对血压有明显影响，表现为血压呈逐步降低的趋势，诱导后血压降低达显著(P＜0.01)输入等渗液对血压有一定的改善作用，但不能防止血压的下降趋势，仍然发生明显的低血压(P＜0.05)；输入高渗液药物组合物三个剂量组均对麻醉诱导期的血压有稳定作用，虽然不能防止血压的下降趋势，但未达显著程度(P＞0.05)。血压的变化见表5-10。
表5.实验犬输液期间SP的变化(单位mmHg)正常时 给1/4量 给2/4量给3/4量 给4/4量G3 157.4±11.19158.2±13.7 161.8±12.36 158.8±12.72157±11.02G4 155±14.27 152.6±14.01156.8±12.93 155±12.51 158.4±10.45G5 157.8±8.87 156.2±13.03163.2±8.29163.4±7.99 164±5.10G6 168.8±21.93171.2±23.9 178.8±27.67 174.2±31.69169±22.37表6.实验犬麻醉诱导期及观察期SP的变化(单位mmHg)咪达唑仑氛太尼 丙泊酚 罗库溴铵 气管插管插管后5’插管后10’ 插管后15’ 插管后20’模型组160.6±18.72158±16.05 151.8±19.92151.2±26.64 153±21.77 147.4±24.63143.2±4.82② 139.4±9.04② 133±8.03②阳性对照组154.4±15.57155.2±14.2 142.4±16.47137.4±20.42①137±24.44 139.2±18.23① 142.6±15.4 149.8±14.91153.2±11.21试验组小剂量 158.4±12.86157.8±12.15148.6±14.03141±9.85 144.4±15.85148±8.49 156.8±9.6 150.6±9.56 154.8±10.38试验组中剂量 163.2±9.12 165±12.94 161.6±11.06152±17.85156.6±17.13165.6±15.22165.8±10.57163.6±15.66163.6±13.32试验组大剂量 173.6±24.91165.4±22 166.6±24.22158.4±28.25 167.6±32.26157±25.89 161.8±35.44168.2±41.63163.2±37.32注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01 模型组正常时169±11.92
表7.实验犬输液期间DP的变化(单位mmHg)正常时 给1/4量给2/4量 给3/4量 给4/4量G3 107.8±12.81 102.2±21.8106±15.2 103.8±9.98 110.6±15.44G4 99.2±8.67 100.2±11.5105.6±9.76 104.6±9.53 102.2±11.76G5 102.4±6.8 100.4±9.32105.8±5.31 108±3.67 107±4.47G6 102.44±10.31106.6±11.17 115.6±15.13107.2±16.53108.4±12.76表8.实验犬麻醉诱导期及观察期DP的变化(单位mmHg)咪达唑仑 氛太尼 丙泊酚 罗库溴铵气管插管插管后5’ 插管后10’ 插管后15’ 插管后20’模型组102.4±13.43 105.6±6.11 99.2±10.08 103±15.41 109.4±15.44100.8±10.16 103.6±8.93 101.6±11.19 96.2±12.56阳性对照组105.6±7.6 106.6±9.21 99.4±9.29 100.8±9.76 98.8±14.65 100.6±7.8 101.4±6.02 105±7.78 105.6±10.53试验组小剂量 109.2±10.85 108.8±10.1697.8±10.33 95.2±8.44 96.8±7.98 102.6±4.72107.6±9.94 103±12.04102±9.92试验组中剂量 108.8±4.21 109.8±8.35 105.6±6.27 104.4±6.95 106.2±10.55111.8±9.18108.6±4.88 113±9.14 112±7.14试验组大剂量 114.4±11.97 111.4±9.56 109.2±10.89109.4±14.74112.8±18.42109.6±11.5108.4±14.71109±17.16106±15.57注模型组正常时107.2±5.93表9.实验犬输液期间MAP的变化(单位mmHg)正常时 给1/4量 给2/4量 给3/4量 给4/4量G3 124.33±11.76120.86±17.97124.6±12.82122.13±9.68 126.76±13.13G4 117.8±9.64 117.67±11.46122.67±9.84121.4±9.96 120.93±11.03G5 120.87±7.38 119±10.36 124.93±6.04126.47±4.2 126±3.93G6 124.53±12.49128.13±13.93136.66±18.94 129.53±20.63128.6±14.7
