针对癌症治疗的肝细胞生长因子/c－met活性的喹唑啉调节剂的制作方法

专利名称：针对癌症治疗的肝细胞生长因子/c－met活性的喹唑啉调节剂的制作方法
相关申请的相互参照本申请依据35 U.S.C.§119(e)，要求享有2004年7月6日提出的美国临时专利申请第60/585,734号的优先权；其全部内容在此并入引作参考。
政府支持本发明由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的第1R43CA096077-02号授权的政府支持下产生。政府在本发明中具有相当的权利。
背景技术：
肝细胞生长因子(HGF；也被称为分散因子，或SF，且在下文中被指为并被缩写为HGF/SF)是一种多效的生长因子，其刺激细胞生长、细胞运动性、形态发生和血管生成。HGF/SF被作为一种无活性的单体(约100kDa)生成，其被蛋白水解转化为它的活性形式。活性的HGF/SF是一种肝素结合的异二聚体蛋白，由62kDaα链和34kDaβ链组成。HGF/SF对于肝实质、上皮和内皮细胞是一种有效的促细胞分裂原。Matsumoto，K.；Nakamura，T.″Hepatocyte growthfactor(HGF)as a tissue organizer for organogenesis andregeneration(肝细胞生长因子(HGF)作为针对器官发生和再生的组织组织者).″Biochem.Biophys.Res.Commun.1997，239，639-44；Boros，P.；Miller，C.M.″Hepatocyte growth factora multifunctionalcytokine(肝细胞生长因子一种多功能细胞因子).″Lancet 1995，345，293-5.其刺激内皮细胞的生长并也充当抗内皮细胞死亡的存活因子。Morishita，R.；Nakamura，S.；Nakamura，Y.；Aoki，M.；Moriguchi，A.；Kida，I.；Yo，Y.；Matsumoto，K.；Nakamura，T.；Higaki，J.；Ogihara，T.″Potential role of an endothelium-specific growth factor，hepatocytegrowth factor，on endothelial damage in diabetes(内皮特异生长因子，肝细胞生长因子对糖尿病中的内皮损伤的潜在作用).″Diabetes 1997，46，138-42。合成的以及通过血管平滑肌细胞分泌的HGF/SF刺激内皮细胞增殖、迁移及在体外分化成毛细管样的导管。Grant，D.S.；Kleinman，H.K.；Goldberg，I.D.；Bhargava，M.M.；Nickoloff，B.J.；Kinsella，J.L.；Polverini，P.；Rosen，E.M.″Scatter factor inducesblood vessel formation in vivo(分散因子在体内诱导血管形成).″Proc.Natl.Acad.Sd.USA 1993，90，1937-41；以及Morishita，R.；Nakamura，S.；Hayashi，S.；Taniyama，Y.；Moriguchi，A.；Nagano，T.；Taiji，M.；Noguchi，H.；Takeshita，S.；Matsumoto，K.；Nakamura，T.；Higaki，J.；Ogihara，T.″Therapeutic angiogenesis induced by humanrecombinant hepatocyte growth factor in rab bit hind limb ischemiamodel as cytokine supplement therapy(在兔后肢局部缺血模型中通过人类重组肝细胞生长因子作为细胞因子补充治疗诱导的治疗学的血管生成).″Hypertension 1999，33，1379-84.含HGF/SF的植入物在小鼠皮下组织和大鼠角膜诱发新血管从外围组织生长。HGF/SF蛋白在新血管形成包括在肿瘤中的部位表达。Jeffers，M.；Rong，S.；Woude；G.F.″Hepatocyte growth factor/scatter factor-Met signaling intumorigenicity and invasion/metastasis(肝细胞生长因子/分散因子-Met在致瘤性及侵入/转移中的信号传导).″J.Mol.Med.1996，74，505-13；及Moriyama，T.；Kataoka，H.；Koono，M.；Wakisaka，S.″Expressionof hepatocyte growth factor/scatter factor and its receptor c-met inbrain tumorsevidence for a role in progression of astrocytictumors(肝细胞生长因子/分散因子及其受体c-met在脑肿瘤中的表达针对在星细胞形肿瘤进行中的作用的证据).″Int.J.Mol.Med.1999，3，531-6)。这些发现暗示在生理和病理条件下，HGF/SF在血管的形成和修复中扮演重要角色。血管生成蛋白的更多讨论可在美国专利第6,011,009和5,997,868号中找到，两者都在此全部并入引作参考。
人类恶性胶质瘤是最常见的被诊断的原发性脑肿瘤，仅在美国，每年就有16,800例新病例和13,100例死亡的报道。尽管在显微神经外科、放射疗法、神经影像，及新颖的化学治疗剂和递送策略中有四十年的进步，但从诊断患有恶性胶质瘤的时间起的平均存活时间是4个月(不经治疗)到少于一年(经过手术和辐射)。在诊断后的五年，仅有5％或更少的患者将存活。恶性胶质瘤的高死亡率和缺乏有效治疗迫切需要广泛寻找新颖的疗法，其独自或与其他传统疗法结合，可根除原发性脑肿瘤并预防肿瘤复发。分子药物治疗学方法，例如基因疗法、反义寡核苷酸、免疫疗法，及受体酪氨酸激酶(RTKs)的小分子抑制剂、法尼基转移酶和基质金属蛋白酶已带来了对于发展新的人类神经胶质瘤治疗的恢复的兴趣和增加的希望(optimism)。
血管生成——新血管的形成被肿瘤的生长和转移所需要。恶性胶质瘤，由高增殖率和广泛的血管化被证明为脑肿瘤的最有攻击性的形式，关键依赖于建立足够的血液供给。在神经胶质瘤中，血管内皮生长因子(VEGF)是主要的血管生成因子，且显示伴随更高程度的星形细胞肿瘤的增加的表达。VEGF的表达是在神经胶质细胞向恶性胶质瘤细胞的转化中的特征步骤。此外，VEGF是在神经胶质瘤中造成开放血脑屏障的生长因子之一。例如伴随反义寡核苷酸、抗VEGF抗体或可溶的VEGFR-1的VEGF生物利用度的降低已成功地显著减少了在小鼠和大鼠中的神经胶质瘤。另一紧密相关的血管生成因子，HGF/SF也显示了在更高程度的神经胶质瘤中增加的表达，暗示了一些途径在晚期肿瘤中是有效的。HGF/SF与c-Met也被涉及在星形细胞肿瘤的发展和进行中。HGF/SF在体外不仅刺激了恶性胶质瘤的增殖，还刺激了神经微血管内皮细胞的增殖。根据这一观察，HGF/SF基因转移提高了体外和体内的神经胶质瘤生长及血管生成。
胰腺导管腺癌(PDAC)在美国和其他工业化的国家，虽然仅(just)是第九和第十(取决于性别)种最常被诊断的癌症但却是第四种最常见的癌症相关的死亡率的原因。在人类中，上至95％的病例在器官外分泌的导管被覆细胞的(cell-lining)部分中产生。每年，在美国大约29,000的人被诊断为胰腺的胰癌。在诊断期，超过80％的患者具有局部晚期的(advanced)或转移的疾病。如果不经治疗，对于晚期癌症的中值生存期从诊断时间起仅3.5个月，其可辅以有效的最高级的治疗选择被提高至仅6个月。带有导管表型的癌的突出的间质成分暗示邻近的组织可经由旁分泌释放可溶因子而彼此影响。HGF/SF通过宿主基质产生，且与胰腺癌的上皮成分的发育和/或进程有关。此有效的生长和存活因子在肿瘤血管生成——一件进行PDAC所需的事件中起重要作用。近来的信息表明HGF/SF可在肿瘤细胞的亚群中诱导特定细胞移动(motogenic)或促有丝分裂反应。
许多胰腺癌细胞系，以及患者活组织检查样品的大部分已显示出表达/过表达c-Met——针对HGF/SF的受体。此外，PDAC是第一个被报道的c-met和HGF/SF都过表达的人类癌症。在原位小鼠模型中，c-Met特异性阻断肽抑制人类胰腺癌细胞的生长、侵入和转移。
胰腺导管腺癌(PDAC)的医学管理对肿瘤学专家提出了重要的治疗挑战。手术仅向15-20％的患者提供，他们的肿瘤是局部的。目前对于不打算进行手术，或在手术切除后癌症复发的具有胰腺的胰癌患者的治疗不存在普遍议定的指导方针。几乎70％的患者大于65岁；且这些人中80％将患有疾病相关的症状，其限制了递送可能的毒性化学疗法的能力。5 FU、丝裂霉素C和顺铂已被使用，但PDAC与其他常见存在的实体恶性肿瘤相比是较少化学敏感的，其对于少于10％的通常药剂具有最好的应答率。在胰腺的局部晚期的、不能切除的腺癌中，除化学疗法作为标准治疗外，处方经常是进行辐射。然而，PDAC是一种高度转移癌，且在远端转移被确立时，辐射的优势丧失。因此，对于胰腺的晚期腺癌的标准医学治疗仅包括化学治疗药物，其迄今为止具有延长的平均患者存活时间从不介入的约3.5个月至仅约6个月。迫切需要新的针对PDAC的临床治疗的治疗方法。
类似于其他恶性肿瘤，PDAC部分地以内皮细胞过度增殖的病灶为特征，且血管生成因子的表达和微血管密度与患有胰腺癌的患者中的预后不良有关。PDAC细胞过表达多种促有丝分裂的和血管生成的生长因子，包括HGF/SF、血管内皮生长因子-A(VEGF-A)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)、成纤维细胞生长因子(FGFs)和血小板衍生的生长因子β(PDGF-β)。
HGF的小分子调节剂已在美国专利第6,589,997号、美国专利第6,610,726号，以及Christensen，J.G.；Burrows，J.；Salgia，R.″c-Met asa target for human cancer and characterization of inhibitors fortherapeutic intervention(c-Met作为对于人类癌症的靶和针对治疗学介入的抑制剂的鉴别).″Cancer Letters 2004，225，1-26中被讨论；所有内容被合并在此引作参考。
本发明涉及抑制或对抗HGF/SF活性或表现至少一种生物活性的有机小分子的确认，所述活性经由HGF抑制剂或拮抗剂进行表现，且因此用于期望抑制HGF/SF活性的疾患或疾病，例如癌症或其他增殖异常的疾病的治疗或预防中。
所有此处引文被完整合并于此引作参考。此处任何参考的引用不是对这样的参考可用作“现有技术”对抗本申请的许可。
发明概述本发明涉及具有可用于调节，并优选地抑制或对抗HGF/SF活性的生物性质的化合物和组合物。所述化合物和组合物显示了如果不是多种，那么就是一种与HGF/SF抑制剂或拮抗剂相同的生物活性。这样的化合物和组合物的用途包括癌症或其他增殖异常的疾病的治疗和预防。应指出的是，尽管理论上本发明的化合物抑制或拮抗这样的活性，但申请人决不受这一理论的限制，且本发明的化合物用于治疗任何指出的各种疾患，而不考虑它们的活性是否涉及HGF/SF本身。
在一方面，本发明包括含有下列式I化合物的组合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地每次出现时各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的(heteroaliphatic)、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；以及任何两个R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；X1、X2、X3和X4为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或X1和X2与它们所连接的氮一起，或者X3和X4与它们所连接的氮一起，独立地为任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
在另一方面，本发明的一些化合物落入下列式II的结构通式中 或其药物上可接受的盐，其中，每次出现时独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的(heteroaliphatic)、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；且任何两个R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；R2、R3、R4、R5和R6为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；条件是至少R2、R3与R4之一为-SRR；X1、X2和X3为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或X1和X2与它们连接的氮原子一起可代表任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
在另一方面，本发明涉及组合物，包括药物组合物，其含有一或多种式I或II的化合物，可用于多种目的，其包括但不限于癌症和其他增殖异常疾病的预防和治疗。
在另一方面，本发明涉及通过向需要式I或II的化合物，或包含式I或II的化合物的药物组合物的受治疗者或患者进行给药，进行预防或治疗增殖异常的疾病，例如但不限于癌症的方法。
在另一方面，本发明涉及式I或II的化合物作为制备向需要其的受治疗者或患者进行给药来预防或治疗增殖异常的疾病，例如但不限于癌症的药剂的应用。
附图简述

图1[A]说明了通过本发明的一些化合物对人类脐静脉内皮细胞的增殖的抑制；且[B]说明了针对本发明的一种化合物的剂量响应。
图2说明了通过本发明的化合物在体外抑制c-Met磷酸化。
图3说明了通过本发明的不同化合物在体外抑制GTL-16肿瘤细胞中的c-Met磷酸化。
图4说明了本发明的化合物对于抑制由HGF或EGF诱导的ERK、AKT和cMet的磷酸化的相对专一性。
图5说明了本发明的化合物选择性地抑制c-Met活性，与EGFR和PDGFR相反。
图6说明了通过本发明的化合物抑制来自主动脉环的HGF/SF诱导的血管生成。
图7说明了经由腹腔途径接受本发明的化合物或对照的赋形剂的植入肿瘤的小鼠的存活率。
图8说明了经由口腔途径接受本发明的化合物或对照的赋形剂的植入肿瘤的小鼠的存活率。
图9说明本发明的化合物显示了与抗癌症化合物替莫唑胺(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-as-四嗪-8-羧酰胺)协同的抗癌症活性。
图10说明了在胰腺癌模型中，归功于本发明的化合物的在[A]肿瘤重量和[B]肿瘤体积方面的减少。
发明详述本发明涉及具有治疗癌症及其他增殖异常疾病的用途的化合物和组合物。此外，本发明的化合物已被确定为具有可用于调节，且优选地抑制或拮抗HGF/SF活性的生物性质，或至少显示一种(如果不是多种)与HGF/SF抑制剂或拮抗剂相同的生物活性。应指出的是，尽管理论上本发明的化合物抑制或拮抗这样的活性，但申请人决不受这一理论的限制，且本发明的化合物用于治疗任何指出的各种疾患，而不考虑它们的活性是否涉及HGF/SF本身。
根据本发明，可被治疗的癌症、肿瘤、恶性肿瘤、赘生物和其他增殖异常的疾病包括白血病、如髓细胞性白血病及淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、以及实性瘤、例如但不限于肉瘤及癌如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴血管瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、内皮细胞性骨髓瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝瘤、胆管癌、绒毛膜瘤、睾丸精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏肿瘤(Wilms′tumor)、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。在优选但非限定的实施方案中，本发明的化合物对包括神经胶质瘤的脑肿瘤和胰腺癌的治疗起作用。
本发明也涉及通过进行治疗有效量的本发明的试剂的给药，治疗非恶性肿瘤和其他病症，包括不适当的细胞或组织生长。例如本发明具有治疗动静脉(AV)畸形，特别是在颅内位点中的用途。本发明还可被用于治疗银屑病，一种皮肤病学的疾患，它以炎症和血管增生为特征；良性前列腺肥大，一种与炎症且可能与血管增生有关的疾患；皮肤的霉菌感染。其他过度增殖的病症也被在此包括。该试剂也可被用于局部地去除疣、胎记、胎块、痣、皮赘、脂肪瘤、包括血管瘤(hemangiomas)的血管瘤(angiomas)，以及其他针对美容或其他目的的皮肤损伤。
HGF/SF及其受体c-Met的表达通常与人类肿瘤，包括神经胶质瘤的恶性进程(转移)有关。在实验的神经胶质瘤中，HGF/SF的过表达增加了致瘤性和肿瘤相关的血管生成(即新生血管的生长)。较新的研究显示成胶质细胞瘤是HGF/SF-c-Met依赖的，且在内源性的HGF/SF或c-Met表达中的减少可导致肿瘤生长和致瘤性的抑制。因此，使用如上特征的化合物靶定HGF/SF-c-Met信号通路是在控制肿瘤进程中的一种重要方法。
除了前述的两个抗癌症的例子中本发明的化合物和组合物是有用的以外，更多的本发明的实施方案被描述于下文中。
