专利名称：：细胞增殖相关的多核苷酸及其编码多肽和用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于生物
技术领域：
，涉及基因表达调控领域，具体地说，本发明涉及一类新的编码具有促进细胞增殖功能的人蛋白的多核苷酸，及其编码的多肽，多肽的抗体。本发明还涉及这类新的多核苷酸在宿主细胞中外源表达促进细胞增殖的应用。本发明还涉及所述多肽、抗体在制备预防和治疗与人体细胞增殖相关的疾病，尤其在开发自身免疫疾病、肿瘤或疾病和外伤的损伤修复的药物上的用途。
背景技术：
：人体属于高等的多细胞生物，但同时人也是由一个受精卵生长、分裂、分化而来；人体每天大约有数千万的细胞死亡，同时又有相应数量的细胞分裂增殖来实现细胞数目的平衡，所以细胞的分裂和增殖是存活细胞最基本的特征之一，对于生命体的存在起着决定性作用。细胞增殖可以分为细胞生长和细胞分裂，其意义在于①生长发育为多细胞生物体；②创伤修复；③细胞补充。有丝(间接)分裂(mitosis)是高等生物细胞分裂的主要方式，其主要的特征是形成有丝分裂装置，减数分裂(meiosis)是特殊的有丝分裂。细胞增殖的快慢由细胞增殖周期(celldivisioncycle)决定，简称细胞周期，是指亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的连续过程。细胞周期分为间期和分裂期，根据细胞周期的差别，可以把细胞分为连续分裂的细胞、休眠细胞和不分裂细胞。在连续分裂的细胞中，生殖细胞、干细胞、表皮细胞具有高度的分裂活性，而在各种疾病中，肿瘤细胞具有恶性增殖的活性。细胞增殖的调控在生物和医药研究领域位于核心地位，增殖调控紊乱将导致细胞染色体异常。简言之，增殖调控可以分为以下六类①基因水平的调控包括细胞分裂周期基因cdc家族、癌基因、抑癌基因、细胞周期的检验点调节；②蛋白质水平的调控包括周期蛋白cyclin、周期蛋白依赖性蛋白激酶CDK、周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制蛋白CDKI等；③细胞因子的调节包括S期活化因子SPF和成熟促进因子MPF等；④生长因子及其受体的调节通过与细胞膜上的专一受体结合，激活一系列信号传导通路，最终将增殖信号传递到核内，引发细胞增殖，现在已经分离的生长因子包括表皮生长因子EGF、血小板源生长因子PDGF、成纤维细胞生长因子FGF、神经生长因子NGF、胰岛素样生长因子IGF等；⑤激素的调节体内的许多激素都对细胞的增殖有促进作用，如生长激素、性激素等⑥Ca2+-钙调素的调节该系统对细胞增殖的调节位点为启动DNA合成、诱导核膜解体、参与染色体运动等。细胞的增殖涉及到机体的多种生理和病理过程的发生，有关细胞增殖的研究，一直是生物学、医学研究的一个热点。现在已知的是，不同细胞的增殖过程具有不同的病生理意义，细胞的增殖过程及其意义具有时间和空间的特异性，细胞增殖异常参与了机体多种疾病的发生和发展过程。研究细胞增殖调控及其与疾病的关系，必将对多种疾病的预防和临床治疗、预后起到指导作用，现举例如下1)从细胞增殖角度看，肿瘤的发生是由于细胞的恶性增殖所致一般认为恶性转化的肿瘤细胞是因为失控生长，过度增殖，从细胞凋亡的角度看认为肿瘤的发生是肿瘤的凋亡机制受到抑制而不能正常进行细胞死亡清除的结果，但现在普遍认为恶性转化的细胞失控生长，过度增殖乃是各种肿瘤发生的主因。上文已经提到，机体内的正常细胞增殖受到多种途径的调控，形成的一个复杂而精妙的调控网络，由此正常的机体细胞增殖具有了接触抑制性、细胞基质和细胞间质的依赖性；而一旦该调控网络的某个环节失调，就有可能导致肿瘤的发生，如多种肿瘤细胞系中都存在与增殖相关的MAPK通路的持续性活化的现象。因此，从细胞增殖角度来设计对肿瘤的治疗方法就是修正肿瘤细胞的增殖调节系统，使其重新获得接触抑制性、细胞基质和细胞间质的依赖性。2)细胞增殖的研究将给某些自身免疫病的治疗带来真正的突破自身免疫病包括一大类难治性的免疫紊乱而造成的细胞异常增殖的疾病，如鳞屑病、红细胞增多症等。广义上讲，自身反应性T淋巴细胞及产生抗体的B淋巴细胞的异常增殖是引起自身免疫病的主要免疫病理机制，正常情况下，免疫细胞的活化增殖及凋亡受到极其复杂而精确的调控，但在病理过程中，在自身抗原的刺激作用下，识别自身抗原的免疫细胞被活化增殖而不发生凋亡，进而导致自身免疫病的发生。3)细胞增殖的研究将为各种疾病和外伤后的损伤修复带来突破性进展好多疾病和外伤在治愈后损伤组织和器官的功能的恢复一直是困绕临床医疗界的难题。如溶血型链球菌引起的风湿性心脏病，在控制炎症后瓣膜已经发生了正常机体不能修复的不可逆转性的损伤，此外其他多种病毒和细菌也可以引起机体不能修复的瓣膜病；又如各种类型的关节炎、尿毒症等慢性疾病，都不同程度的存在机体损伤代偿失调导致不可逆的预后；再如现在对于二度以上的烧伤所形成的疤痕愈合只能采取皮肤移植的替代疗法等等。对于细胞增殖及其调控的研究将有助于揭示启动相关正常细胞的增殖，必将为各种疾病和外伤后的损伤修复带来突破性进展，如现在已经有尝试用fox-3A基因治疗风湿性心脏瓣膜病的报导。4)细胞增殖的研究将有助于解决一系列的医疗难题随着生活水平的提高，新出现了心脑血管病、老年性痴呆、神经损伤致植物人等众多医疗难题，这些疾病的治疗在相当程度上也依赖于相关细胞的增殖，如血管内皮细胞的增殖研究对于心脑血管病人治疗过程中的血管构型重建起着不可替代的作用。5)细胞增殖调控的研究进展将有助于进一步的阐述生命的本质，揭示生物体运行的规律既然很多疾病的发生和发展与细胞增殖及其调控异常相关，那么对某些疾病进行治疗性细胞增殖干预是合乎逻辑的。许多基因与促进或抑制肿瘤细胞增殖有关，因此通过各种途径的基因转移，信号传导通路干预等来关闭体内肿瘤细胞的恶性增殖是研究肿瘤治疗的新尝试，治疗价值是不可估量的。相反，可以用促进正常细胞的增殖来进行各种疾病及外伤后的损伤修复，因此，增殖相关基因的发现及其调控机理研究对于进一步探讨细胞增殖及其调控机制对于今后很多疾病的治疗具有重要意义。