表10.实验犬麻醉诱导期及观察期MAP的变化(单位mmHg)咪达唑仑氛太尼丙泊酚 罗库溴铵 气管插管 插管后5’ 插管后10’ 插管后15’ 插管后20’模型组121.8±14.76123.07±9.26 116.73±11.48116.4±13.73 119.93±8.06 116.34±10.62①114.8±4.69② 114.2±10.4②108.47±10.95②阳性对照组121.87±9.19122.8±9.3113.73±10.62113±13.27 111.53±17.87113.47±10.99 115.13±9.03119.93±8.95 121.47±9.51试验组小剂量 125.6±11.19125.13±10.38 144.73±10.4 110.47±8.21 112.67±9.22 117.73±5.45 124±9.35 118.87±11.05119.6±8.31试验组中剂量 126.93±5.55128.2±9.34 124.27±6.52 120.27±10.35123±12.33 129.73±10.81 127.67±6.13129.87±11.01131.2±9.03试验组大剂量 134.13±15.57 129.4±12.85 128.33±14.42125.73±18.64131.07±21.85125.4±14.93 126.2±21.04128.73±24.82125.07±22.22注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01 模型组正常时127.8±7.323、心肌收缩力的变化G2麻醉诱导期的心肌收缩力明显降低(P＜0.05或P＜0.01)；G3诱导期的心肌收缩力逐步降低，最终达显著(P＜0.05)。G4诱导期的心肌收缩力呈下降趋势，但未达显著(P＞0.05)。G5、G6的心肌收缩力始终未表现下降趋势。心肌收缩力的变化见表11～12。
表11.实验犬输液期间心肌收缩力的变化(单位mmHg/ms)正常时给1/4量 给2/4量 给3/4量 给4/4量G3 1.03±0.140.97±0.141.01±0.131.00±0.120.98±0.13G4 1.00±0.091.02±0.091.01±0.090.99±0.111.02±0.12G5 1.06±0.101.07±0.101.11±0.041.10±0.071.13±0.08G6 1.16±0.131.19±0.131.23±0.131.23±0.181.17±0.16
表12.实验犬麻醉诱导期及观察期心肌收缩力的变化(单位mmHg/ms)咪达唑仑 氛太尼丙泊酚罗库溴铵 气管插管 插管后5’插管后10’插管后15’ 插管后20’模型组0.96±0.150.92±0.06① 0.83±0.12② 0.83±0.08② 0.86±0.09② 0.98±0.011.06±0.160.95±0.150.95±0.18阳性对照组1.08±0.151.08±0.160.97±0.090.89±0.07① 0.88±0.11① 0.93±0.080.95±0.1 1.00±0.140.97±0.12试验组小剂量 1.01±0.071.02±0.090.95±0.140.94±0.110.92±0.090.98±0.111.03±0.111.00±0.121.03±0.15试验组中剂量 1.10±0.061.19±0.181.11±0.111.03±0.171.04±0.141.13±0.121.11±0.1 1.14±0.141.18±0.13试验组大剂量 1.20±0.111.15±0.151.17±0.131.12±0.181.21±0.241.27±0.311.29±0.341.37±0.511.37±0.48注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01 模型组正常时1.05±0.094、舒张末期容量的变化G2在给入盐酸咪达唑仑后即开始减少，注入芬太尼后达非常显著(P＜0.01)，以后一直呈减少趋势，观察期仍然明显减少(P＜0.01)。输液期间对舒张末期容量无明显影响(见表13)。但输液不能防止诱导期舒张末期容量的减少趋势，G3、G4、G5、G6诱导期的舒张末期容量均显著减少。舒张末期容量的变化见表13～14。
表13.实验犬输液期间舒张末期容量的变化(单位ml)正常时 给1/4量给2/4量给3/4量给4/4量G3 40.27±2.0941.06±0.7741.06±1.3241.18±2.6639.48±1.55G4 40.74±2.5539.94±2.9440.82±2.1440.44±2.1641.09±2.51G5 41.24±1.7841.51±3.3241.43±0.9941.81±1.4442.19±2.47G6 44.04±3.0742.66±1.7142.62±2.2143.26±2.5040.81±2.45