在异常或过度的细胞增生是病理学原因的情况下，例如在包括各种癌症的增殖异常的疾病中，在发炎性的关节和皮肤病如动脉粥样硬化、类风湿性关节炎中，以及作为糖尿病性视网膜病的一个结果在眼中的新血管形成的情况下，抑制细胞增生是治疗中期望的目标。本发明的某些化合物对于治疗癌症和其他增殖异常的疾病和疾患特别有益。因为本发明的化合物已被发现对细胞具有抗增殖活性，以及抗血管生成活性，两种活性可在例如实体瘤的治疗中有益，其中增殖异常的细胞和藉此引出的增加的肿瘤脉管系统是通过本发明的试剂用于抑制的靶。在任一情况中，促进或抑制增殖的治疗可能是局部但不是全身有益的，并持续特定的时间，且增殖调节治疗必须被适当地应用。本发明包括局部递送这样的化合物至被侵袭的组织和器官以获得特定的效果。
如上所述，此处化合物的其他用途包括在人类或动物中进行组织或器官的有意切除或破坏，例如在畜牧业领域，以及在生殖生物学领域，为降低发育的胚胎数目；作为一种堕胎药，以及作为获得生化阉割的一种方式，特别针对家畜和家养的动物例如宠物。这样的动物还是对于治疗任何增殖异常疾病包括癌症和其他此处描述的疾患的候选者。
如上所述，眼玻璃体液的血管化作为糖尿病性视网膜病的一个结果，是导致失明的主要原因，因此人们想要抑制这样的血管化。不期望血管化的其他疾患包括某些慢性炎性疾病，特别是发炎性的关节和皮肤病，以及发生增殖反应和应对部分或全部病理学负责的其他炎性疾病。例如银屑病是一种常见的炎性皮肤病，以显著的表皮超常增生和在真皮乳头的新血管形成为特征。平滑肌细胞的增殖，可能作为生长因子的一个结果，是在动脉粥样硬化中大脉管系统的狭窄和阻塞的一个因素，对指出的少数例子心肌缺血、绞痛、心肌梗塞和中风负责。外围血管病和闭塞性动脉硬化也包括炎性成分，且因此受本发明的化合物的治疗介入的作用。
定义为方便起见，一些用于本说明书、实施例和所附的权利要求中的术语被在此收集。
术语“脂肪族的”，如用于此处的，包括饱和的与不饱和的、直链的(即非支链的)或支链的脂族烃，它们任选地被一或多个官能团取代。如将被本领域的一名普通技术人员所理解的，此处“脂肪族的”意在包括，但不限于烷基、链烯基或炔基部分。因此，如用于此处的，术语“烷基”包括直链和支链的烷基基团。类似的协定应用于其他术语，例如“链烯基”、“炔基”等的通称。此外，如用于此处的，术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”等包括取代的与非取代的基团。在一些实施方案中，如用于此处的，“低级烷基”被用于表示那些具有1-6个碳原子的烷基基团(取代的、非取代的，支链的或非支链的)。“低级链烯基”和“低级炔基”分别包括相应的1-6个碳的部分。
在一些实施方案中，用于本发明中的烷基，以及不饱和的链烯基和炔基基团含有1-20；2-20；3-20；4-20；5-20；6-20；7-20或8-20个脂肪族的碳原子。在其他一些实施方案中，用于本发明中的烷基、链烯基和炔基基团含有1-10；2-10；3-10；4-10；5-10；6-10；7-10或8-10个脂肪族的碳原子。在其他又一些实施方案中，用于本发明中的烷基、链烯基和炔基基团含有1-8；2-8；3-8；4-8；5-8；6-20或7-8个脂肪族的碳原子。在其他再一些实施方案中，用于本发明中的烷基、链烯基和炔基基团含有1-6；2-6；3-6；4-6或5-6个脂肪族的碳原子。在其他又一些实施方案中，用于本发明中的烷基、链烯基和炔基基团含有1-4；2-4或3-4个脂肪族的碳原子。因此，说明性的脂族基包括但不限于，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其还可具有一或多个取代基。链烯基基团包括但不限于，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。典型的炔基基团包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“脂环族的”或“环烷基”，如用于此处的，指的是结合了脂肪族的和环状化合物的性质的化合物，包括但不限于单环的，或多环的脂族烃和桥连的环烷基化合物，它们任选地被一或多个官能团取代。如将被本领域的一名普通技术人员所理解的，此处“脂环族的”或“环烷基”意在包括，但不限于环烷基、环烯基和环炔基部分，它们任选地被一或多个官能团取代。因此，说明性的脂环族基团包括但不限于，例如环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环丁基乙基、降冰片基(norborbyl)等，其还可具有一或多个取代基。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkyloxy)”，如用于此处的，指的是经由一个氧原子被连接至母体分子部分的饱和的(即O-烷基)或不饱和的(即O-链烯基和O-炔基)基团。在一些实施方案中，所述烷基基团含有1-20；2-20；3-20；4-20；5-20；6-20；7-20或8-20个脂肪族的碳原子。在其他一些实施方案中，所述烷基基团含有1-10；2-10；3-10；4-10；5-10；6-10；7-10或8-10个脂肪族的碳原子。在其他又一些实施方案中，用于本发明中的烷基、链烯基和炔基基团含有1-8；2-8；3-8；4-8；5-8；6-20或7-8个脂肪族的碳原子。在其他再一些实施方案中，所述烷基基团含有1-6；2-6；3-6；4-6或5-6个脂肪族的碳原子。在其他又一些实施方案中，所述烷基基团含有1-4；2-4或3-4个脂肪族的碳原子。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
术语“硫代烷基”或“-S-”，如用于此处的，指的是经由一个硫原子被连接至母体分子部分的饱和的(即S-烷基)或不饱和的(即S-链烯基和S-炔基)基团。在一些实施方案中，所述烷基基团含有1-20个脂肪族的碳原子。在其他一些实施方案中，所述烷基基团含有1-10个脂肪族的碳原子。在其他又一些实施方案中，用于本发明中的烷基、链烯基和炔基基团含有1-8个脂肪族的碳原子。在其他再一些实施方案中，所述烷基基团含有1-6个脂肪族的碳原子。在其他又一些实施方案中，所述烷基基团含有1-4个脂肪族的碳原子。硫代烷基的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。此外，本发明的此基团可被芳族的或杂芳族的基团取代，所述芳族的或杂芳族的基团甚至还可被取代。
术语“烷基氨基”指的是具有-NHR’结构的基团，其中R’为脂肪族的或脂环族的，如在此定义的。术语“氨烷基”指的是具有NH2R’-结构的基团，其中R’为脂肪族的或脂环族的，如在此定义的。在一些实施方案中，所述脂肪族的或脂环族的基团含有1-20个脂肪族的碳原子。在其他一些实施方案中，所述脂肪族的或脂环族的基团含有1-10个脂肪族的碳原子。在其他再一些实施方案中，所述脂肪族的或脂环族的基团含有1-6个脂肪族的碳原子。在其他又一些实施方案中，所述脂肪族的或脂环族的基团含有1-4个脂肪族的碳原子。在其他又一些实施方案中，R’为含有1-8个脂肪族碳原子的烷基、链烯基或炔基基团。烷基氨基的例子包括，但不限于甲氨基、乙氨基、异丙氨基等。
本发明的化合物的上述脂肪族的(和其他)部分的取代基的一些例子包括，但不限于脂肪族的；脂环族的；杂脂肪族的(heteroaliphatic)；杂环的；芳族的；杂芳族的；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各个出现的RX独立地包括，但不限于脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上述的任何脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、烷基芳基或烷基杂芳基取代基，且在此可为取代的或非取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的，且其中以上和此处描述的任何芳基或杂芳基取代基可为取代的或非取代的。普遍可适用的取代基的另外的例子通过此处所述的实施例中所示的具体实施方案进行说明。
通常，术语“芳族的部分”，如用于此处的，指的是优选地具有3-14个碳原子的稳定的单或多环的、不饱和的部分，它们各自可为取代的或非取代的。在一些实施方案中，术语“芳族的部分”指的是在各个环原子处具有垂直于环平面的p轨道且满足休克尔规则的平面环，在环中的π电子数为(4n+2)，其中n为整数。不满足一项或全部对于芳香性的这些标准的单或多环的、不饱和的部分被在此定义为“非芳族的”，且被术语“脂环族的”所包括。
通常，术语“杂芳族的部分”，如用于此处的，指的是优选地具有3-14个碳原子的稳定的单或多环的、不饱和的部分，它们各自可为取代的或非取代的；且在环中包括至少一个选自O、S和N的杂原子(即取代环中的碳原子)。在一些实施方案中，术语“杂芳族的部分”指的是包括至少一个杂原子的平面的环，在各个环原子处，具有垂直于环平面的p轨道且满足休克尔规则，在环中的π电子数为(4n+2)，其中n为整数。
也将被理解的是芳族的和杂芳族的部分，如在此定义的，可通过一个烷基或杂烷基部分被连接，且因此也包括-(烷基)芳族的、-(杂烷基)芳族的、-(杂烷基)杂芳族的和-(杂烷基)杂芳族的部分。因此，如用于此处的，短语“芳族的或杂芳族的部分”和“芳族的、杂芳族的、-(烷基)芳族的、-(杂烷基)芳族的、-(杂烷基)杂芳族的和-(杂烷基)杂芳族的”是可以互换的。取代基包括，但不限于任何前述的取代基，即针对脂肪族的部分或针对此处公开的其他部分列举的导致形成稳定化合物的取代基。
术语“芳基”，如用于此处的，与本领域中该术语的通常含义没有明显区别，且指的是包括至少一个芳环的不饱和的环状部分。在一些实施方案中，“芳基”指的是具有一或两个芳环的单或双环的碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、茚基等。
术语“杂芳基”或“杂芳族的”，如用于此处的，与本领域中该术语的通常含义没有明显区别，且指的是具有从五到十个环原子的环状芳基，其中一个环原子选自S、O和N；零、一或两个环原子为另外独立地选自S、O和N的杂原子；且其余的环原子为碳，所述基团通过任何环原子被连接至分子的其余部分，这样的基团例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、噻嗪基、异喹啉基等。
将被理解的是芳基的、杂芳族的和杂芳基团(包括双环的芳基)可为非取代的或取代的，其中取代包括其上的一或多个氢原子独立地被下列任何一或多个部分的取代，所述部分包括但不限于脂肪族的；脂环族的；杂脂肪族的(heteroaliphatic)；杂环的；芳族的；杂芳族的；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各个出现的RX独立地包括，但不限于脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述和此处的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、烷基芳基的或烷基杂芳基的取代基可为取代的或非取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的，且其中上述和此处的任何芳族的、杂芳族的、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基可为取代的或非取代的。此外，将被理解的是任何两个连在一起的相邻基团可表示4、5、6或7-元取代的或非取代的脂环族的或杂环的部分。普遍可适用的取代基的另外的例子通过此处所述的实施例中所示的具体实施方案进行说明。
术语“环烷基”，如用于此处的，特定指的是具有三至七个，优选三至十个碳原子的基团。合适的环烷基包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，它们，当在脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的或杂环的部分的情况中，可任选地被取代基取代，所述取代基包括，但不限于脂肪族的；脂环族的；杂脂肪族的(heteroaliphatic)；杂环的；芳族的；杂芳族的；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各个出现的RX独立地包括，但不限于脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述和此处的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、烷基芳基的或烷基杂芳基的取代基可为取代的或非取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的，且其中上述和此处的任何芳族的、杂芳族的、芳基或杂芳基取代基可为取代的或非取代的。普遍可适用的取代基的另外的例子通过此处所述的实施例中所示的具体实施方案进行说明。
术语“杂脂肪族的(heteroaliphatic)”，如用于此处的，指的是在主链上的一或多个碳原子已被杂原子取代的脂肪族部分。因此，杂脂肪族的基团指的是含有一或多个如代替碳原子的氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪链。杂脂肪族的部分可为线性的或分支的，饱和的或不饱和的。在一些实施方案中，杂脂肪族的部分经由在其上的一或多个氢原子被一或多部分独立的取代而被取代，所述一或多部分包括，但不限于脂肪族的；脂环族的；杂脂肪族的；杂环的；芳族的；杂芳族的；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各个出现的RX独立地包括，但不限于脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述和此处的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、烷基芳基的或烷基杂芳基的取代基可为取代的或非取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的，且其中上述和此处的任何芳族的、杂芳族的、芳基或杂芳基取代基可为取代的或非取代的。普遍可适用的取代基的另外的例子通过此处所述的实施例中所示的具体实施方案进行说明。
术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”，如用于此处的，指的是结合杂脂肪族的和环状化合物的性质的化合物，且包括，但不限于饱和的与不饱和的具有5-16个原子的单或多环的环状系统，其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中所述氮和硫杂原子可任选地被氧化)，其中所述环状系统任选地被一或多个官能团取代，如此处定义的。在一些实施方案中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环的”指的是非芳族的5-、6-或7-元环或多环的基团，其中至少一个环原子为选自O、S和N的杂原子(其中该氮和硫杂原子可任选地被氧化)，所述术语包括但不限于双或三环基团，包括具有一至三个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的稠合的六元环，其中(i)各五元环具有0至2个双键，各六元环具有0至2个双键且各七元环具有0至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可任选地被氧化，(iii)氮杂原子可任选地被季铵化，(iv)任何上述杂环可与芳环或杂芳环稠合。典型的杂环包括，但不限于杂环例如呋喃基、噻喃基(thiofuranyl)、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基(thienyl)、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、二唑基(dioxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、二唑基(oxadiazolyl)、四唑基、三唑基、噻三唑基(thiatriazolyl)、三唑基(oxatriazolyl)、噻二唑基、二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基，及其苯并稠合的衍生物。在一些实施方案中，使用和用于此处的“取代的杂环、或杂环烷基或杂环的”基团指的是如上文定义的，杂环、或杂环烷基或杂环基团经由其上的一、二或三个氢原子被独立地取代来进行取代，但不限于脂肪族的；脂环族的；杂脂肪族的；杂环的；芳族的；杂芳族的；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；-F；-Cl；-Br；-I；-OH；-SH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)RX；-CO2(RX)；-C(＝O)N(RX)2；-OC(＝O)RX；-OCO2RX；-OC(＝O)N(RX)2；-N(RX)2；-ORX；-SRX；-S(O)RX；-S(O)2RX；-NRX(CO)RX；-N(RX)CO2RX；-N(RX)S(O)2RX；-N(RX)C(＝O)N(RX)2和-S(O)2N(RX)2；其中各个出现的RX独立地包括，但不限于脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中任何上述和此处的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、烷基芳基的或烷基杂芳基的取代基可为取代的或非取代的、支链的或非支链的、饱和的或不饱和的，且其中上述和此处的任何芳族的、杂芳族的、芳基或杂芳基取代基可为取代的或非取代的。普遍可适用的取代基的另外的例子通过此处所述的实施例中所示的具体实施方案进行说明。