发明内容人基因组学研究目前是国际上的热点，除大规模测序的方法外，还缺少从功能研究开始的高通量筛选具有一定功能的基因的方法。针对这种现状及现有药物或试剂的不足，本发明的目的是提供一类新的编码具有促进细胞增殖作用的人蛋白的多核苷酸。本发明的另一目的是提供这类多核苷酸所编码的多肽。本发明的另一目的是提供含有这类多核苷酸的载体，和这类多核苷酸及其载体转化或转导的宿主细胞。本发明的另一目的是提供这类多核苷酸所编码的多肽的抗体和用于检测的核酸分子。本发明的另一目的是提供这类新的多核苷酸在宿主细胞中外源表达促进细胞增殖的应用。本发明的另一目的是提供生产这些多核苷酸和其编码的多肽的方法以及该多核苷酸及其编码的多肽的用途。为实现上述目的，本发明采用以下技术方案在本发明的第一方面，提供新颖的分离的多核苷酸，它包含编码具有促进细胞增殖功能的蛋白的核苷酸序列，该核苷酸序列选自(a)与编码含有SEQIDNO2、SEQIDNO4、SEQIDNO6、SEQIDNO8、SEQIDNO10、SEQIDNO12、SEQIDNO14的氨基酸序列的多肽的多核苷酸有至少70％相似性的多核苷酸；(b)编码含有与SEQIDNO.2、SEQIDNO.4、SEQIDNO.6、SEQIDNO.8、SEQIDNO10、SEQIDNO12、SEQIDNO14的氨基酸序列有至少70％相似性的氨基酸序列的多肽的多核苷酸；(c)与(a)或(b)的多核苷酸互补的多核苷酸。较佳地，该多核苷酸编码的多肽具有选自下组的氨基酸序列SEQIDNO2、SEQIDNO4、SEQIDNO6、SEQIDNO8、SEQIDNO10、SEQIDNO12、SEQIDNO14。较佳地，该多核苷酸的序列与选自下组的核苷酸序列有至少85％相似性(a)SEQIDNO1、SEQIDNO3、SEQIDNO5、SEQIDNO7、SEQIDNO9、SEQIDNO11、SEQIDNO13的编码区序列或全长序列；(b)在遗传密码简并范围内相应于(a)中提到的序列的至少一个序列；(c)与(a)或(b)中提到的序列互补的序列杂交的至少一个序列。更佳地，该多核苷酸的序列选自SEQIDNO1、SEQIDNO3、SEQIDNO5、SEQIDNO7、SEQIDNO9、SEQIDNO11、SEQIDNO13的编码区序列或全长序列。在本发明的第二方面，提供了上述核苷酸所编码的多肽，它包含具有选自下组中的氨基酸序列的多肽SEQIDNO2、SEQIDNO4、SEQIDNO6、SEQIDNO8、SEQIDNO10、SEQIDNO12、SEQIDNO14；或与以上任一氨基酸序列具有至少90％以上相似性的多肽，或其保守性变异多肽、或其活性片段、或其活性衍生物。较佳地，该多肽是具有选自下组的氨基酸序列的多肽SEQIDNO2、SEQIDNO4、SEQIDNO6、SEQIDNO8、SEQIDNO10、SEQIDNO12、SEQIDNO14。在本发明的第三方面，提供了含有上述多核苷酸的载体，以及被该载体转化或转导的宿主细胞，还提供了被上述多核苷酸转化或转导的宿主细胞。在本发明的第四方面，提供了与上述多肽特异性结合的抗体，还提供了可用于检测的核酸分子，它含有上述任一多核苷酸中8-100个连续的核苷酸。在本发明的第五方面，提供了上述多核苷酸在宿主细胞中外源表达促进细胞增殖的应用。在本发明的第六方面，提供了上述多核苷酸和多肽在制备预防和/或治疗与人体细胞增殖有关的疾病的药物中的用途。较佳地，在制备预防和/或治疗与人体细胞增殖有关的自身免疫疾病、肿瘤或疾病和外伤的损伤修复的药物中的用途。在本发明地第七方面，提供了一种药物组合物，它含有安全有效量的本发明中的具有促进人体细胞增殖功能的多肽及药学上可接受的载体。在本发明的第八方面，提供了一种自身免疫疾病或肿瘤的体外检测方法，利用上述抗体或核酸片段来检测宿主样品中的多肽的存在或水平。本发明的其他方面由于本文的技术的公开，对本领域技术人员而言是显而易见的。如本文所用，“分离的”是指物质从其原始环境中分离出来(如果是天然的物质，原始环境即是天然环境)。如活体细胞内的天然状态下的多核苷酸和多肽是没有分离纯化的，但同样的多核苷酸或多肽如果从天然状态中与共同存在的其他物质分开，则为分离纯化的。这样的多核苷酸可能是某一载体的一部分，也可能这样的多核苷酸或多肽是某一组合物的一部分，既然载体或组合物不是它们的天然环境的成分，这些多核苷酸或多肽仍然是分离的。如本文所用，“相似性”是指核苷酸或多肽序列比对过程中用来描述检测序列和目标序列之间相同DNA碱基或氨基酸残基顺序所占比例的高低，是一种直接的数量关系，通过部分相同或相似的百分比来度量核苷酸序列或者多肽序列之间相似的程度，此相似性百分比可以通过本领域已有的比对方法来计算，例子有两两序列间的比对方法FASTA程序(Pearson，W.R.andLipman，D.J.1988.Improvedtoolsforbiologicalsequencecomparison.Proc.Natl.Acad.Sci.852444-2448)，BLAST程序(Altschul，S.F.，etal.1990Basiclocalalignmentsearchtool.J.Mol.Biol.215403-410)等，或多序列比对方法CLUSTALW(CORPET，F.1998Multiplesequencealignmentwithhierarchicalclustering.NucleicAcidsRes.，1610881-10890)等。同源序列是指从某一共同祖先经趋异进化而形成的不同序列，根据相似性百分比可以判断比对序列间的同源性。当基因或蛋白质间相似程度很高时，表示它们具有一段共同的进化历程，从而判断它们会具有相似的生物学功能。当具有至少50％的相似程度时，比较容易推测检测序列和目标序列可能是同源序列。较佳地，具有至少70％的相似程度；更佳地，具有至少85％的相似程度；最佳地，具有至少90％的相似程度。而当相似性程度低于20％时，就难以确定或者根本无法确定其是否具有同源性。本发明的多核苷酸包括其互补链可以是DNA形式或RNA形式。DNA形式包括cDNA、基因组DNA或人工合成的DNA。DNA可以是单链的或是双链的。DNA可以是编码链或非编码链。如本文所用，“编码具有促进细胞增殖功能的多肽的多核苷酸”可以是包括编码此多肽的多核苷酸，也可以是还包括附加编码序列和/或非编码序列的多核苷酸。以基因TRAF3IP3所编码的多肽为例，编码成熟多肽的编码区序列可以与SEQIDNO1所示的编码区序列相同或者是遗传密码简并的变异体。如本文所用，“遗传密码简并”是指一个氨基酸有几个密码子的现象。例如在本发明中TRAF3IP3所编码的多肽的遗传密码简并的变异体指编码具有SEQIDNO2的多肽的核苷酸，且此核苷酸与SEQIDNO1所示的编码区序列有差别。对于其他具有促进人体细胞增殖功能的多肽，可依此类推。本发明还涉及上述多核苷酸的变异体，它编码与本发明有相同的氨基酸序列的多肽或多肽的片段、类似物和衍生物。该多核苷酸的变异体可以是天然发生的等位变异体或非天然发生的变异体。这些核苷酸变异体包括取代变异体、缺失变异体和插入变异体。如本领域所知的，等位变异体是一个多核苷酸的替换形式，它可能是一个或多个核苷酸的取代、缺失或插入，但不会从实质上改变其编码的多肽的功能。本发明还涉及与本发明所述多核苷酸序列的互补序列杂交且两个序列间具有至少50％，较佳地至少70％，更佳地至少80％相同性的多核苷酸。本发明特别涉及在严格条件下与此多核苷酸序列的互补序列可杂交的多核苷酸。