表14.实验犬麻醉诱导期及观察期舒张末期容量的变化(单位ml)咪达唑仑 氛太尼 丙泊酚 罗库溴铵 气管插管 插管后5’ 插管后10’插管后15’插管后20’模型组41.17±3.2739.42±1.68② 38.37±2.14②37.94±1.44②38.15±1.30②39.72±7.1538.25±4.13①36.15±0.48②36.54±1.08②阳性对照组38.97±2.1339.27±2.7337.64±2.51 36.65±2.24①36.55±2.61①36.05±1.71② 36.46±1.30②36.61±1.47②37.43±1.86①试验组小剂量 39.06±1.6439.35±2.5137.36±1.80①36.52±1.28②36.74±1.14②36.85±1.99① 38.09±2.66 37.35±1.74①37.75±1.23①试验组中剂量 40.56±1.6040.23±2.5839.41±2.37 38.41±2.59①38.63±1.76①39.19±1.8838.84±0.95①38.77±2.10①39.05±1.21①试验组大剂量 41.41±1.9740.02±1.8339.22±1.85②38.39±2.32②39.67±2.16①37.91±2.02② 38.06±2.98②38.84±3.41①39.18±2.93①注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01 模型组正常时45.11±3.445、每搏血量的变化G2麻醉诱导期的每搏血量在给入盐酸咪达唑仑后即开始减少，注入芬太尼后达非常显著(P＜0.01)，以后一直呈减少趋势，观察期仍然明显减少(P＜0.01)。输液期间对每搏血量无明显影响(见表15)。但输液不能防止诱导期每搏血量的减少趋势，G3、G4、G5、G6诱导期及观察期的每搏血量均显著减少。每搏血量的变化见表15～16。
表15.实验犬输液期间每搏血量的变化(单位ml)正常时 给1/4量给2/4量给3/4量给4/4量G3 23.03±2.7126.05±5.7425.17±4.0324.94±3.8021.49±3.83G4 25.36±4.1724.43±4.1724.30±4.8123.47±4.3425.79±3.93G5 26.16±1.1926.82±3.0026.65±1.6125.80±2.2826.99±2.47G6 30.70±5.8329.24±4.3929.35±5.0730.54±5.3626.99±5.16
表16.实验犬麻醉诱导期及观察期每搏血量的变化(单位ml)咪达唑仑 氛太尼 丙泊酚 罗库溴铵 气管插管 插管后5’插管后10’ 插管后15’ 插管后20’模型组26.30±4.7122.56±2.98② 21.35±2.78② 20.79±3.24②20.36±6.17②20.73±11.35①20.46±7.59①16.92±1.78②18.98±4.37②阳性对照组23.28±4.7822.35±5.1419.47±4.8317.01±2.71②17.52±2.19②16.42±2.44② 17.17±2.38②17.54±3.40①18.32±2.54①试验组小剂量 21.19±2.6821.05±3.6920.48±2.93① 19.56±1.92①19.42±2.12①17.65±2.73② 19.84±3.04①19.29±3.50①20.81±3.02①试验组中剂量 24.75±3.0124.07±3.3322.38±4.4421.93±4.44①21.47±2.77②21.78±3.26① 21.98±3.64①19.39±2.90②19.69±1.98②试验组大剂量 26.95±3.6823.98±5.0824.23±5.1621.55±5.29①23.90±6.46 21.83±8.33① 22.77±7.65 25.52±9.25 26.07±8.86注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01 模型组正常时30.78±3.396、心输出量的变化G5、G6诱导期的心输出量明显增加。其余各组无明显变化。心输出量的变化见表17～18。
表17.实验犬输液期间心输出量的变化(单位L/min)正常时给1/4量 给2/4量 给3/4量 给4/4量G3 2.87±0.703.06±1.472.84±1.132.90±0.692.68±1.31G4 3.04±0.522.88±0.362.87±0.432.71±0.512.99±0.38G5 3.01±0.333.34±0.163.22±0.502.84±0.473.34±0.95G6 3.04±0.333.45±1.113.22±1.103.25±0.873.10±0.74