此外，将被理解的是任何上述和此处的脂环族的或杂环的部分可包括稠合至那里的芳基或杂芳基部分。普遍可适用的取代基的另外的例子通过此处所述的实施例中所示的具体实施方案进行说明。
术语“卤”和“卤素”如用于此处的，指的是选自氟、氯、溴和碘的原子或取代基。
术语“卤烷基”表示一种烷基基团，如上文定义的，具有连接至其上的一、二或三个卤素原子并通过例如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等基团进行举例说明。
术语“氨基”，如用于此处的，指的是一级(-NH2)、二级(-NHRx)、三级(-NRxRy)或四级(-N+RxRyRz)胺，其中Rx、Ry和Rz独立地为脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分，如此处定义的。氨基基团的例子包括，但不限于甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二乙氨基羰基(diethylaminocarbonyl)、甲基乙基氨基、异丙氨基、哌啶子基、三甲氨基和丙氨基。
术语“酰基”，如用于此处的，指的是具有通式-C(＝O)R的基团，其中R为脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分，如此处定义的。
术语“C1-6亚烷基”，如用于此处的，指的是取代的或非取代的、线性的或支链的仅由碳和氢原子组成，具有二至六个碳原子的饱和的二价基团，在该基团的两端具有自由价“-”。
术语“C2-6亚链烯基”，如用于此处的，指的是取代的或非取代的、线性的或支链的仅由碳和氢原子组成，具有二至六个碳原子的不饱和的二价基团，在该基团的两端都具有自由价“-”，且其中不饱和度仅以双键出现，其中双键可存在于该链的第一个碳和该分子的剩余部分间。
如用于此处的，术语“脂肪族的”、“杂脂肪族的”、“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂链烯基”、“杂炔基”等包括取代的与非取代的、饱和的与不饱和的，以及线性的及支链的基团。类似地，术语“脂环族的”、“杂环的”、“杂环烷基”、“杂环”等包括取代的与非取代的、饱和的与不饱和的基团。此外，术语“环烷基”、“环链烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环链烯基”、“杂环炔基”、“芳族的”、“杂芳族的”、“芳基”、“杂芳基”等包括取代的和非取代的基团。
短语“药物上可接受的衍生物”，如用于此处的，表示这样的化合物的任何药物上可接受的盐、酯、或这样的酯的盐，或其任何其他的加合物或衍生物，在向患者给药后，能提供(直接的或间接的)作为另外在此描述的化合物，或其代谢产物或残基。药物上可接受的衍生物因此包括前药及其它。前药是化合物的一种衍生物，通常具有显著降低的药理学活性，其含有附加的部分，该附加的部分易于在体内除去，得到作为药理学活性物质的母体化合物。前药的一个例子是酯，其在体内裂解得到重要的化合物。另一例子是化合物的N-甲基衍生物，其易于氧化代谢，致使N-脱甲基化。许多化合物的前药，及用于衍生母体化合物以产生前药的材料和方法是已知的，且可适用于本发明。一些典型的药物组合物和药物上可接受的衍生物将在此在下文中更详细的讨论。
本发明的化合物的制备合成方法的概述。从业者拥有小分子化学的完善的文献进行利用，结合此处含有的信息，作为对合成策略、保护基和其他材料以及对本发明的化合物的合成有用的方法的指导。此处引用的各种参考提供了关于制备类似于此处描述的本发明的化合物或有关中间体的化合物的有帮助的背景信息，以及关于可能具有重要性质的这样的化合物的配方、使用和给药的信息。此外，从业者被在该文件中提供的具体的指导和例子所指导，该文件涉及其各种典型的化合物和中间体。
本发明的化合物和它们的制备可进一步通过说明某些过程的例子被理解，这些化合物经由其被制备或使用。然而，将被理解的是这些例子不限制本发明。本发明的各种变化，目前已知的或进一步形成的，被认为落入此处描述的和在下文中要求的本发明的范围内。
根据本发明，任何可用的技术可被用于制造或制备包括它们的本发明的化合物或组合物。例如许多溶液相合成方法如那些在下文详细讨论的可被使用。可替换地或另外地，本发明的化合物可使用本领域已知的任何多种的组合技术、并行合成法和/或固相合成法进行制备。
如下文所述，将被理解的是许多发明的化合物可根据此处描述的方法被合成。用于制备这些化合物的起始原料和试剂是或者可从商品的供应商得到，例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance，CA)，Sigma(St.Louis，MO)，或者通过本领域普通技术人员熟知的方法，按照描述在参考资料中的步骤进行制备，这样的参考资料例如Fieser和Fieser 1991，″Reagents for OrganicSynthesis(有机合成试剂)″，第1-17卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd 1989″Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物的化学)″，第1-5卷及增补，Elsevier Science Publishers，1989；″OrganicReactions(有机反应)″，第1-40卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；2001年3月，″Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)″，第5版.John Wiley and Sons，New York，NY；以及Larock 1990，″Comprehensive Organic TransformationsA Guide to FunctionalGroup Preparations(综合的有机转化官能团制备的向导)″，第2版.VCH Publishers。这些方案仅说明了本发明的化合物可被合成的一些方法，且可以得到这些方案的各种变体并将暗示注意到本公开的本领域普通技术人员。
本发明的起始原料、中间体和化合物可使用常规技术进行分离和纯化，包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。它们可使用常规方法进行表征，包括物理常数和光谱数据。
总的反应步骤。使用磁力驱动搅拌棒对反应混合物进行搅拌，专门提及的除外。惰性气氛指的是干燥的氩气或干燥的氮气。反应或者通过薄层色谱法、通过质子核磁共振(NMR)，或者通过高压液相色谱法(HPLC)对反应混合物的合适的后处理样品进行监测。
总的后处理步骤。专门提及的除外，冷却反应混合物至室温或低于室温，接着当需要时，用水或氯化铵的饱和水溶液对其进行骤冷。通过在水和合适的与水不混溶的溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷、二乙醚)间分配，提取得到期望的产物。含期望的产物的提取物被用水适当地洗涤，继之以饱和食盐水洗涤。有时当含产物的提取物被认为含有残留的氧化剂时，该提取物在前述洗涤操作之前，用在饱和碳酸氢钠水溶液中的10％亚硫酸钠的溶液进行洗涤。有时当含产物的提取物被认为含有残留的酸时，该提取物在前述洗涤操作之前，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(在期望的产物本身具有酸性特征的那些情况中除外)。有时当含产物的提取物被认为含有残留的碱时，该提取物在前述洗涤操作之前，用10％柠檬酸水溶液洗涤(在期望的产物本身具有碱性特征的那些情况中除外)。在洗涤后，含期望的产物的提取物经无水硫酸镁干燥，并接着被过滤。接着通过在适当的温度(通常低于45℃)，在减压下旋转蒸发除去溶剂对粗品进行分离。
总的纯化步骤。色谱纯化指的是使用单一溶剂或混合溶剂作为洗脱液，在二氧化硅上的快速柱色谱法，专门提及的除外。合并含适当的纯化的期望产物的流出物并在适当的温度(通常低于45℃)减压浓缩至恒重。最终产物被溶解在50％含水乙腈中，过滤并移至管形瓶，接着在提交生物测试前在高真空下冷冻干燥。
典型化合物的合成。本发明的化合物如以下图解1所说明的进行制备。例如为制备本发明的一个典型的化合物，用POCl3处理2，4-喹唑啉二酮(1)将得到二氯喹唑啉2。持续一段延长的时间(2-4天)，4-氯部分被环戊胺取代将得到中间体3，且随后在提高的温度下，2-氯部分被试剂4取代将得到期望的化合物。通过1H NMR、13C NMR、LC/MS、元素分析和熔点分析最终产物。将能达到大于约95％的纯度水平的目标。
图解1为在二氨基喹唑啉核上制备带有不同取代基的本发明的化合物，环戊胺和试剂4被相应的试剂取代以提供期望的化合物。
例如为制备上述图解中所示的化合物，用于从化合物2制备化合物3的试剂是环戊胺，可从Aldrich Chemical Co.，Milwaukee WI购到；试剂4为2-[2-(氨甲基)苯基硫代]苄醇，也可从Aldrich购到。
化合物C 化合D为制备直接示于上文的化合物(化合物C和D)，可采取图解1中所示的相同的方法化合物2被与N-苄基-4-甲氧基苯胺和2-异丙基苯胺反应，而不是化合物3，且最终步骤与试剂4反应，与图解1中提出的相同。
本发明的化合物，其中任何R1不为氢，从R1-取代的试剂1制备。上述的合成路线仅是制备本发明的化合物中典型的一种方法；可替换的步骤将对本领域技术人员是显而易见的。
此外，为转化上述最终产物至本发明的另一化合物，可采取简单的反应。例如下列图解(下文的图解2)说明了使用碘甲烷或硫酸二甲酯改性末端羟基为甲醚(化合物F)，并使用三氟化(二乙基氨基)硫(DAST)得到氟取代的类似物(化合物E)。
图解2
一些本发明的化合物可包含一或多个不对称中心，且因此可存在于不同的异构体形式中，如立体异构体和/或非对映异构体。因此，发明的化合物及其药物组合物可按单一的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可按立体异构体的混合物的形式。在一些实施方案中，本发明的化合物是光学纯的(enantiopure)化合物。在其他一些实施方案中，提供了立体异构体或非对映异构体的混合物。
本发明的化合物可通过式I或II的化合物在不同条件下结晶进行制备，并可作为通式I或II的化合物的多晶型物的一种或几种的组合存在，形成部分本发明。例如鉴定和/或制备不同的多晶型物可使用针对重结晶的不同溶剂，或几种溶剂的不同混合物；通过在不同的温度进行结晶；或通过使用不同的冷却方式，在结晶期间从非常快到非常慢的冷却来进行。多晶型物也可通过加热或熔化所述化合物，继之以逐渐或快速冷却得到。多晶型物的存在可通过固体探针NMR光谱学、IR光谱学、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其他技术进行确定。因此，本发明包括发明的化合物、它们的衍生物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、位置异构体、它们的多晶型物、它们在药物上可接受的盐、它们在药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物上可接受的组合物。
本发明选中的化合物本发明一方面涉及下列式II化合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或任何两个R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；R2、R3、R4、R5和R6为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；条件是至少R2、R3与R4之一为-SRR；X1、X2和X3为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的并与氮成键的X1和X2可代表任选取代的包含4-10个环元和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分；条件是当R1为氢；R2为-SRR；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；RR为 且-NX1X2为 时；X3不为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R1为氢；卤素；饱和的或不饱和的、支链的或直链的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；单或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；环(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳环(如苯基)或多环芳烃(如萘基、菲铁基(phenanthracenyl)、2，3-二氢化茚基)；杂环，其中所述杂环包括六元的芳族杂环(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)、五元的芳族杂环(如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、异唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二环系统(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异吲哚基、异苯并噻吩基、异苯并呋喃基)；其中在任何一或多个上述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基中还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R1代表两个非氢取代基，其可结合形成总的环大小从五到九的范围的环，其中一或多个亚甲基氢原子可被卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、单或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基或芳基取代；其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳环、杂环、二环系统，且如上所述任选地被进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6与它们成键的碳可结合形成总的环大小从五到九的范围的环，其中一或多个亚甲基氢原子可被卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、单或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基或芳基取代；其中所述芳基包括任何如此处描述的六元的芳族碳环、杂环、二环系统，且如上所述任选地被进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1、X2和X3独立地选自氢、C1-6直链饱和的或不饱和的烷基、C3-6支链的饱和的或不饱和的链烷基、C3-6环烷基；且任何上述的基团任选地被一或多个卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、芳族基团或芳烷基(如苯基、苄基或萘基，任选地进一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳环，或杂芳环或杂环取代，其可为包含4-10个环元和0-3个选自O、N和S的杂原子的饱和的或不饱和的环，所述杂芳族的或杂环任选地被一或多个卤素、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、酯、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基或C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的杂环，或稠合的芳族的、杂芳族的或杂环。烷氧基的烷基可为C1-6直链的、C3-6支链的或C3-6环烷基；且此处任何的烷基可为饱和的或含有一或多个不饱和度；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂芳族的或杂环，除上述的氮以外，其包含4-10个环元和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子，所述杂芳族的或杂环任选地还被一或多个脂肪族的、芳族的、-SRR、-ORR、杂芳族的或稠合的环取代，它们可进一步地被如此处所述地进行取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含4-10个环元和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R1、R3、R4、R5和R6为氢；R2为-SRR；且RR为任选取代的苯基。所述苯基取代的例子包括羟烷基(如羟甲基和羟乙基)；卤烷基(如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)；烷氧基烷基(如乙氧基甲基和甲氧基甲基)；羧烷基(如羧甲基和羧乙基)；-COOH；C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基或C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基(如-CH2-OC(＝O)-CH3和-CH2CH2-C(＝O)-OCH3)；酰胺、烷基酰胺或二烷基酰胺；和烷基氨基羧基部分(如-OC(＝O)NHEt)。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6个环元和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6个环元和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R2为-SRR。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R2为-SRR；且R3、R4、R5和R6为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟甲基、羟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、羧甲基、羧乙基、-COOH、-CH2-OC(＝O)-CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3或-O(CO)NHEt。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为 在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中R1为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X3为氢、脂肪族的或脂环族的。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X3为氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X3为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6个环元和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且R2为-SRR。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团；且R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团；且R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为 在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为 且R1为氢。