在本发明中，“严格条件”是指(1)在较低离子强度和较高温度下的杂交和洗脱，如0.2×SSC，0.1％SDS，60℃；或(2)杂交时加有变性剂，如50％(v/v)甲酰胺，0.1％小牛血清/0.1％Ficoll，42℃等；或(3)仅在两条序列之间的相同性至少在95％以上，更好的是在97％以上时才发生杂交。并且，可杂交的多核苷酸编码的多肽与本发明所述的多肽有相同的生物学功能和活性。本发明的多核苷酸序列能用本领域已有的方法获得。这些技术包括但不局限于(1)通过杂交技术分离DNA序列；(2)人工化学合成DNA序列；(3)通过构建cDNA文库大规模获得所需的多核苷酸；(4)PCR扩增技术。第一种方法是先构建基因组文库或者cDNA文库，然后通过分子杂交等技术从基因组文库或cDNA文库中筛选出目的基因或序列。当生物基因组比较小时，此方法较易成功；当生物基因组很大时，构建其完整的基因组文库较困难，再从庞大的文库中去克隆目的基因的工程量也很大。第二种方法是按设计好的序列一次合成100-200bp长的DNA片段，再用这些合成的片段组合连接成完整的基因。这种合成长的基因序列的方法的价格十分昂贵。此方法主要用于合成作为引物、接头等的核酸片段。第三种方法是用本领域通常的方法构建cDNA文库，多次测序后，结合生物信息学分析技术(Otaetal.NatGenet.2004Jan；36(1)40-5)，大规模获得目的cDNA克隆。生物信息学分析技术包括但不限于用BLAST或BLAT与已有的公共数据库比对，如refseq数据库等；用Phred算法评估测序质量；用计算转录起始密码子ATG的出现概率的ATGpr算法筛选全长cDNA序列等。第四种方法用PCR技术扩增DNA/RNA的方法(Saiki，etal.Science1985；2301350-1354)。用于PCR的引物可根据本文所公开的本发明的序列信息适当地选择，并可用常规方法合成。可用常规方法如通过凝胶电泳分离和纯化扩增的DNA/RNA片段。本发明优选应用的方法是两步法通量化RT-PCR技术在混合cDNA文库中扩增得到大量的cDNA克隆。混合cDNA文库包括现有的cDNA文库和肿瘤文库。本发明的基因，或者各种DNA片段等核苷酸序列的测定可用常规方法，如双脱氧链终止法(Sangeretal.PNAS，1977，745463-5467)；也可用商业测序试剂盒等。为了获得全长的cDNA序列，测序需要反复进行。有时需要测定多个克隆的cDNA序列，才能拼接成全长的cDNA序列。本发明的多肽可以是重组多肽、天然多肽、合成多肽，优选重组多肽。本发明的多肽可以是天然纯化的产物，或是化学合成的产物，或使用重组技术从原核或真核宿主(如细菌、酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞)中产生。本发明的多肽可以是糖基化的，也可以是非糖基化的。本发明的多肽可以包括或不包括起始的甲硫氨酸残基。本发明还包括具有促进人体细胞增殖功能的多核苷酸编码的人蛋白多肽的片段、衍生物和类似物。术语“片段”、“衍生物”和“类似物”是指基本上保持与本发明的天然具有促进人体细胞增殖功能的人蛋白多肽相同的生物学功能或活性的多肽。本发明的多肽片段、衍生物和类似物可以是(a)有一个或多个保守或非保守性氨基酸残基(优先保守性氨基酸残基)被取代的多肽，而这样取代的氨基酸残基可以是也可以不是由遗传密码编码的，或(b)在一个或多个氨基酸残基中具有取代基团的多肽，或(c)成熟多肽与另一个化合物(比如延长多肽半衰期的化合物)融合所形成的多肽，或(d)附加的氨基酸序列融合到此多肽序列而形成的多肽(如前导序列或分泌序列或用来纯化此多肽的序列或蛋白原序列)。本发明的多肽可以通过常规的重组DNA技术，利用本发明的多核苷酸序列来表达或生产重组的具有促进人体细胞增殖功能的蛋白多肽(Science，1984；2241431)。包括以下步骤(1)用本发明的多核苷酸(或其变异体)，或用含有此多核苷酸的表达载体转化或转导合适的宿主细胞；(2)在合适的培养基中培养步骤(1)得到的宿主细胞；(3)从培养基或细胞中分离、纯化所需的蛋白多肽。本发明中的多核苷酸和多肽优选以分离的形式提供，更佳地被纯化至均质。本发明也涉及包含本发明所述多核苷酸的载体。本发明中，编码具有促进人体细胞增殖功能的人蛋白多肽的多核苷酸序列可以插入到重组表达载体中。术语“重组表达载体”指本领域熟知的细菌质粒、噬菌体、酵母质粒、植物细胞病毒、哺乳动物细胞病毒，如腺病毒、逆转录病毒，或者其他载体。在本发明中适用的载体可以是原核表达载体，也可以是真核表达载体，如在细菌中表达的基于T7的表达载体(Rosenberg，etal.Gene，1987，56125)，在哺乳动物细胞中高表达的真核表达载体pcDNATM3.1/myc-hisB(-)(Invitrogen)，pcDNA3.1/V5-His-TOPO(Invitrogen，以下缩写为pcDT)。本发明优选pcDT，它可以直接与PCR产物连接来构建真核表达载体，大大提高了规模化生产的效率。只要能在宿主体内复制和稳定，任何质粒和载体都可以应用。表达载体的一个重要特征是通常含有复制起点、启动子、标记基因和翻译控制元件。用本领域的技术人员熟知的方法来构建含有本发明所述多核苷酸序列和转录/翻译控制信号的表达载体即可。这些方法包括体外重组DNA技术、DNA合成技术、体内重组DNA技术等(Sambrook，etal.MolecularCloning，aLaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratory.NewYork，1989)。本发明的多核苷酸序列可有效地连接到表达载体中的适当的启动子上来指导mRNA合成。这些启动子的代表性例子有大肠杆菌的lac或trp启动子；λ噬菌体的PL启动子；真核启动子包括CMV立即早期启动子、HSV胸苷激酶启动子、早期和晚期SV40启动子、反转录病毒的LTRs和其他一些已知的可控制基因在原核或真核细胞或其病毒中表达的启动子。表达载体还包括翻译起始用的核糖体结合位点和转录终止子。表达载体优选的包含一个或多个选择性标记基因，以提供用于选择转化的宿主细胞的表型性状，如用于大肠杆菌的四环素或氨苄青霉素抗性、或真核细胞培养用的绿色荧光蛋白(GFP)、新霉素抗性及二氢叶酸还原酶。本发明还涉及用上述载体或者本发明的多核苷酸经基因工程产生的宿主细胞。本发明的载体和多核苷酸可以用于转化适当的宿主细胞，以使其能够表达具有促进人体细胞增殖功能的蛋白质。宿主细胞可以是原核细胞，如细菌细胞；或是低等真核细胞，如酵母细胞；或是高等真核细胞，如哺乳动物细胞。代表性例子有大肠杆菌；植物细胞；果蝇S2或Sf9的昆虫细胞；CHO、COS或Bowes黑素瘤细胞的动物细胞；293T、Hela细胞等。本发明的多核苷酸在高等真核细胞中表达时，如果在载体中插入增强子序列时将会使转录增强。增强子是DNA的顺式作用因子，通常有10-300个碱基对，作用于启动子以增强基因的转录。