表18.实验犬麻醉诱导期及观察期心输出量的变化(单位L/min)咪达唑仑 氛太尼丙泊酚 罗库溴铵 气管插管 插管后5’插管后10’插管后15’ 插管后20’模型组3.0±0.78 2.69±0.652.65±0.33 2.93±0.762.69±0.982.45±0.312.98±0.712.87±0.852.83±0.89阳性对照组3.08±0.823.19±0.882.88±0.39 2.51±0.342.53±0.192.88±0.652.98±0.503.26±0.942.95±0.64试验组小剂量 3.28±0.243.35±0.283.39±0.56 3.60±0.553.37±0.913.23±0.943.42±0.893.26±1.073.61±1.64试验组中剂量 3.42±0.27① 3.46±0.773.46±0.22①3.23±0.693.37±0.833.71±1.393.83±0.953.48±0.903.68±1.15试验组大剂量 3.65±0.793.64±1.204.22±1.28①3.82±1.254.04±1.464.39±2.344.79±2.315.37±3.114.84±3.03注vs正常时①P＜0.05 模型组正常时2.73±0.287、血容量的变化麻醉诱导期导致血容量逐步减少，最终明显减少。但这种减少显然由于给药后血管扩张导致血容量相对不足所致，并非血容量的绝对丧失，G2最明显时减少27.86±13.11ml/kg。输液期对血容量无明显影响(见表19)，输液的好处是在诱导期使血容量减少的程度减轻，但不能防止其减少的趋势，G3～G6减少的量分别为18.12±10.30ml/kg、19.17±3.76ml/kg、11.49±9.27ml/kg及14.67±3.46ml/kg。G2/G3，P＞0.05；G2/G4，P＞0.05；G2/G5，P＜0.05；G2/G6，P＜0.05。提示高渗液药物组合物中、大剂量给入可使血容量减少的程度明显好转。血容量的变化见表19～20。
表19.实验犬输液期间血容量的变化(单位ml)正常时给1/4量 给2/4量 给3/4量 给4/4量G3 728.40±78.14 762.62±104.91776.84±88.30 744.47±84.93 740.61±101.97G4 702.93±102.66700.21±108.71709.75±112.64712.81±106.69720.23±109.07G5 772.76±60.49 743.76±90.12 774.49±110.84802.38±109.52771.35±136.96G6 824.49±177.79788.44±167.54825.02±180.21822.75±198.75792.25±208.38
表20.实验犬麻醉诱导期及观察期血容量的变化(单位ml)咪达唑仑 氛太尼丙泊酚 罗库溴铵气管插管 插管后5’ 插管后10’ 插管后15’ 插管后20’模型组648.48±103.56631.35±80.66 610.9±87.7578±67.71①603.63±77.22 590.05±206.26 544.44±149.74①512.51±101.53②529.32±103.76①阳性对照组694.89±75.16 674.8±62.21 626.95±80.35①617.89±49.39① 622.9±60.48① 573.14±19.92②584.68±49.9② 586.04±73.01② 638.23±79.57试验组小剂量 626.72±74.1 613.94±73.87 589.51±76.48①540.79±65.71② 573.59±95.14①565.44±117.3①595.49±106.45 593.55±111.92 603.43±99.89试验组中剂量 724.21±93.1 715.75±79.23 681.26±137.51 679.77±93.19① 672.15±74.74①674.32±110.71 661.75±120.03 647.05±128.71①637.57±99.33①试验组大剂量 746.44±180.52694.27±146.36652.28±136.47 627.45±138.56①660.57±139.79 594.37±118.69① 586.06±134.52①606.7±129.62① 644.86±127.69注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01 模型组正常时689.7±84.688、血管阻力的变化血管阻力反映后负荷。G2在诱导期引起阻力明显升高(P＜0.01)。输液期间对血管阻力无明显影响(见表21)。G3在诱导期阻力呈升高趋势；G4、G5、G6的趋势变化不明显。血管阻力的变化见表21～22。
表21.实验犬输液期间血管阻力的变化(单位dyn.s.cm-5)正常时 给1/4量给2/4量给3/4量给4/4量G3 4095.84±364.224134.01±517.503977.62±343.933910.66±577.644221.36±504.63G4 4233.99±568.193862.39±382.644117.91±497.694338.56±719.624056.17±411.83G5 4020.83±392.933786.47±482.653725.76±327.543934.52±109.013854.59±293.76G6 3687.50±360.613674.73±208.833424.07±304.693635.70±405.433753.46±419.15