本发明的一方面涉及选自下列的化合物

药物组合物如上所述，本发明部分涉及具有可用于治疗多种疾患或疾病中的任何种的生物性质的新颖化合物，其中，HGF/SF或其活性的抑制具有治疗学上有用的作用，如那些上述的。相应地，在本发明的另一方面中，提供了药物组合物，其包括任何一或多种此处描述的化合物(或前药、药物上可接受的盐或其他的其在药物上可接受的衍生物)，且任选地包括一种药物上可接受的载体。在一些实施方案中，这些组合物任选地还包括一或多种另外的治疗剂。本发明也涉及已知化合物的至今不知的作为具有上述活性的新用途，且特别是具有这样的活性而不需与另一化合物共同给药，更特别的是另一化合物不是抗癌症剂。因此，本发明的化合物直接地显示抗癌症和其他的有益活性，而不必需与不是抗癌症化合物但其目的是产生或提高本发明的化合物的活性的化合物共同给药。
可替换地，本发明的化合物可结合一或多种其他治疗剂的给药向需要其的患者进行给药(见下文的协同和联合治疗的讨论)。例如用于联合给药或包含在具有本发明的化合物的药物组合物中的另外的治疗剂可以是一种认可的治疗相同或相关症状的试剂，或者其可以是多种经美国食品与药品管理局(the Food and Drug Administration)认可的试剂中的一种，其最终获得治疗与HGF/SF活性有关的任何病症的批准。这样的化合物包括，通过非限制的例子靶向EGFR(如埃罗替尼(TARCEVA)和易瑞沙(IRESSA))和c-Kit(如伊马替尼(GLEEVEC))的小分子酪氨酸激酶抑制剂和靶向EGFR(如西妥昔单抗(ERBITUX))和VEGFR(如贝伐单抗(AVASTIN))的抗体。还包括的是抗癌症化学治疗剂如例如阿地白介素(PROLEUKIN)；阿仑单抗(CAMPATH)；阿利维A酸(PANRETIN)；别嘌醇(ZYLOPREVI)；六甲蜜胺(HEXALEN)；氨磷汀(ETHYOL)；阿那曲唑(ARMIDEX)；三氧化二砷(TRISENOX)；门冬酰胺酶(ELSPAR)；BCG Live(TICE BCG)；贝沙罗汀胶囊或凝胶(TARGRETIN)；博来霉素(BLENOXANE)；静脉内用白消安(BUSULFEX)；口腔用白消安(MYLERAN)；卡普睾酮(METHOSARB)；卡培他滨(XELODA)；卡铂(PARAPLATIN)；卡莫司汀(BCNU，BICNU)；带有聚苯丙生20植入物的卡莫司汀(GLIADEL WAFER)；塞来考昔(CELEBREX)；苯丁酸氮芥(LEUKERAN)；顺铂(PLATINOL)；克拉屈滨(LEUSTATIN，2-CDA)；环磷酰胺(CYTOXAN，NEOSAR)；阿糖胞苷(CYTOSAR-U)；脂质体阿糖胞苷(DEPOCYT)；达卡巴嗪(DTIC-DOME)；更生霉素，放射菌素D(COSMEGEN)；促红细胞生成素α(ARANESP)；脂质体柔红霉素(DANUOXOME)；柔红霉素，道诺霉素(DAUNORUBICIN或CERUBIDINE)；地尼白介素(ONTAK)；右雷佐生(ZINECARD)；多西紫杉醇(TAXOTERE)；多柔比星(ADRIAMYCIN，RUBEX)；脂质体多柔比星(DOXIL)；丙酸屈他雄酮(DROMOSTANOLONE或MASTERONE注射液)；Elliott′s B溶液(ELLIOTT′S B溶液)；表柔比星(ELLENCE)；阿法依伯汀(EPOGEN)；雌莫司汀(EMCYT)；磷酸依托泊苷(ETOPOPHOS)；依托泊苷，VP-16(VEPESID)；依西美坦(AROMASIN)；非格司亭(NEUPOGEN)；氟脲嘧啶脱氧核苷(动脉内的)(FUDR)；氟达拉滨(FLUDARA)；氟尿嘧啶，5-FU(ADRUCIL)；氟维司群(FASLODEX)；吉西他滨(GEMZAR)；吉妥单抗(MYLOTARG)；醋酸戈舍瑞林(ZOLADEX)；羟基脲(HYDREA)；替伊莫单抗(ZEVALIN)；伊达比星(IDAMYCIN)；异环磷酰胺(IFEX)；干扰素α-2a(ROFERON-A或INTRON A)；伊立替康(CAMPTOSAR)；来曲唑(FEMARA)；亚叶酸钙(WELLCOVORIN或LEUCO VORIN)；左旋咪唑(ERGAMISOL)；洛莫司汀，CCNU(CEEBU)；氮芥(meclorethamine)，氮芥(MUSTARGEN)；醋酸甲地孕酮(MEGACE)；美法仑，L-PAM(ALKERAN)；巯嘌呤，6-MP(PURINETHOL)；美司钠(MESNEX)；甲氨蝶呤(METHOTREXATE)；甲氧沙林(UVADEX)；丝裂霉素C(MUTAMYCIN或MITOZYTREX)；米托坦(LYSODREN)；米托蒽醌(NOVANTRONE)；苯丙酸诺龙(DURABOLIN-50)；诺非单抗(VERLUMA)；奥普瑞白介素(NEUMEGA)；奥沙利铂(ELOXATIN)；紫杉醇(PAXENE或TAXOL)；氨羟二磷酸二钠(AREDIA)；培加酶(ADAGEN；PEGADEMASEBOVINE)；培门冬酶(ONCASPAR)；聚乙二醇化非格司亭(NEULASTA)；喷司他丁(NIPENT)；哌泊溴烷(VERCYTE)；普卡霉素，光辉霉素(MITHRACIN)；卟吩姆钠(PHOTOFRIN)；丙卡巴肼(MATULANE)；奎纳克林(ATABRINE)；拉布立酶(ELITEK)；美罗华(RITUXAN)；沙格司亭(PROKINE)；链佐星(ZANOSAR)；talc(SCLEROSOL)；他莫昔芬(NOLVADEX)；替莫唑胺(TEMODAR)；替尼泊苷，VM-26(VUMON)；睾内酪(TESLAC)；硫鸟嘌呤，6-TG(THIOGUANINE)；塞替派(THIOPLEX)；托泊替康(HYCAMTIN)；托瑞米芬(FARESTON)；托西莫单抗(BEXXAR)；曲妥单抗(HERCEPTIN)；维A酸，维甲酸(VESANOID)；乌拉莫司汀(URACILMUSTARD胶囊)；戊柔比星(VALSTAR)；长春碱(VELBAN)；长春新碱(ONCOVIN)；长春瑞滨(NAVELBINE)；和唑来磷酸(ZOMETA)。
也将被理解的是本发明的一些化合物针对治疗可按游离的形式存在，或在适当时，作为它的一种药物上可接受的衍生物。根据本发明，药物上可接受的衍生物包括，但不限于药物上可接受的盐、酯、这样的酯的盐，或本发明的化合物的前药或其他加合物或衍生物，其在向需要的患者给药时，能够直接或间接地提供此处描述的另外的化合物，或其代谢物或残基。
如用于此处的，术语“药物上可接受的盐”指的是那些在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织相接触，而没有异常毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称的盐。胺、羧酸和其他类型的化合物在药物上可接受的盐是本领域众所周知的。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中详细描述的药物上可接受的盐，被全部在此引作参考。如在下文概述的，所述盐可在本发明的化合物的最终分离和纯化期间在原位制备，或分别通过游离碱或游离酸官能团与合适的试剂反应。例如游离碱官能团可与合适的酸反应。此外，当本发明的化合物带有酸性部分，它在药物上可接受的盐可包括金属盐，例如碱金属盐，如钠盐或钾盐；以及碱土金属盐，如钙盐或镁盐。药物上可接受的无毒的酸加成的盐的例子是氨基基团与无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用用于本领域中的其他方法例如离子交换。其他药物上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物(hydroiodide)、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。典型的碱金属或碱土金属的盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。在适当时，更多的药物上可接受的盐包括使用相反离子形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羰酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
另外，如用于此处的，术语“药物上可接受的酯”指的是在体内水解的酯且包括那些易于在人体内分解，留下其母体化合物或盐的。合适的酯基包括，例如那些从药物上可接受的脂族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸及链烷双酸衍生来的，其中各烷基或链烯基部分具有不超过6个碳原子是有益的。特定的酯的例子包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基丁二酸酯。
此外，术语“药物上可接受的前药”，如用于此处的，指的是那些本发明的化合物的前药，它们在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织相接触，而没有异常毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的利益/风险比相称，并有效的针对预期用途，以及需要时为本发明的化合物的两性离子形式。术语“前药”指的是迅速在体内转化的化合物，例如通过在血液中水解，以得到上文式中的母体化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新颖的递药系统的前药)，A.C.S.Symposium Series第14卷中，和在Edward B.Roche编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987中提供了全面的讨论，两者都被在此引作参考。
如上所述，本发明的药物组合物另外地包括药物上可接受的载体，如用于此处的，其包括作为适合于特定剂型所需的任何或全部溶剂、稀释剂，或其他液体载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′sPharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack PublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药物组合物的各种载体及其针对制剂的已知技术。除了当任何常规载体介质在与本发明的化合物不相容的范围内时，例如通过产生任何不期望的生物效应或另外以有害的方式与药物组合物的任何其他成分相互反应，它的其他使用都意在本发明的范围内。可充当药物上可接受的载体的材料的一些例子包括，但不限于糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠盐、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂如可可脂及栓剂蜡；油脂如花生油、棉子油；红花油、芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二元醇类如丙二醇；酯如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇、和磷酸盐缓冲液、而且其他无毒的相容的润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，而且着色剂、防粘剂、包衣衣料、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂及抗氧化剂也可根据配方设计师的判断，存在于所述组合物中。
供口服给药的液体剂型包括，但不限于药物上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了所述活性化合物外，液体剂型可含有本领域中通常使用的惰性稀释剂如例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油脂(特别是棉籽、落花生(花生)、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂外，所述口腔的组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
可注射的制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬剂可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。所述无菌可注射的制剂也可为一种在无毒的注射可接受的稀释剂或溶剂中，例如当在1，3-丁二醇的溶液中的无菌可注射的溶液、混悬剂或乳剂。在可接受的载体和溶剂中，可使用水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油类常规地作为溶剂或悬浮介质使用。为了这个目的，可使用任何温和的固定油类包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸被用在该可注射的制剂中。
所述可注射的制剂可以是已灭菌的，例如通过经由一种细菌保留滤器(bacterial-retaining filter)进行过滤，或通过在无菌固体组合物中掺入灭菌剂，所述组合物可在使用前被溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射的介质中。
为了延长药物的效应，通常希望减慢药物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用液态混悬剂或具有弱的水溶解度的结晶的或无定型材料完成。于是所述药物的吸收率取决于它的溶出速率，而这可依赖于晶体粒度和结晶形式。可替换地，注射给药药物剂型的持续(delayed)吸收通过在油类载体中溶解或悬浮完成。可注射的长效制剂形式可通过在生物可降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成微胶囊基质制得。根据药物对聚合物的比率和使用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酐。长效可注射的制剂也可通过在与人体组织相容的脂质体或微乳剂中引入所述药物进行制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选地为栓剂，可通过混合本发明的组合物与合适的非刺激性的赋形剂或载体进行制备，它们在室温是固体但在体温是液体，并因此在直肠腔或阴道腔(vaginal cavity)内熔化和释放活性化合物，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，所述活性化合物被与至少一种惰性的、药物上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充物或补充剂(extenders)，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂如例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酰酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，所述剂型也可包括缓冲剂。