例子有在复制起始点下游的100-270个碱基对的SV40增强子、在复制起始点下游的多瘤增强子以及腺病毒增强子等。本领域的普通技术人员都知道如何选择适当的载体、启动子、增强子和宿主细胞。用重组DNA转化宿主细胞可用本领域技术人员熟知的常规技术进行。当宿主细胞为原核细胞如大肠杆菌时，能吸收DNA的感受态细胞可在指数生长期后收集，用CaCl2法处理，所用步骤是本领域众所周知的。可供选择的是MgCl2处理，也可用电穿孔的方法处理。当宿主是真核细胞时，可选择以下转染方法磷酸钙共沉淀法、常规机械方法如显微注射、电穿孔、脂质体包装等。获得的转化子可以用常规方法培养，来表达本发明的多核苷酸所编码的多肽。根据所选的宿主细胞选择合适的常规培养基，在适于宿主细胞生长的条件下培养。当宿主细胞生长到适当的细胞密度后，用适当的方法如温度转化或化学诱导，来诱导选择的启动子，将细胞再培养一段时间。上述方法中的重组多肽可包被于细胞内、细胞外或在细胞膜上表达或分泌到细胞外。如果需要，可利用其物理的、化学的和其他特性通过各种分离方法分离和纯化重组多肽。这些方法是本领域技术人员所熟知的，如常规的复性处理，用蛋白沉淀剂处理(盐析方法)、离心、渗透破菌、超声波处理、超离心、分子筛层析(凝胶过滤)、吸附层析、离子交换层析、高效液相层析和其它各种液相层析技术或这些方法的结合。本发明还涉及与本发明多核苷酸的任何一部分同源的核酸片段。如本文所用，“核酸片段”的长度至少含有15个核苷酸，较好的是至少30个核苷酸，更好的是至少50个核苷酸，最好的是至少100个核苷酸。此核酸片段通常是在本发明的核苷酸序列信息的基础上化学合成的DNA序列。上述核酸片段可以用于PCR扩增技术(如作为引物)以确定和/或分离编码具有促进人体细胞增殖功能的多核苷酸；也可以作为杂交所用的探针。也可以用于RNA干扰技术。本发明的多核苷酸的一部分或全部也可作为探针固定在微阵列(Microarray)或DNA芯片上，用于分析组织中基因的差异表达和基因诊断。探针的标记可用放射性同位素，荧光素或酶(如碱性磷酸酶)等。本发明的多肽可以直接作为药物治疗疾病，如自身免疫疾病、肿瘤或疾病和外伤的损伤修复等；还可用于筛选促进或对抗具有促进细胞增殖的功能的蛋白的抗体、多肽或其它配体，例如，筛选可用于促进或抑制本发明的蛋白的功能的抗体。用表达的重组的本发明的蛋白来筛选多肽库，用于寻找有治疗价值的能够促进或抑制本发明的蛋白的功能的多肽分子。本发明的多肽可以单独使用或者与合适的药物载体组合后使用。组合物包含安全有效量的多肽或拮抗剂及不影响药物效果的载体和赋型剂。这些载体可以是水、葡萄糖、乙醇、盐类、缓冲液、甘油及它们的组合。药物组合物可以以方便的方式给药，如通过局部、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鼻内或皮内的给药途径。给药于患者的用量取决于许多因素，如给药方式、待治疗者的健康条件和诊断医生的判断。本发明的多肽也可以通过在活体表达这些多肽来使用。例如患者的细胞可以通过在体外用编码本发明多肽的基因进行基因工程操作，然后将工程细胞提供给患者，使工程细胞在体内高表达这种多肽，从而达到治疗的目的。具有促进细胞增殖功能的人蛋白的多核苷酸也可用于多种治疗目的。可用在基因治疗技术中来治疗由于具有促进细胞增殖的功能的人蛋白表达异常或活性异常导致的疾病。重组的基因治疗载体(如病毒载体)可设计成表达变异的具有促进细胞增殖功能的人蛋白，来抑制内源性的具有促进细胞增殖功能的人蛋白的活性。重组的具有促进细胞增殖功能的人蛋白基因也可包装到脂质体中转移至细胞内。抑制本发明多肽mRNA的寡聚核苷酸(包括反义RNA和DNA)以及核酸也在本发明的范围之内。反义RNA和DNA以及核酸可用本领域已有的方法合成。为了增加核酸分子的稳定性，可用多种方法对其进行修饰，如增加两侧的序列长度，核糖核苷间的连接用磷酸硫酯键或肽键。本发明的多肽及其片段、衍生物、类似物或表达它们的细胞可以作为抗原来生产抗体。这些抗体包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体、Fab片段和Fab表达文库产生的抗体。本发明的多肽的抗体可用本领域公知的抗体制备方法来生产。例子有单克隆抗体可用杂交瘤技术生产(KohlerandMilstein.Nature，1975，256495-497)。多克隆抗体的生产可用本发明的多肽免疫动物，如家兔、小鼠、大鼠等。多种佐剂可用于增强免疫反应，包括但不限于弗氏佐剂。将人恒定区和非人源的可变区结合的嵌合抗体可用已有的技术产生(Morrisonetal.PNAS，1985，816851)。单链抗体也可用已有的技术生产(U.S.PatNo.4946778)。本发明的抗体可用于免疫组织化学技术中，检测活体标本中的具有促进细胞增殖功能的蛋白。还可以在临床上用于与具有促进细胞增殖功能的人蛋白相关的疾病的临床诊断、治疗、疗效评价等。例如用放射性同位素标记与本发明的多肽结合的单克隆抗体，然后注入体内跟踪其位置和分布，可以作为一种非创伤性诊断方法来定位肿瘤细胞，或判断肿瘤细胞是否转移。本发明中的抗体还可以用于治疗或预防与具有促进细胞增殖功能的人蛋白相关的疾病。给予适当剂量的抗体可以刺激或阻断具有促进细胞增殖功能的人蛋白的产生或活性。本发明还涉及定量和定位检测具有促进细胞增殖功能的蛋白水平的诊断试验方法。这些试验是本领域所熟知的，且包括FISH测定和放射免疫测定。实验中检测的具有促进细胞增殖功能的蛋白水平，可以用作解释具有促进细胞增殖功能的蛋白在各种疾病中的重要性和用于诊断具有促进细胞增殖功能的蛋白起作用的疾病。具有促进细胞增殖功能的蛋白的多核苷酸可用于具有促进细胞增殖功能的蛋白相关疾病的诊断和治疗。在诊断方面，具有促进细胞增殖功能的蛋白的多核苷酸可用于检测具有促进细胞增殖功能的蛋白的表达与否，或在疾病状态下具有促进细胞增殖功能的蛋白的异常表达。如具有促进细胞增殖功能的蛋白的DNA序列可用于对活检标本的杂交以判断具有促进细胞增殖功能的蛋白的表达异常。杂交技术是本领域已公开的成熟技术，包括Southern印迹法、Northern印迹法、原位杂交等，相关的试剂盒可以从商业途径获得。本发明的多核苷酸的一部分或全部可作为探针固定在微阵列(Microarray)或DNA芯片上，用于分析组织中基因的差异表达和基因诊断。用具有促进细胞增殖功能的蛋白特异的引物进行RNA-聚合酶链式反应(RT-PCR)体外扩增也可以检测具有促进细胞增殖功能的蛋白的转录产物。检测具有促进细胞增殖功能的蛋白基因的突变也可用于诊断具有促进细胞增殖功能的蛋白相关的疾病。具有促进细胞增殖功能的蛋白基因的突变形式包括与正常野生型的具有促进细胞增殖功能的蛋白的DNA序列相比的点突变、易位、缺失、重组和其它任何异常等。可用本领域已有的技术如Southern印迹法、DNA序列分析、PCR和原位杂交检测突变。