表22.实验犬麻醉诱导期及观察期血管阻力的变化(单位dyn.s.cm-5)咪达唑仑 氛太尼 丙泊酚 罗库溴铵 气管插管 插管后5’ 插管后10’ 插管后15’ 插管后20’模型组3896.29±866.023941.39±481.064808.07±869.15① 4537.04±442.44②4558.39±460.76② 3595.56±837.353343.64±633.443912.69±850.44 3671.48±845.22阳性对照组3542.76±565.673637.82±551.024006.21±336.244458.5±747.16 4664.97±651.754478.37±725.414348.03±514.024082.38±599.08 4530.74±444.27试验组小剂量 4134.1±272.07 4046.94±398.894265.02±726.024134.8±499.29 4341.68±575.924230.36±884.454144.11±558.764222.83±773.06 4130.52±887.16试验组中剂量 3871.11±363.273543.98±732.413979.72±808.7 3969.69±563.12 4131.9±428.1 3932.01±341.524046.19±842.244111.47±693.54 3998.96±618.29试验组大剂量 3583.39±270.823958.65±673.163710.41±450.5 3972.23±662.97 3722.49±491.673585.62±1107.79 3603.5±906.01 3484.17±1194.193600.92±1399.9注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01 模型组正常时3624.18±323.41
实施例13实施室检查本实验于正常时、麻醉插管后5分钟、15分钟、24小时分别检查了肝肾功能、电解质、血常规等。其中包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总蛋白、自蛋白、葡萄糖、总胆红素、肌酐、钠、钾、氯、血渗透压、白细胞、红细胞及血小板。假手术组分别于插管后即刻及插管后24小时检验，结果未见明显异常。本实验表明高渗液药物组合物大剂量(8ml/kg)对血液的稀释作用非常明显，如给药后的谷丙转氨酶、总蛋白、白蛋白、白细胞的明显变化，另引起明显的低钾、高血钠、高血氯及渗透压明显升高。其他的改变无特殊的临床意义。见表23～36。
表23.各组谷丙转氨酶的变化(单位mmol/L)
注vs正常时①P＜0.05表24.各组谷草转氨酶的变化(单位mmol/L)
表25.各组总蛋白的变化(单位g/L)
注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01
表26.各组白蛋白的变化(单位g/L)
注vs正常时②P＜0.01表27.各组葡萄糖的变化(单位mmol/L)
表28.各组肌酐的变化(单位umol/L)
表29.各组总胆红素的变化(单位umol/L)
表30.各组血钾的变化(单位mmol/L)
注vs正常时①P＜0.05表31.各组血钠的变化(单位mmol/L)
注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01表32.各组血氯的变化(单位mmol/L)
注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01表33.各组血渗透压的变化(单位mOsm/L)
注vs正常时①P＜0.05，②P＜0.01
表34.各组白细胞的变化(单位/L)
注vs正常时①P＜0.05表35.各组红细胞的变化(单位/L)
表36.各组血小板的变化(单位/L)
权利要求
1.一种高渗液药物组合物在制备麻醉前作为心血管系统保护药物中的应用，该组合物的组成是包括1.5-6.9％(w/v)晶体选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、乳酸钠、乙酸钠及三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种物质和3-18％(w/v)胶体选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶衍生物、综合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸钠、N-2羟基丙基丙烯酰胺、环氧乙烷-聚丙二醇、果胶及五羟乙基淀粉中的一种或多种物质，以及余量的常规用注射液，条件是组合物中氯化钠不能少于1.5％(w/v)，且钠离子的浓度不超过相当于6.9％(w/v)的氯化钠中的钠离子浓度。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述高渗液药物组合物每百毫升液体中含有4.2±0.2克氯化钠和7.6±0.6克羟乙基淀粉。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述的常规用注射液选自注射用水、生理盐水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸钠溶液、乙酸钠溶液、三羟甲基氨基甲烷溶液及糖盐水。