使用赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，相似类型的固体组合物也可在软或硬填充的明胶胶囊中被用作填充剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以包衣或壳(shell)例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣进行制备。它们可任选地含有遮光剂且也可为一种仅仅，或优先地在肠道的某一部分，任选地，以持续的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋的组合物的例子包括聚合材料和蜡。使用赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，相似类型的固体组合物也可在软或硬填充的明胶胶囊中被用作填充剂。
所述活性化合物也可与一或多种如上所述的赋形剂以微胶囊化的形式(存在)。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以包衣或壳(shell)例如肠溶衣、控制释放的包衣和药物配制领域熟知的其他包衣进行制备。在这样的固体剂型中，所述活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖和淀粉进行混合。这样的剂型还可包括，如在通常的实践中，除惰性稀释剂以外的其他物质，如压片润滑剂和其他压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，所述剂型也可包含缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂且也可为一种仅仅，或优先地在肠道的某一部分，任选地，以持续的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋的组合物的例子包括聚合材料和蜡。
本发明包括药物上可接受的发明的化合物的局部制剂。术语“药物上可接受的局部制剂”，如用于此处的，表示任何针对本发明的化合物的皮内给药，通过向表皮应用所述制剂的药物上可接受的制剂。在本发明的一些实施方案中，所述局部制剂包括载体系统。药物上有效的载体包括，但不限于溶剂(如醇类、聚醇类(poly alcohols)、水)、乳膏剂、洗剂、软膏剂、油脂、膏药、脂质体、散剂、乳剂、微乳剂和缓冲溶液(如低渗的或缓冲盐水)或本领域中对于局部给药的药物制剂的任何其他载体。通过本领域中标准的参考文件提供了领域已知的载体的更完整的列表，例如Remington′s PharmaceuticalSciences，第16版，1980和第17版，1985，均由Mack PublishingCompany，Easton，Pa.出版，其公开的全部内容被在此引作参考。在一些其他实施方案中，本发明的局部制剂可包括赋形剂。本领域已知的任何药物上可接受的赋形剂可用于制备本发明的药物上可接受的局部制剂。可被包括在本发明的局部制剂中的赋形剂的例子包括，但不限于防腐剂、抗氧化剂、增湿剂、软化剂、缓冲剂、增溶剂、其他穿透剂、护肤剂、表面活性剂和推进剂，和/或与本发明的化合物结合使用的另外的治疗剂。合适的防腐剂包括，但不限于醇类、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯类和酚类。合适的抗氧化剂包括，但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚，以及螯合剂如EDTA和柠檬酸。合适的增湿剂包括，但不限于甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。用于以本发明的方式使用的合适的缓冲剂包括，但不限于柠檬酸的、盐酸的和乳酸缓冲液。合适的增溶剂包括，但不限于氯化季铵盐、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨酯。可用于本发明所述的局部制剂中的合适的护肤剂包括，但不限于维生素E油、尿囊素、二甲硅油、丙三醇、凡士林和氧化锌。
在一些实施方案中，本发明在药物上可接受的局部制剂包括至少一种本发明的化合物和一种促渗剂。局部制剂的选择将取决于若干因素，包括将被治疗的疾患、本发明的化合物的理化特征及其他出现的赋形剂，它们在剂型中的稳定性、可得的生产装备和成本限制。如用于此处的术语“促渗剂”表示能够通过角质层转运并进入表皮或真皮的药理学的活性化合物，优选地，具有很少的或没有全身吸收。已评价了广泛的多种化合物在它们提高药物通过皮肤的穿透率中的效果。例见Percutaneous Penetration Enhancers(经皮促渗剂)，MaibachH.I.和Smith H.E.(编)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，FIa.(1995)，其检测了用途并测试了多种皮肤促渗剂，以及Buyuktimkin等人，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement inTransdermal and Topical Drug Delivery Systems(在经皮和局部药物递送系统中经皮药物促渗的化学方式)，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(编)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，I11(1997)。在一些典型的实施方案中，用于以本发明的方式使用的合适的促渗剂包括，但不限于甘油三脂(如豆油)、芦荟组合物(如芦荟胶)、乙醇、异丙醇、辛烷基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、正癸甲基亚砜、脂肪酸酯(如十四烷酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在一些实施方案中，所述组合物可为软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂的形式。在一些典型的实施方案中，依照本发明的组合物的制剂为乳膏剂，其还可含有饱和的或不饱和的脂肪酸例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸(palmito-oleic acid)、十六醇或油醇，硬脂酸是特别优选地。本发明的乳膏剂也可含有非离子型表面活性剂，例如聚氧40硬脂酸酯。在一些实施方案中，可能需要将所述活性化合物在无菌条件下与药物上可接受的载体和任何需要的防腐剂或缓冲液进行混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也意在本发明的范围内。还包括用于眼内给药的制剂。此外，本发明有意于使用透皮贴剂，其具有向身体提供化合物的控制递送的另外的优点。通过在适当的介质中溶解或分散所述化合物制得这样的剂型。如上所述，促渗剂也可用于增加化合物的经皮流量。可通过提供速率控制的膜或通过在聚合物基质或凝胶中分散所述化合物来控制该速率。
也将被理解的是可配制本发明的化合物和药物组合物并用于联合治疗中，即所述化合物和组合物可在使用前或使用后与一或多种理想的治疗学的或医学操作进行配制或同时给药。所述治疗的特定组合(疗法或操作)在合并用药法中的应用将考虑期望的疗法和/或操作和期望达到的治疗效果的相容性。也将被理解的是使用的所述治疗可获得针对相同的病症的理想效果，或者它们可获得不同的效果(如任何不良反应的控制)。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物还包括一或多种另外的药物上可接受的活性成分(如消炎药和/或姑息剂)。为了本发明的目的，术语“姑息剂”指的是集中于缓解疾病的症状和/或治疗方案的副作用的治疗，但不是治愈的。例如姑息治疗包括止痛药、止呕药疗法和抗恶心药(anti-sickness drug)。
术语“共同给药”和“共同进行给药”指的是同时给药(同时进行两种或多种治疗剂的给药)和时间变化的给药(在不同于另外的治疗剂或试剂的给药时间进行一或多种治疗剂的给药)，只要在患者中的治疗剂以某种程度同时呈现。
术语“协同的”指的是比任何两种或多种单独的试剂的累加效应更有效的联合。协同效应允许使用任一单独疗法的较低量(剂量)有效治疗疾病。较低的剂量导致不降低效能的较低的毒性。此外，协同效应可导致提高的效能，如提高抗癌症活性。最终，协同作用与任何单独治疗相比，可导致疾病防止或疾病减少方面的改善。
与单独使用任一种药物时将通常需要的量相比，联合治疗常允许较低剂量的第一种治疗剂或第二种治疗剂(指的是作为“明显的单向协同”)，或两种治疗剂都较低的剂量(指的是作为“双向协同”)。通过使用较低量的任一种或两种药物，与他们相关的副作用被降低了。
在一些实施方案中，在第二种治疗剂和第一种治疗剂之间显示的协同是这样的如果没有进行第二种治疗剂的剂量的给药，第一种治疗剂将是亚治疗范围的。在其他实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的第一种治疗剂和具有有效增加第一种治疗剂的治疗效应的剂量的第二种治疗剂。可替换地，在第二种治疗剂和第一种治疗剂之间显示的协同是这样的如果没有第一种治疗剂的给药，第二种治疗剂将是亚治疗范围的。在其他实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，包括治疗有效量的第二种治疗剂和具有有效增加第二种治疗剂的治疗效应的剂量的第一种治疗剂。
在一些优选的实施方案中，本发明部分涉及第一种治疗剂以足以产生疗效的量和第二种治疗剂的协同的联用(combination)。例如在一些实施方案中，比仅从第一种治疗剂的剂量获得的高达至少2(或至少4、6、8或10)倍的疗效。在一些实施方案中，协同的联用提供的疗效高于上至约20、30或40倍的仅从第一种治疗剂获得的疗效。在这样的实施方案中，协同的联用显示的在此被指作“明显的单向协同”，表示第二种治疗剂的剂量协同地加强第一种治疗剂的效应，但第一种治疗剂的剂量看上去不显著地加强第二种治疗剂的效应。
在一些实施方案中，活性剂的联用显示了双向协同，表示第二种治疗剂加强了第一种治疗剂的效应，并且第一种治疗剂加强了第二种治疗剂的效应。因此，本发明的其他实施方案涉及第二种治疗剂和第一种治疗剂的联用，其中由于药物间的协同，各个药物的剂量被降低了，且以降低的剂量联用的药物的疗效被提高了。由于第一种治疗剂对第二种治疗剂的效能比率，因此在实际剂量中，双向协同不总是显而易见的。例如当一种治疗剂显示了相对于另一种治疗剂大得多的效能时，双向协同会难于检测。
联合治疗的协同效应可通过生物活性分析提供。例如基于EC90值，以意在得到大约等效的疗效的摩尔比率混合治疗剂。接着，三种不同的摩尔比率被用于各联用以允许相对效能评估中的变化。这些摩尔比率维持在稀释系列(dilution series)中。使用标准的初级分析形式(primary assay format)，相应的单一疗法也被和联合治疗平行评估。联合治疗的疗效和单一疗法的疗法的对比给出测量的协同效应。
本发明的组合物呈现了获得从中等的到重症疾病的缓解的可能性。由于通过本发明的第一种和第二种治疗剂的联用提供的协同的和/或累加的效应，可能各治疗剂可使用减少的剂量。通过使用较少剂量的另一或两种药物，与各药相关的副作用可在数量和程度上被减少。此外，本发明的联用避免了对某些患者特别敏感的副作用。
说明书在此提供了多种非限定的疾患、疾病和病症，其通过本发明的化合物受到预防或治疗的作用。本领域技术人员以及对HGF/SF在各种疾病的病理生理学中的作用和HGF/SF活性调节剂的效用的理解将认识到本发明的化合物将对繁多疾患、疾病和病症有用。
本发明选择的药物组合物本发明一方面涉及一种药物组合物，包括药物上可接受的载体和下列式I化合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的(heteroaliphatic)、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；且任何两个R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；X1、X2、X3和X4为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2，或者都与氮相连的、与氮成键的X3和X4独立地为任选取代的包含4-10个环元和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1为氢；卤素；饱和的或不饱和的、支链的或直链的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；单或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；环(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳环(如苯基)或多环芳烃(如萘基、菲铁基(phenanthracenyl)、2，3-二氢化茚基)；杂环，其中所述杂环包括六元的芳族杂环(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)、五元的芳族杂环(如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、异唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二环系统(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异吲哚基、异苯并噻吩基、异苯并呋喃基)；其中在任何一或多个上述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基中还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1代表两个非氢取代基，其可结合形成总的环大小从五到九的范围的环，其中一或多个亚甲基氢原子可被卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、单或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳环、杂环、二环系统，且如上所述任选地被进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1、X2、X3和X4独立地选自氢、C1-6直链饱和的或不饱和的烷基、C3-6支链的饱和的或不饱和的链烷基、C3-6环烷基；且任何上述的基团任选地被一或多个卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、芳族基团或芳烷基(如苯基、苄基或萘基，任选地进一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳环，或杂芳环或杂环取代，其可为包含4-10元环和1-3个选自O、N和S的杂原子的饱和的或不饱和的环，所述杂环任选地被一或多个卤素、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、酯、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基或C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的杂环，或稠合的芳族的或杂环取代。烷氧基的烷基可为C1-6直链的、C3-6支链的或C3-6环烷基；且此处任何的烷基可为饱和的或含有一或多个不饱和度。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2，或者都与氮相连的、与氮成键的X3和X4独立地为为任选取代的杂芳族的或杂环基团，其包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个脂肪族的、芳族的、-SRR、-ORR、杂芳族的或稠合的环取代，它们可进一步地被如此处所述地进行取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2不为任选取代的杂芳族的或杂环基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2不为任选取代的杂芳族的基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4不为任选取代的杂芳族的或杂环基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4不为任选取代的杂芳族的基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为取代的或非取代的哌嗪-1-基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2独立地选自氢、羟乙基、苯基、环烷基(如环戊基和环己基)、4-烷氧基苯基(如4-甲氧苯基)、苄基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、丙烯基、3，4-亚甲基二氧苯基、金刚烷-1-基(adamant-1-yl)、金刚烷-2-基、3，5-二甲基金刚烷-1-基、1-(金刚烷-1-基)乙-1-基或2-异丙苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为5-硝基二氢吲哚-1-基、1，3，4-三氢-6，7-二甲氧异喹啉-2-基、4-(4-苄氧苯基)-哌嗪-1-基或硫代吗啉-4-基部分。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X3或X4独立地选自氢、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氢、1-苯乙基、2-羟苯基、