另外，突变有可能影响蛋白的表达，因此用Northern印迹法、Westen印迹法可间接判断基因有无突变。本发明中的基因在实验中所有用到的正常组织、胎儿组织、肿瘤组织中都有表达，说明其为人体自身重要的增殖相关基因；在不同的组织中表达量高低有差别，说明其在不同的组织中发挥功能的程度不同。以下对本发明的实施方案进一步详细说明。本发明通过对NCBI的refseq数据库进行人功能未知预测基因检索，获得人未知功能基因序列，进一步利用Human_est数据库通过BLASTn方法进行序列校正，根据校正后得到的序列设计基因特异引物，从混合人组织cDNA文库中通过两步法通量化RT-PCR技术扩增得到目的基因的编码区cDNA片段。此编码区cDNA片段与pcDT重组构建真核表达载体。采用pRL家族海肾荧光素酶报告基因法检测本发明中的基因促进细胞增殖的功能。pRL载体组成性地表达海肾荧光素酶，在其它转染条件相同的情况下，海肾荧光素酶活性的强弱可以反映出待检基因对于细胞状态的影响，如细胞数目、细胞存活率等。将与pcDB空质粒相比海肾荧光素酶活性明显降低的基因挑选出来。将这些基因单独转染细胞后，利用LIVE/DEADViability/CytotoxicityKit(L-3224)染料对细胞进行染色，进一步观察并验证细胞存活状态。该试剂盒中的试验证明，Calcein-AM是一种胞浆荧光标记物，本身无荧光，渗入细胞后细胞内酯酶催化生成的水溶性绿色荧光物质不易透出细胞，用于活细胞染色。进而通过MTT法检测本发明的基因诱导细胞增殖的活性，流式细胞实验检测所选基因对细胞周期的影响，均获得阳性结果，均程度不同的对所转染细胞有诱导增殖的效果。实验表明本发明的多肽具有显著、稳定的促进细胞增殖作用。由于采用了以上技术方案，本发明具有如下优点1、提供了规模化克隆和筛选新基因的技术平台。2、提供了人类新功能基因TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2的cDNA序列及其编码多肽；3、首次发现人类新功能基因TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2具有促进细胞增殖的作用，并且高效、稳定；4、TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2在机体多数正常细胞表达，说明其为自身重要的细胞增殖相关调控分子；5、基于上述的4个优点，本发明为进一步研究细胞增殖机制，以及开发治疗自身免疫疾病、肿瘤或疾病和外伤的损伤修复等的新药物，为开创新的临床诊断、疗效评价及预后指标奠定必要的基础。图1、真核表达载体pcDT-X的构建示意图(X选自TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2之一)。图2、pRL家族海肾荧光素酶基因报告质粒结构图。图3、TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2外源表达对pRL荧光素酶表达的影响图4、TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2外源表达对细胞存活的影响(明场10×)图5、TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2外源表达对细胞存活的影响(CalceinAM染色10×)图6、TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2外源表达促进细胞增殖(MTT实验)图7、TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SG0L1、ELF3、URP2外源表达促进细胞增殖(流式细胞计数实验)具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，如《分子克隆实验指南》(2002年第三版[美]萨姆布鲁克等箸，科学出版社)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1、两步法通量化RT-PCR技术扩增目的基因(1)对NCBI的refseq数据库进行人功能未知预测基因检索，获得人未知功能基因序列，并利用Human_est数据库通过BLASTn方法进行序列校正，最终得到的序列设定为下组序列SEQIDNO.1、SEQIDNO.3、SEQIDNO.5、SEQIDNO.7、SEQIDNO9、SEQIDNO11、SEQIDNO13，分别命名为TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2。根据此类序列设计这些基因的特异引物(2)用上述引物，按目的基因的表达谱在现有的cDNA文库和肿瘤文库中选择模板，进行初扩。现有的文库包括12种人体正常组织(心、胰、睾丸、卵巢、前列腺、结肠、小肠、骨骼肌、胸腺、淋巴结、扁桃体、白细胞)；6种人肿瘤组织(肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌)；和8种胎儿组积(胎肺、胎心、胎肝、胎脾、胎肾、胎脑、胎骨骼肌、胎胸腺)的cDNA文库(Clonetch，K1420-1，1241-1)。初扩反应条件如下50μlPCR反应<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="591">cDNA混合库5’，3’引物10×Pyrobestbuffer2.5mMdNTPsPyrobest双蒸水各1.0μl终浓度为2pmol/μl5μl4μl1μl补足至50μl</table></tables>PCR延伸时间根据所扩目的基因的最长片段，按50sec/Kb的原则进行扩增初扩产物纯化到30μl，以去除PCR反应体系中大量的引物及dNTPs等，并浓缩整个体系，得到对应目的基因序列的二级扩增库，作为二扩(大扩)的模板。(3)将(2)中的纯化产物作为模板，分别对每个目的基因进行二扩，反应条件如下50μlPCR(每个基因)反应<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="573">一扩纯化产物5’，3’引物10×Ex-Taqbuffer2.5mMdNTPEx-Taq双蒸水1.6μl终浓度为2pmol/μl5μl4μl0.5μl补足至50μl</table></tables>PCR延伸时间根据所扩目的基因的最长片段，按50sec/Kb的原则进行扩增得到的PCR产物取10μl上样电泳，挑选有扩增条带的PCR产物，进行等体积纯化(40μl)。通过两步PCR反应扩增出非单一条带的基因用Qiagen胶回收试剂盒切胶回收目的片段。