4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于其中所述的羟乙基淀粉中至少有10％的羟乙基淀粉的分子量为25,000-45,000。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于其中所述的明胶衍生物的分子量为20,000-35,000，它选自脲交链明胶、改良液体明胶、氧化聚明胶及降解明胶多肽。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述的右旋糖酐的分子量为40,000-230,000；羧甲基淀粉的分子量为30,000-80,000；聚乙烯吡咯烷酮的分子量为5,000-700,000；缩合葡萄糖的分子量为8,000-12,000；海藻酸钠的分子量为20,000-26,000；果胶的分子量为20,000-40,000；五羟乙基淀粉的分子量为264,000。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述高渗液药物组合物是通过下述方法制得将3-18克胶体选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶衍生物、缩合葡萄糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘油、木糖醇、海藻酸钠、N-2-羟基丙基丙烯酰胺、环氧乙烷-聚丙二醇、果胶及五羟乙基淀粉中的一种或多种物质溶于总量为100毫升选自常规注射用的注射用水、生理盐水、平衡液、葡萄糖溶液、乳酸钠溶液、乙酸钠溶液、三羟甲基氨基甲烷溶液和糖盐水中的一种或多种液体，再加入1.5克氯化钠和0-5.4克晶体选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、乳酸钠、乙酸钠和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种物质，按此比例配制，经混合溶解后得到高渗液药物组合物。
8.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述高渗液药物组合物是在施行麻醉前作为输液注入。
9.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述高渗液药物组合物成人使用剂量是100-500ml/人。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述高渗液药物组合物的成人使用剂量是250-500ml/人。
11.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述高渗液药物组合物是通过静脉滴注或骨内滴注用药。
12.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述高渗液药物组合物的包装容器为塑料袋、塑料瓶、玻璃瓶或玻璃安瓿瓶。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于所述高渗液药物组合物的包装容器中可预先安装或附带静脉或骨内注射针头和/或输液管、压力装置、输液泵。
全文摘要
一种高渗液药物组合物在制备麻醉前使用的药物中的应用，该组合物的组成是包括1.5－6.9％(w/v)晶体选自氯化钠、碳酸氢钠、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、葡萄糖酸钙等的一种或多种物质和3－18％(w/v)胶体选自羟乙基淀粉、右旋糖酐、羧甲基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、明胶衍生物等的一种或多种物质，以及余量的常规用注射液，条件是组合物中氯化钠不能少于1.5％(w/v)，且钠离子的浓度不超过相当于6.9％(w/v)的氯化钠中的钠离子浓度。该高渗液药物组合物在麻醉前作为输液注入，剂量为100－500ml/人，使用后可明显降低麻醉引起的心血管功能紊乱，具有使用安全方便、疗效快、效果好、维持时间长及可广泛用于各种类型的麻醉前使用等优点。
文档编号A61K31/19GK1739561SQ20051002997
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者赵超英 申请人:赵超英