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4代表选自下列基团的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2独立地选自氢、羟乙基、苯基、环烷基、环戊基、环己基、4-烷氧基苯基、4-甲氧苯基、苄基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、丙烯基、3，4-亚甲基二氧苯基、金刚烷-1-基(adamant-1-yl)、金刚烷-2-基、3，5-二甲基金刚烷-1-基、1-(金刚烷-1-基)乙-1-基和2-异丙苯基；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为5-硝基二氢吲哚-1-基、1，3，4-三氢-6，7-二甲氧异喹啉-2-基、4-(4-苄氧苯基)-哌嗪-1-基和硫代吗啉-4-基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X3或X4独立地选自氢、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氢、1-苯乙基、2-羟苯基、 或都与氮相连的、与氮成键的X3和X4代表选自下列基团的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；且X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；且都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中所述化合物选自下列化合物

在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中所述化合物为选自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中所述化合物选自下列化合物
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中所述化合物选自下列化合物


在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中所述化合物为选自下列的含有哌嗪-1-基的化合物

在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中所述化合物选自下列化合物



本发明一方面涉及一种药物组合物，其包括药物上可接受的载体和下列式II化合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的(heteroaliphatic)、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；且任何两个相邻的R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；R2、R3、R4、R5和R6为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；条件是至少R2、R3与R4之一为-SRR；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；X1、X2和X3为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，条件是当R1为氢；R2为-SRR；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；RR为 且-NX1X2为 时；X3不为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1为氢；饱和的或不饱和的、支链的或直链的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；单或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；环(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳环(如苯基)或多环芳烃(如萘基、菲铁基(phenanthracenyl)、2，3-二氢化茚基)；或杂环，其中所述杂环包括六元的芳族杂环(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)或五元的芳族杂环例如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、异唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二环系统(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异吲哚基、异苯并噻吩基、异苯并呋喃基)；其中在任何一或多个上述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基中还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环进行取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1代表两个非氢取代基，其可结合形成总的环大小从五到九的范围的环，其中一或多个亚甲基氢原子可被卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、单或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳环、杂环、二环系统，且如上所述任选地被进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R2、R3、R4、R5和R6与它们成键的碳可结合形成总的环大小从五到九的范围的环，其中一或多个亚甲基氢原子可被卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、单或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如此处描述的六元的芳族碳环、杂环、二环系统，且如上所述任选地被进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1、X2和X3独立地选自氢、C1-6直链饱和的或不饱和的烷基、C3-6支链的饱和的或不饱和的链烷基、C3-6环烷基；且任何上述的基团任选地被一或多个卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、芳族基团或芳烷基(如苯基、苄基或萘基，任选地进一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳环，或杂芳环或杂环取代，其可为包含4-10元环和1-3个选自O、N和S的杂原子的饱和的或不饱和的环，所述杂环任选地被一或多个卤素、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、酯、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基或C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的杂环，或稠合的芳族的或杂环所取代。烷氧基的烷基可为C1-6直链的、C3-6支链的或C3-6环烷基；且此处任何的烷基可为饱和的或含有一或多个不饱和度；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂芳基团，除上述的氮以外，其包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子，所述杂环基团任选地还被一或多个脂肪族的、芳族的、-SRR、-ORR、杂芳族的或稠合的环取代，它们可进一步地被如此处所述地进行取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1、R3、R4、R5和R6为氢；R2为-SRR；且RR为任选取代的苯基。所述苯基取代的例子包括羟烷基(如羟甲基和羟乙基)；卤烷基(如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)；烷氧基烷基(如乙氧基甲基和甲氧基甲基)；羧烷基(如羧甲基和羧乙基)；-COOH；C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基或C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基(如-CH2-OC(＝O)-CH3和-CH2CH2-C(＝O)-OCH3)；酰胺、烷基酰胺或二烷基酰胺；和烷基氨基羧基部分(如-OC(＝O)NHEt)。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R2为-SRR。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R2为-SRR；且R3、R4、R5和R6为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟甲基、羟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、羧甲基、羧乙基、-COOH、-CH2-OC(＝O)-CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3或-O(CO)NHEt。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团；且R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为 在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中R1为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X3为氢、脂肪族的或脂环族的。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X3为氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X3为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且R2为-SRR。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团；且R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为 ；且R1为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的药物组合物，其中所述化合物选自下列
研究用途、临床用途、药学用途和治疗方法研究用途。根据本发明，本发明的化合物可采用任何本领域可用的分析法进行分析，用于确定具有调节HGF/SF活性且特别是拮抗或阻滞HGF/SF活性的能力的化合物(见下文“过度增殖的疾病”)。例如所述分析可以是细胞的或非细胞的、体内或体外的、高或低通量形式等。
特别重要的本发明的一些化合物包括那些具有HGF/SF拮抗活性的，例如其调节、抑制HGF/SF活性；抑制HGF/SF诱导的c-Met磷酸化；抑制c-Met酪氨酸激酶活性；显示拮抗HGF/SF的能力；抑制细胞增殖；抑制发病；显示细胞凋亡的活性；显示抗血管生成的活性；和/或可用于HGF/SF诱导的病症的治疗。
对于上述活性的这样的分析，例如如下文的例子中描述的，诸如通过使用人类脐静脉内皮细胞或主动脉环抑制内皮细胞增殖；如使用在下文的例子中描述的，诸如使用U87MG神经胶质瘤细胞、GLT-16人类胃癌细胞抑制通过HGF/SF刺激的异常增殖的细胞生长；如下文的例子中描述的，诸如通过使用4MBr-5细胞——一种猴肺上皮细胞系抑制响应HGF/SF的上皮细胞增殖；如下文的例子中描述的，使用基于基质(matrix-based)的分析抑制扩散或转移；以及使用如CELLSENSORTMAP-1-bla HEK 293T Cell Line(Invitrogen)的报道细胞系分析抑制HGF/SF诱导的c-Met的磷酸化，其含有在AP-1反应元件控制下稳定地整合进HEK 293T细胞中的β-内酰胺酶报道基因。如从文献中所期待的和可适于针对AP-1途径的激动剂或拮抗剂的高通量筛选，所述AP-1-bla HEK 293T细胞系响应激动剂(agonist)治疗。这些仅是对确定本发明的化合物有用的典型的分析。
药学用途和治疗方法。如上所述，此处描述的一些化合物显示出通常作为HGF/SF调节剂的活性。更具体地，本发明的化合物表明了拮抗HGF/SF活性的能力。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物可用于许多疾患或疾病中的任何的治疗，其中HGF/SF或其活性具有病理生理学的相关，相反的作用(adverse role)或当抑制或阻断c-Met或HGF/SF信号抑制是有益的时(见下文“过度增殖的疾病”)。
相应地，本发明的另一方面，提供了针对HGF/SF活性相关的疾病的治疗方法，所述方法包括向需要其的受治疗者进行此处所述的式I或II的化合物的治疗有效量的给药。在一些实施方案中，提供了治疗不期望的HGF/SF活性相关的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者进行治疗有效量的本发明的化合物或含有发明的化合物的药物组合物的给药，对于获得期望的结果，以这样的量并持续这样的时间是必要的。
在某些实施方案中，所述方法包括向需要其的受治疗者(包括，但不限于人类或动物)进行治疗有效量的化合物或其在药物上可接受的衍生物的给药。针对本发明的化合物的益处，被意在进行给药的受治疗者包括除人类外，家畜、家养的、动物园的动物以及宠物动物。
将被理解的是，根据本发明方法的化合物和组合物可使用任何量的或任何路线的给药，有效治疗HGF/SF或其活性的抑制具有治疗上有用作用的疾患或病症。因此，措辞(expression)“有效量”，如用于此处的，指的是足够量的试剂以调节HGF/SF活性(如部分抑制或阻滞HGF/SF活性)或c-Met的信号传导或磷酸化或下游的信号分子，并显示治疗效应。所需的确切量将随受治疗者的不同而变化，取决于受治疗者的物种、年龄和主要疾患，发病的严重度、特定的治疗剂、其给药方式和途径等。本发明的化合物优选地以易于给药和剂量一致的剂量单元形式被配制。措辞“剂量单元形式”，如用于此处的，指的是适于将被治疗的患者的治疗剂的物理离散单元。然而，将被理解的是本发明的化合物和组合物的总的日用量将由主治医生在合理的医学判断的范围内决定。针对任何特定患者或生物体的具体的治疗有效剂量水平将取决于许多因素，包括正被治疗的病症及该病症的严重度；使用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食；使用的具体化合物的给药时间、给药途径，以及使用的具体化合物的排泄率；治疗期间；与使用的具体化合物联用或同时使用的药物；以及类似的在医药领域熟知的其他因素。
此外，以期望的剂量，与合适的药物上可接受的载体配制后，本发明的药物组合物可根据正被治疗的感染的严重度，向人类和其他动物经口腔的、直肠的、胃肠外的、脑池内的、阴道内的、腹膜内的、局部的(如通过散剂、软膏剂，或滴剂)、颊的，如口腔或鼻腔喷雾等进行给药。在一些实施方案中，本发明的化合物可按每天受治疗者体重的约0.001mg/kg至约50mg/kg、从约0.01mg/kg至约25mg/kg，或从约0.1mg/kg至约10mg/kg的剂量水平给药，一天一或多次，以获得期望的疗效。还将被理解的是小于0.001mg/kg或大于50mg/kg的剂量(例如50-100mg/kg)可向受治疗者给药。在一些实施方案中，化合物可经口腔或胃肠外给药。
过度增殖的病症在一些实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于治疗或检测过度增殖的病症，包括赘生物。本发明的化合物和组合物通过直接或间接的相互作用，可抑制所述病症相关的增殖。可替换地，本发明的化合物和组合物可增殖其他能够抑制过度增殖的病症的细胞。
可通过本发明的化合物和组合物治疗或检测的过度增殖的病症的例子包括，但不限于位于在结肠、腹部、骨、胸部、消化系统、肝、胰腺、腹膜、内分泌腺(肾上腺、甲状旁腺、脑垂体、睾丸、卵巢、胸腺、甲状腺)、眼、头和颈、神经(中枢的和外周的)、淋巴系统、骨盆、皮肤、软组织、脾、胸和泌尿生殖道中的赘生物。