扩增的结果表明，这些组织的细胞中都存在基因TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2的cDNA，说明TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2在这些组织的细胞中都产生了基因TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2的转录产物，有较广的表达图谱，在多种组织中参与转录因子的调节。实施例2、目的基因真核表达载体的构建将二扩纯化产物和真核表达载体pcDNA3.1/V5-His-TOPO(Invitrogen，缩写为pcDT)，按照试剂盒制造厂商建议的条件进行连接反应。连接产物电击法转化大肠杆菌DH5α，转化物在含氨苄青霉素的固体LB平板培养基上生长，挑选生长的单一克隆菌落，提取质粒，用EcoRI酶切，酶切产物用琼脂糖凝胶电泳鉴定，挑选有插入片段的阳性克隆，通过测序(ABIPRISM3700DNA分析仪)选出正确的正向插入克隆，各自命名为pcDT-TRAF3IP3、pcDT-ZNF306、pcDT-MGC4368、pcDT-TINP1、pcDT-SGOL1、pcDT-ELF3、pcDT-URP2。同时收集培养液，用SDS-PAGE分析沉淀蛋白，获得TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2多肽。TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2蛋白分析结果显示TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2蛋白序列如下组序列SEQIDNO.2、SEQIDNO.4、SEQIDNO.6、SEQIDNO.8、SEQIDNO10、SEQIDNO12、SEQIDNO14所示。实施例3、海肾荧光素酶报告基因法测定目的基因诱导细胞增殖的作用用目的基因和pRL家族海肾荧光素酶报告基因载体共转染人胚胎肾293T细胞，通过检测海肾荧光素酶的活性来测定目的基因对于细胞状态的影响，如细胞数目、细胞活性等。将与pcDB空质粒相比海肾荧光素酶活性明显降低的基因筛选出来。具体操作步骤如下(1)细胞培养将1.2×104个293T细胞(ATCCNumberCRL-11268)用含10％胎牛血清的DMEM(Dulbecco’smodifiedEagle’smedium)培养基(Hyclone，SH0022.02)铺在96孔细胞培养板(Costar，3599)上(100μl培养液/孔)，在5％CO2，37℃的细胞培养箱(SANYO，MCO-15AC)中培养24小时。(2)制备转染工作液用2.5μl生理盐水稀释20ngpRL家族海肾荧光素酶报告基因载体和80ng待检基因，轻轻混匀，室温放置；同样用2.5μl生理盐水稀释0.04μlVigoFect转染试剂(威格拉斯生物技术(北京)有限公司)，轻轻混匀，室温放置5分钟；将稀释的VigoFect转染试剂逐滴加入稀释的待检基因与报告基因混合液中，轻轻混匀，是为转染工作液，室温放置15分钟。(3)转染将转染工作液轻轻混匀，逐滴加入至(1)中铺好细胞的96孔细胞培养板中，置于37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养24小时。(4)检测转染24小时后，将96孔板的细胞以800转/分钟(EppendorfCentrifuge，5810R)离心5分钟，弃上清。每孔加入40μl细胞裂解液，混匀后将96孔板置于-80℃冰箱1小时以上。将96孔板从-80℃解冻后恢复至室温，每孔吸取10μl细胞裂解液移至白色酶标板，用微孔板酶标仪(GeniosPro，Tecan)检测海肾荧光素酶活性。海肾荧光素酶底物用量为每孔25μl。pRL载体是将海肾荧光素酶基因与基础性表达的启动子偶联，提供组成性表达的海肾荧光素酶。实验过程中条件的改变会影响海肾荧光素酶的表达，这些因素包括细胞存活状况(细胞数目、细胞健康状况等)、转染效率、细胞裂解效率及检测效率等。在实验系统误差的前提下，同一块96孔板的转染及检测效率基本近似，因此，海肾荧光素酶活性的明显升高可以反映出细胞数量的增加或者细胞活性的增强，我们以pcDB质粒作为对照，将与pRL质粒共转染后引起海肾荧光素酶活性明显降低的基因筛选出来。结果如图3所示基因TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2与pcDB比较，明显上调了海肾荧光素酶活性。表明基因TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2可改变转染细胞的存活状况。实施例4、利用染料观察细胞增殖状况用实施例3中筛选出的基因单独转染293T细胞后，利用LIVE/DEADViability/CytotoxicityKit(MolecularProbe，L-3224)对细胞进行染色，按产品说明书所述进行操作，于倒置荧光显微镜(Zeiss，Axiovert200M)下观察细胞存活状况(包括明场及荧光激发状态)。具体操作步骤如下本实验用96孔细胞培养板(Costar，3599)操作，每个待检基因设置3个平行重复孔，分别以pcDB空质粒和K-ras质粒做为空载体和阳性对照。下述步骤中的用量均为单孔用量。(1)细胞培养将1.2×103个293T细胞用含10％胎牛血清的DMEM培养基铺在96孔细胞培养板上(100μl培养液/孔)，置37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养24小时。(2)制备转染工作液用2.5μl生理盐水稀释100ng待检基因，轻轻混匀，室温放置；同样用2.5μl生理盐水稀释0.04μlVigoFect转染试剂，轻轻混匀，室温放置5分钟；将稀释的VigoFect转染试剂逐滴加入至稀释的待检基因溶液中，轻轻混匀，是为转染工作液，室温放置15分钟。(3)转染将转染工作液轻轻混匀，逐滴加入至(1)中铺好细胞的96孔细胞培养板中，轻轻混匀，置37℃，5％CO2细胞培养箱中培养48小时。(4)镜检转染48小时后，用Zeiss显微镜观察细胞形态改变。待检质粒分别与pcDB和K-ras比较。结果如图4所示，转染TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2基因24小时后，所转染的细胞生长状况良好，细胞数目明显增加。(5)染色用5mlPBS溶液稀释2.5μl4mMCalceinAM(活细胞染料)储存液，充分混匀；终浓度为1μMCalceinAM。弃去转染细胞的培养液，用温育的PBS(37℃)洗涤两遍。加入50μl稀释好的染料，置37℃，CO2培养箱中孵育30分钟至1小时。(6)镜检弃去染料，用PBS洗涤一遍，加入100μlPBS，用Zeiss倒置荧光显微镜观察。CalceinAM激发光波长为485±10nm，发射光为530±12.5nm。结果如图5所示，基因TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2与空载体比较，相同视野中所转染细胞的基础存活状态良好，而绿染细胞(CalceinAM染色细胞，发绿色荧光)较空载体pcDB明显增多，与阳性对照K-ras效果接近，说明TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2可在不同程度上诱导所转染细胞的增殖。实施例5、MTT检测细胞增殖活性用实施例3中筛选出的基因单独转染293T细胞后，利用CellTiter96Non-radioactiveCellProliferationAssayKit(Promega，G-4100)对细胞进行处理，按产品说明书所述进行操作，于MCROPLATEREADER(BIO-RAD，Model550)下检测细胞在570nm的吸收峰做增殖曲线。具体操作步骤如下本实验用96孔细胞培养板(Costar，3599)操作，每个待检基因设置6个平行重复孔，同时平行做6块板以绘制增殖曲线。分别以pcDB空质粒和K-ras质粒做为空载体和阳性对照。下述步骤中的用量均为单孔用量。(1)细胞培养将1.2×103个293T细胞用含10％胎牛血清的DMEM培养基铺在96孔细胞培养板上(100μl培养液/孔)，置37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养24小时。(2)制备转染工作液用2.5μl生理盐水稀释100ng待检基因，轻轻混匀，室温放置；同样用2.5μl生理盐水稀释0.04μlVigoFect转染试剂，轻轻混匀，室温放置5分钟；将稀释的VigoFect转染试剂逐滴加入至稀释的待检基因溶液中，轻轻混匀，是为转染工作液，室温放置15分钟。(3)转染将转染工作液轻轻混匀，逐滴加入至(1)中铺好细胞的96孔细胞培养板中，轻轻混匀，置37℃，5％CO2细胞培养箱中培养。(4)加入MTT转染后每24小时，用显微镜观察细胞形态改变。然后每孔加入15ulMTT溶液(5mM，Promega，Madison，WI，USA)，37℃，5％CO2细胞培养箱中孵育4小时，然后加入100ulSolubilization/StopSolution在37℃，5％CO2细胞培养箱中再孵育1小时。(5)检测孵育1小时后，把板放入MCROPLATEREADER(BIO-RAD，Model550)中，检测每孔细胞在570nm的吸收峰，同时扣除作为本底的620nm的吸收峰。(6)绘制增殖曲线每个基因均以六天的测量结果OD570为纵坐标，以时间为横坐标，绘制细胞增殖曲线。结果如图6所示，基因TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2与空载体比较，其增殖曲线斜率均明显增大，与阳性对照K-ras效果接近，说明TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2可在不同程度上诱导所转染细胞的增殖。实施例6、流式细胞仪检测细胞周期用实施例3中筛选出的基因单独转染293T细胞后，利用流式细胞仪检测待检质粒的细胞周期以反映相应基因诱导细胞增殖的功能。具体操作步骤如下(1)细胞培养将293T细胞(1×105)用含10％胎牛血清的DMEM培养基铺在24孔细胞培养板(Costar，3599)上，置37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养24小时。(2)制备转染工作液用8μl生理盐水稀释500ng待检质粒，轻轻混匀，室温放置；同样用8μl生理盐水稀释0.16μlVigoFect转染试剂，轻轻混匀，室温放置5分钟；将稀释的VigoFect转染试剂逐滴加入至稀释的待检质粒溶液中，轻轻混匀，室温放置15分钟。(3)转染将转染工作液轻轻混匀，逐滴加入至细胞培养板(500μl培养液/孔)中，轻轻混匀，置37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。(4)收获待测细胞，每个样品大约5×105到1×106，用预冷的PBS洗3次，1,500rpm，5min；(5)用最后一次洗细胞弃上清后的回流液将细胞悬起，在Vortex上逐滴加入预冷的70％乙醇3ml，轻轻混匀细胞，4℃固定过夜；(6)固定的细胞用PBS洗一次，1,500rpm，5min，加入500ulPBS混匀，加入10ul(10mg/ml)Rnase，37℃消化30min；(7)用尼龙膜把细胞过滤到FACS测定管(FALCON，352052)中，每管加入一滴500ug/ml的PI-Triton-X100(北京宝赛生物技术有限公司，CX1001-2)染液，混匀，10min后上流式细胞仪(FACSCalibur，BD，USA)测细胞周期。分析细胞周期中M+G2/S占活细胞的比例，其高低就代表的细胞增殖活性的强弱。结果如图7所示，TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SG0L1、ELF3、URP2与空载体比较均有阳性结果，与阳性对照K-ras作用相似，只是各个基因作用程度不一。说明TRAF3IP3、ZNF306、MGC4368、TINP1、SGOL1、ELF3、URP2可以不同程度上诱导细胞增殖。序列表<110>北京诺赛基因组研究中心有限公司<120>细胞增殖相关的多核苷酸及其编码多肽和用途<130><160>14<170>PatentInversion3.3<210>1<211>2058<212>DNA<213>人<220><221>CDS<222>(291)..