类似地，其他过度增殖的病症也可通过本发明的化合物和组合物进行治疗或检测。这样的过度增殖的病症的例子包括，但不限于儿童急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、肾上腺皮质癌、成人(原发性)肝细胞性的癌症、成人(原发性)肝癌、成人急性淋巴细胞性白血病、成人急性髓细胞性白血病、成人霍奇金病、成人霍奇金淋巴瘤、成人淋巴细胞性白血病、成人非霍奇金淋巴瘤、成人原发性肝癌、成人软组织肉瘤、AIDS相关的淋巴瘤、AIDS相关的恶性肿瘤、肛门癌、星形细胞瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤、乳腺癌、肾盂和输尿管的癌症、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤、子宫颈癌、儿童(原发性)肝细胞性的癌症、儿童(原发性)肝癌、儿童急性淋巴母细胞性白血病、儿童急性髓细胞性白血病、儿童脑干胶质瘤、儿童小脑星形细胞瘤、儿童脑星形细胞瘤、儿童颅外生殖细胞肿瘤、儿童霍奇金病、儿童霍奇金淋巴瘤、儿童下丘脑和视通路的胶质瘤、儿童淋巴母细胞性白血病、儿童成神经管细胞瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、儿童松果体的和幕上原始神经外胚层瘤、儿童原发性肝癌、儿童横纹肌肉瘤、儿童软组织肉瘤、儿童视通路和下丘脑的胶质瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、内分泌胰腺胰岛细胞癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮癌、食管癌、尤文氏肉瘤和相关的肿瘤、外分泌胰腺癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌症、眼癌、女性乳腺癌、高雪氏病、胆囊癌、胃癌、胃肠道的类癌症、胃肠肿瘤、生殖细胞瘤、妊娠性滋养层细胞瘤、毛细胞性白血病、头颈癌、肝细胞性癌症、霍奇金病、霍奇金淋巴瘤、高丙种球蛋白血症、咽癌(hypopharyngeal cancer)、肠癌、眼内黑素瘤(intraocular melanoma)、胰岛细胞癌、胰岛细胞胰腺癌、Kaposi肉瘤、肾癌(kidney cancer)、喉癌、唇和口腔癌症、肝癌、肺癌、淋巴增生性障碍、巨球蛋白血症、男性乳癌、恶性间皮瘤、恶性胸腺瘤、成神经管细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、转移的隐蔽的原发性鳞状颈癌、转移的原发性鳞状颈癌、转移的鳞状颈癌、多发性骨髓瘤、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、脊髓发育不良综合症、粒细胞性白血病、髓细胞性白血病、脊髓增生病、鼻腔和鼻窦癌症、鼻咽癌、神经母细胞瘤、在怀孕期的非霍奇金淋巴瘤、非黑色素皮肤癌、非小细胞肺癌、隐蔽的原发性转移的鳞状颈癌、口咽癌、骨骼-/恶性纤维性肉瘤、骨肉瘤/恶性的纤维组织细胞瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性的潜在的癌症(ovarian low malignantpotential tumor)、胰腺癌、病变蛋白血症、紫斑病、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性肝癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂和输尿管癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、结节病肉瘤、西泽里综合症(Sezary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状的颈癌、胃癌、幕上原始神经外胚层的和松果体瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、胸腺瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、转移的肾盂和输尿管癌、滋养层细胞瘤、输尿管和肾盂细胞癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、视通路和下丘脑的胶质瘤、外阴癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、Wilms瘤，以及任何其他位于上列的器官系统中的过度增殖的疾病。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物被用于诊断、预测、预防和/或治疗恶化前的疾患，以及预防赘生物的或恶化状态的进程，包括但不限于上述的那些病症。这样的用途被表明在瘤或癌症形成之前或怀疑为瘤或癌症形成之前的进程的已知的疾患中，特别是当由过度增生、组织变形，或最特别地，发育异常组成的非赘生物的细胞生长已经发生时(对于这样的异常生长疾患的综述，见Robbins和Angell，1976，Basic Pathology(基础病理学)，第二版，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，第68-79页)。
过度增生是受控的细胞增殖的一种形式，包括在组织或器官中的细胞数量的增长，而不显著的改变结构或功能。可被本发明的化合物和组合物诊断、预测、预防和/或治疗的过度增生的病症包括，但不限于血管滤泡的纵隔淋巴结增生、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多、非典型的黑素细胞增生、基底细胞增生、良性大淋巴结增生、牙骨质增生、先天性肾上腺增生症、先天皮脂腺增生、囊性增生、乳房的囊性增生、义齿性增生、导管增生、子宫内膜增生、纤维肌性增生、局灶性上皮增生、牙龈增生、炎性纤维增生、炎症性乳头状增生、血管内乳头状内皮增生、结节性前列腺增生、结节更生性增生、假性上皮瘤性增生、老年皮脂腺增生症和疣状增生。
组织变形是受控的细胞生长的一种形式，其中一种类型的成体(adult)或完全分化的细胞代替了另一类型的成体细胞。可被本发明的化合物和组合物诊断、预测、预防和/或治疗的组织转化的(metaplastic)病症包括，但不限于特发性骨髓外化生、顶浆分泌腺化生、非典型的组织变形、自实质的(autoparenchymatous)组织变形、结缔组织变形、上皮化生、肠化生、化生性贫血、化生性骨化、化生形息肉、髓样化生、原发性髓样化生、次级髓样化生、鳞状化生、羊膜的鳞状化生和表征的(symptomatic)髓样化生。
发育异常往往是癌症的先兆，且主要在上皮中发现；它是非赘生物的细胞生长的最紊乱的形式，包括个体细胞均匀度和细胞的建筑取向的丧失。发育异常的细胞常具有异常巨大、被深深染色的核，并显示多形性。在存在慢性刺激或炎症时，发育异常特征性地出现。可被本发明的化合物和组合物诊断、预测、预防和/或治疗的发育异常的病症包括，但不限于无汗性外胚层发育不良、面前部(anterofacial)发育异常、窒息性胸廓发育不良、心房-手指发育不良、支气管肺发育不良、脑发育异常、宫颈非典型增生、范-艾二氏综合症、锁颅发育不全、先天性外胚叶发育不良、颅骨干发育异常、颅腕跖骨发育不全、颅骨干骺端发育不良(craniometaphysial dysplasia)、牙发育异常、骨干结构不良、外胚层发育不良、釉质生长不全、脑性眼球发育不全、偏侧骨骺发育不良、多发性骨骺发育不良、亨纳曼综合症、上皮异常增生、面-指(趾)-生殖器综合症、颌骨增大症、家族性白色皱襞性发育不良、纤维肌性发育异常、骨纤维性结构不良、旺盛骨性发育不良(floridosseous dysplasia)、遗传性肾性视网膜发育不良、多汗性外胚层发育不良、少汗性外胚层发育不良、淋巴细胞减少的(lymphopenic)胸腺发育不全、囊性乳腺病(mammary dysplasia)、下颌面骨发育异常、干骺端发育不良、Mondini发育异常、单发性骨纤维性骨发育不良、黏液性上皮异常增生(mucoepithelial dysplasia)、多发性骨骺发育异常、眼耳椎骨发育不全、眼齿指发育不全、眼椎骨发育不全、牙原性发育不良、眼下颌支发育不全、根尖周牙骨质异常增生、多发性骨纤维性发育不良、假性软骨发育不全性脊椎骨骺(pseudoachondroplasticspondyloepiphysial)发育异常、视网膜发育不全、眼中隔(septo-optic)发育异常、脊椎骨骺发育不全(spondyloepiphysial dysplasia)和心室桡骨发育不全。
另外的可被本发明的化合物和组合物诊断、预测、预防和/或治疗的肿瘤发生前的病症包括，但不限于良性的增殖异常病症(如良性肿瘤、纤维囊性的疾患、组织肥大、肠息肉、结肠息肉和食管发育异常)、黏膜白斑病、角化病、皮肤原位癌(Bowen′s disease)、慢性光化性皮炎(Farmer′s Skin)、日光性唇炎和日光性角化病。
本发明选择的方法本发明一方面涉及预防或治疗癌症、过度增生、组织变形、发育异常或其他增殖异常疾病的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者或患者进行治疗有效量的药物组合物的给药，所述药物组合物包括下列式I化合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的(heteroaliphatic)、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；且任何两个R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；X1、X2、X3和X4为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2，或者都与氮相连的、与氮成键的X3和X4独立地为任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1为氢；卤素；饱和的或不饱和的、支链的或直链的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；单或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；环(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳环(如苯基)或多环芳烃(如萘基、菲铁基(phenanthracenyl)、2，3-二氢化茚基)；杂环，其中所述杂环包括六元的芳族杂环(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)、五元的芳族杂环(如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、异唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二环系统(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异吲哚基、异苯并噻吩基、异苯并呋喃基)；其中在任何一或多个上述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基中还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环进行取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1代表两个非氢取代基，其可结合形成总的环大小从五到九的范围的环，其中一或多个亚甲基氢原子可被卤素、C1-6烷基；芳基-C1-6烷基，单或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；环(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳环、杂环、二环系统，且如上所述任选地被进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1、X2、X3和X4独立地选自氢、C1-6直链饱和的或不饱和的烷基、C3-6支链的饱和的或不饱和的链烷基、C3-6环烷基；且任何上述的基团任选地被一或多个卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、芳族基团或芳烷基(如苯基、苄基或萘基，任选地进一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳环，或杂芳环或杂环取代，其可为包含4-10元环和1-3个选自O、N和S的杂原子的饱和的或不饱和的环，所述杂芳族的或杂环任选地被一或多个卤素、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、酯、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基或C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的杂环，或稠合的芳族的或杂环取代。烷氧基的烷基可为C1-6直链的、C3-6支链的或C3-6环烷基；且此处任何的烷基可为饱和的或含有一或多个不饱和度。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2，或者都与氮相连的、与氮成键的X3和X4独立地为任选取代的杂芳族的或杂环基团，其包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个脂肪族的、芳族的、-S-A、-O-B、杂芳族的或稠合的环取代，它们可进一步地被如此处所述地进行取代，且其中A和B为如上所述的任意取代基且其还可进一步被如上所述的取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2不为任选取代的杂芳族的或杂环基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2不为任选取代的杂芳族的基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4不为任选取代的杂芳族的或杂环基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4不为任选取代的杂芳族的基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为取代的或非取代的哌嗪-1-基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2独立地选自氢、羟乙基、苯基、环烷基(如环戊基和环己基)、4-烷氧基苯基(如4-甲氧苯基)、苄基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、丙烯基、3，4-亚甲基二氧苯基、金刚烷-1-基(adamant-1-yl)、金刚烷-2-基、3，5-二甲基金刚烷-1-基、1-(金刚烷-1-基)乙-1-基或2-异丙苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为5-硝基二氢吲哚-1-基、1，3，4-三氢-6，7-二甲氧异喹啉-2-基、4-(4-苄氧苯基)-哌嗪-1-基或硫代吗啉-4-基部分。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X3或X4独立地选自氢、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氢、1-苯乙基、2-羟苯基、
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4代表选自下列基团的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2独立地选自氢、羟乙基、苯基、环烷基、环戊基、环己基、4-烷氧基苯基、4-甲氧苯基、苄基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、丙烯基、3，4-亚甲基二氧苯基、金刚烷-1-基(adamant-1-yl)、金刚烷-2-基、3，5-二甲基金刚烷-1-基、1-(金刚烷-1-基)乙-1-基和2-异丙苯基；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为5-硝基二氢吲哚-1-基、1，3，4-三氢-6，7-二甲氧异喹啉-2-基、4-(4-苄氧苯基)-哌嗪-1-基和硫代吗啉-4-基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X3或X4独立地选自氢、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氢、1-苯乙基、2-羟苯基、 或都与氮相连的、与氮成键的X3和X4代表选自下列基团的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；且X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；且都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且都与氮相连的、与氮成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物选自下列化合物

在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物为选自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物选自下列化合物
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物选自下列化合物


在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物为选自下列的含有哌嗪-1-基的化合物

在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物选自下列化合物