(1886)<400>1gcccagacctatggattgaaagcgtgtgctttacccatctgctgtcttgctccatctgag60accagagccaagatctgcccaggactggaatgctttcccgagtggcttgagttggagcct120gggactaggagcagccttattgaggtacaattcatgtgcttgtgggtttggatggcacaa180tctgtgtctgggctaaggaaagcagacttggcaccaacattaaccctgacagatccaggc240atctattccaggaactggaagccaagcgcaacaggtgcttggaggtcatcatgatc296MetIle1agcccagaccccaggccctcccctggcttggcccggtgggctgagagc344SerProAspProArgProSerProGlyLeuAlaArgTrpAlaGluSet51015tatgaggccaagtgtgagcgcaggcaagagatccgtgaaagccgccgc392TyrGluAlaLysCysGluArgArgGlnGluIleArgGluSerArgArg202530tgccgtcccaatgtgaccacttgccgccaggtggggaagacgctgagg440CysArgProAsnValThrThrCysArgGlnValGlyLysThrLeuArg35404550atccaacagagagagcagctccagagagctcgactgcagcagttcttc488IleGlnGlnArgGluGlnLeuGlnArgAlaArgLeuGlnGlnPhePhe556065aggaggaggaacctggagctagaggagaagggcaaagcgcagcatccc536ArgArgArgAsnLeuGluLeuGluGluLysGlyLysAlaGlnHisPro707580caggccagggagcaagggccctccaggcggccaggacaggtgacaggc584GlnAlaArgGluGlnGlyProSerArgArgProGlyGlnValThrGly859095accagctctgaagtctttccagcccagcatcctcctccctcaggcatc632ThrSerSerGluValPheProAlaGlnHisProProProSerGlyIle100105110tgcagggatctgtctgaccacctctcctcacaggctgggggccttcct680CysArgAspLeuSerAspHisLeuSerSerGlnAlaGlyGlyLeuPro115120125130ccacaggacactcccatcaagaagccacccaaacaccaccgtggtact728ProGlnAspThrProIleLysLysProProLysHisHisArgGlyThr135140145cagacaaaggcagaaggaccaacaattaagaacgatgccagtcagcaa776GlnThrLysAlaGluGlyProThrIleLysAsnAspAlaSerGlnGln150155160accaattacggagttgcagttctggataaggaaatcatccagctttct824ThrAsnTyrGlyValAlaValLeuAspLysGluIleIleGlnLeuSer165170175gattacctcaaagaggccctacaaagggagctggtcctaaaacagaaa872AspTyrLeuLysGluAlaLeuGlnArgGluLeuValLeuLysGlnLys180185190atggtgattctccaagacctactgtccactctgattcaggcctctgac920MetValIleLeuGlnAspLeuLeuSerThrLeuIleGlnAlaSerAsp195200205210agctcttggaagggacagcttaatgaagacaaactgaaggggaaactg968SerSerTrpLysGlyGlnLeuAsnGluAspLysLeuLysGlyLysLeu215220225agatccttagaaaaccagctatacacctgtacccagaaatactcccct1016ArgSerLeuGluAsnGlnLeuTyrThrCysThrGlnLysTyrSerPro230235240tggggaatgaaaaaagtactactggagatggaagaccagaaaaacagc1064TrpGlyMetLysLysValLeuLeuGluMetGluAspGlnLysAsnSer245250255tatgagcagaaggccaaggagtcactgcagaaagtgctggaggagaaa1112TyrGluGlnLysAlaLysGluSerLeuGlnLysValLeuGluGluLys260265270atgaatgcagagcagcaactacagagcacacagcgatccctggccctg1160MetAsnAlaGluGlnGlnLeuGlnSerThrGlnArgSerLeuAlaLeu275280285290gcagagcagaagtgtgaagagtggaggagccagtatgaggctctgaag1208AlaGluGlnLysCysGluGluTrpArgSerGlnTyrGluAlaLeuLys295300305gaggactggaggacccttgggacccagcacagggagctggagagccaa1256GluAspTrpArgThrLeuGlyThrGlnHisArgGluLeuGluSerGln310315320ctccacgtgcttcagtccaaactgcagggagcagatagcagggactta1304LeuHisValLeuGlnSerLysLeuGlnGlyAlaAspSerArgAspLeu325330335cagatgaaccaggccctgcgatttttggaaaatgagcaccaggaactg1352GlnMetAsnGlnAlaLeuArgPheLeuGluAsnGluHisGlnGluLeu340345350caggccaagattgaatgcctgcaaggggacagagacctgtgcagcttg1400GlnAlaLysIleGluCysLeuGlnGlyAspArgAspLeuCysSerLeu355360365370gatacccaggacctacaagatcaactaaaaaggtcagaggcagagaaa1448AspThrGlnAspLeuGlnAspGlnLeuLysArgSerGluAlaGluLys375380385ctcaccctggtgaccagagtacagcagttgcagggtttgcttcaaaat1496LeuThrLeuValThrArgValGlnGlnLeuGlnGlyLeuLeuGlnAsn390395400caatccttacagcttcaagaacaggagaaactcttaacaaagaaagat1544GlnSerLeuGlnLeuGlnGluGlnGluLysLeuLeuThrLysLysAsp405410415caggctttgcccgtgtggagtccaaagtccttccctaacgaagtggag1592GlnAlaLeuProValTrpSerProLysSerPheProAsnGluVa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