本发明一方面涉及预防或治疗癌症、过度增生、组织变形、发育异常或其他增殖异常疾病的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者或患者进行治疗有效量的药物组合物的给药，所述药物组合物包括下式II化合物
或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或任何两个R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；R2、R3、R4、R5和R6为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；条件是至少R2、R3与R4之一为-SRR；X1、X2和X3为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的与氮成键的X1和X2可代表任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，条件是当R1为氢；R2为-SRR；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；RR为 且-NX1X2为 时；X3不为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1为氢；卤素；饱和的或不饱和的、支链的或直链的C1-6烷基；芳基-C1-6烷基；单或多氟化的C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基氨基；二(C1-6烷基)氨基；C1-8烷基氨基-C1-8烷基；二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基；环(C3-6)烷基；芳基，其中所述芳基包括六元的芳族碳环(如苯基)或多环芳烃(如萘基、菲铁基(phenanthracenyl)、2，3-二氢化茚基)；杂环，其中所述杂环包括六元的芳族杂环(如吡啶基、二嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、噻嗪基)、五元的芳族杂环(如吡咯基、吡唑、咪唑基、咪唑烷基、咪唑啉基(imidazolenyl)、唑基、异唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、呋喃基、噻吩基)或二环系统(如吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异吲哚基、异苯并噻吩基、异苯并呋喃基)；其中在任何一或多个上述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基中还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环进行取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1代表两个非氢取代基，其可结合形成总的环大小从五到九的范围的环，其中一或多个亚甲基氢原子可被卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、单或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如在此描述的六元的芳族碳环、杂环、二环系统，且如上所述任选地被进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R2、R3、R4、R5和R6与它们成键的碳可结合形成总的环大小从五到九的范围的环，其中一或多个亚甲基氢原子可被卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、单或多氟化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基或芳基取代，其中所述芳基包括任何如此处描述的六元的芳族碳环、杂环、二环系统，且如上所述任选地被进一步取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1、X2和X3独立地选自氢、C1-6直链饱和的或不饱和的烷基、C3-6支链的饱和的或不饱和的链烷基、C3-6环烷基；且任何上述的基团任选地被一或多个卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、芳族基团或芳烷基(如苯基、苄基或萘基，任选地进一步被如上所述地取代)、稠合的烷基或芳环，或杂芳环或杂环取代，其可为包含4-10元环和1-3个选自O、N和S的杂原子的饱和的或不饱和的环，所述杂环任选地被一或多个卤素、C1-6直链烷基、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、羟基、羧基、酯、胺(任选地被C1-6直链烷基取代)、C3-6支链烷基或C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、相同的或不同的杂环，或稠合的芳族的或杂环。烷氧基的烷基可为C1-6直链的、C3-6支链的或C3-6环烷基；且此处任何的烷基可为饱和的或含有一或多个不饱和度；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂芳基团，除上述的氮以外，其包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团任选地还被一或多个脂肪族的、芳族的、-SRR、-ORR、杂芳族的或稠合的环取代，它们可进一步地被如此处所述地进行取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1、R3、R4、R5和R6为氢；R2为-SRR；且RR为任选取代的苯基。所述苯基取代的例子包括羟烷基(如羟甲基和羟乙基)；卤烷基(如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基)；烷氧基烷基(如乙氧基甲基和甲氧基甲基)；羧烷基(如羧甲基和羧乙基)；-COOH；C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基或C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基(如-CH2-OC(＝O)-CH3和-CH2CH2-C(＝O)-OCH3)；酰胺、烷基酰胺或二烷基酰胺；和烷基氨基羧基(如-OC(＝O)NHEt)。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R2为-SRR。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R2为-SRR；且R3、R4、R5和R6为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟甲基、羟乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、羧甲基、羧乙基、-COOH、-CH2-OC(＝O)-CH3、-CH2CH2-C(＝O)-OCH3或-O(CO)NHEt。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团；且R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氧；且RR为 在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯(carboxy ester)、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基(trifluoroxy)、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中R1为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X3为氢、脂肪族的或脂环族的。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X3为氢或C1-6烷基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X3为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或都与氮相连的、与氮成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且R2为-SRR。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团；且R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为 且R1为氢。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述化合物选自下列化合物
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述癌症及其他增殖异常的疾病选自白血病、髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、实体瘤、肉瘤、癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、内皮细胞性骨髓瘤(Ewing′s tumor)、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏肿瘤(Wilms′tumor)、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述癌症及其他增殖异常的疾病选自脑肿瘤、神经胶质瘤、糖尿病性视网膜病和胰腺癌。
在一些实施方案中，本发明涉及前述的方法，其中所述癌症及其他增殖异常的疾病选自动静脉(AV)畸形、银屑病、良性前列腺肥大、皮肤的霉菌感染、疣、胎记、胎块、痣、皮赘、脂肪瘤、血管瘤(angiomashemangiomas)和皮肤损伤。
本发明另一方面涉及通过向需要的患者进行治疗有效量的本发明的化合物或本发明的药物组合物的给药，而有意切除或破坏人类或动物中的组织或器官的方法。
实施例以下的典型实施例意在帮助说明本发明，而非也不应被解释为限制本发明的范围。实际上，根据本文件的全部内容，包括以下的实施例和在此引作参考的科学和专利文献，对于那些本领域技术人员，除了那些在此说明和描述的之外，本发明的各种修饰及其许多进一步的实施方案将变得显而易见。还应理解的是，引用参考的内容通过参考合并于此以帮助阐述本领域的状态。
下列实施例含有重要的附加信息，实施例与指导可适于以其多种实施方案及其等效方案实施本发明。
在体外，在HGF/SF诱导的HUVEC细胞增殖中测试本发明的化合物对HGF/SF抑制的活性。简言之，将HUVEC细胞接种(seed)进48孔板和血清中并在含1％BSA的培养基中饥饿(starve)2小时，接着在存在或缺乏HGF/SF(25ng/ml，R&D Systems)下过夜，用多个浓度的测试化合物进行处理。该实验也包括阴性的(单独用赋形剂)和阳性的(单独用HGF/SF)对照。通过掺入[3H]-胸苷进行测量细胞增殖，并用β闪烁计数器计数。如图1A所示，本发明的典型的化合物(化合物A和B，示于下文)抑制内皮细胞增殖的HGF/SF刺激。在图1B中说明了使用一个这样的化合物的剂量响应。
化合物A 化合物B通过一或多种体外分析进行评价化合物的生物活性。在评价4MBR-5猴表达HGF受体——c-Met的上皮细胞的HGF诱导增殖的抑制的分析中，在第一天接种4MBR-5细胞和HGF，并加入化合物。在培养24小时后，加入[3H]-胸苷，且24小时后，收集细胞并测量胸苷的掺入。在另一分析中，如上所述，使用报道细胞系(CELLSENSORTMAP-1-bla HEK 293T Cell Line(Invitrogen))检测HGF诱导的信号。
下列化合物显示了在细胞增殖分析的4MBr-5或HEK抑制中的IC50低于约3.0微摩尔



下列化合物显示了在细胞增殖分析的4MBr-5或HEK抑制中的IC50在约3和10微摩尔之间






还使用MTT(黄色的四唑盐，溴化3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-二苯基四唑氮)分析测试了本发明的化合物抑制两种人类癌症细胞系(GTL-16和U87-MG)的生长和/或降低其存活率的能力。在完全培养基中，缺乏药物存在时，将细胞以5000细胞/孔在96孔板中进行铺板。在提供24小时使细胞粘附后，用测试的化合物(5个不同浓度)或赋形剂培养72小时。接着，使细胞接触MTT，培养4小时，并测量在570nm波长的吸光度。观察到显著的抑制活性，具有在U87-MG细胞中290nM的IC50和在GTL-16细胞中600nM的IC50。因此，本发明的化合物显示了在肿瘤细胞中的细胞毒活性(Christensen，J.G.；Schreck，R.；Burrows，J.；Kuruganti，P.；Chan，E.；Le，P.；Chen，J.；Wang，X.；Ruslim，L.；Blake，R.；Lipson，K.E.；Ramphal，J.；Do，S.；Cui，J.J.；Cherrington，J.M.；Mendel，D.B.″A selective small moleculeinhibitor of c-Met kinase inhibits c-Met-dependent phenotypes in vitroand exhibits cytoreductive antitumor activity in vivo(c-Met激酶的选择性小分子抑制剂在体外抑制依赖c-Met的表型及在体内显示细胞减少性的抗肿瘤活性).″Cancer Res.2003，63，7345-55)。
在抗肿瘤活性的进一步筛选中，评价了本发明的一化合物对于来自白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、CNS癌症、黑素瘤、卵巢癌、肾癌、前列腺癌和乳腺癌的六十种NCI肿瘤细胞系生长的抑制。下列描述于(Alley，M.C.；Scudiero，D.A.；Monks，P.A.；Hursey，M.L.；Czerwinski，M.J.；Fine，D.L.；Abbott，B.J.；Mayo，J.G.；Shoemaker，R.H.；Boyd，M.R.″Feasibility of Drug Screening with Panels ofHuman Tumor Cell Lines Using a Microculture Tetrazolium Assay(使用微量培养四唑盐分析具有人类肿瘤细胞系的板的药物筛选的可行性).″Cancer Research 1988，48，589-601；Grever，M.R.；Schepartz，S.A.；Chabner，B.A.″The National Cancer InstituteCancer DrugDiscovery and Development Program.(美国国家癌症研究所癌症药物的发现与开发项目)Seminars in Oncology 1992，19，622-638；Boyd，M.R.；Paull，K.D.Some Practical Considerations and Applications ofthe National Cancer Institute In Vitro Anticancer Drug DiscoveryScreen(美国国家癌症研究所在体外抗癌症药物发现筛选中的一些实际考量和应用).Drug Development Research 1995，34，91-109)的方法评价了抑制活性。经所有肿瘤细胞类型确定了抑制活性，具有对抗白血病、结肠癌、卵巢癌和乳腺癌特别有效的活性。抗这些细胞的平均IC50是1微摩尔。
向具有皮下GTL-16肿瘤的Nude小鼠给予测试化合物(在20微升DMSO中2纳克)或赋形剂的单独的瘤内注射。在注射后的1、3和6小时，收集肿瘤组织，溶解并通过Western印迹分析磷-c-Met。测试化合物显著降低了c-Met在体内的磷酸化(图2)。
此外，采用放射分析(KINASEPROFILER Assay Protocols，Upstate Ltd.，Dundee UK)，筛选出本发明的一种化合物抗许多种人类酪氨酸激酶，且除了抑制c-Met外，还抑制了Bmx/Etk(上皮与内皮酪氨酸激酶)、Ron(干细胞衍生的酪氨酸激酶)、Yes(激酶的Src家族的一员)和Tie 2(一种血管生成素)(Morotti，A.；Mila，S.；Accornero，P.；Tagliabue，E.；Ponzetto，C.″K252a inhibits the oncogenicproperties of Met，the HGF receptor(K252a抑制Met——HGF受体的致瘤的性质).″Oncogene 2002，25，4885-93)。相同的筛选也显示抑制了下列人类酪氨酸激酶p70S6K、CDK3/环化素E、FGFR1、Flt1、CHK2、Ab1、ROCK-1、MAPKAP-K2、FGFR2、CDK2/环化素E、Fyn、MAPKAP-K3、Syk、MINK、CDK7/环化素H/MA、CDK1/环化素B、CHK1、SAPK2a和CDK2/环化素A。
为证明本发明的c-Met受体抑制剂抑制细胞的c-Met活性，在人类胃癌细胞(GTL-16)中进行了关于c-Met的酪氨酸磷酸化状态的研究，其中c-Met是过表达和组成型激活的。向GTL-16细胞培养基加入HGF/SF，如通过免疫沉淀作用和Western印迹法所显示的进一步活化了c-Met并增加了酪氨酸残基上的磷酸化。本发明的化合物降低了HGF/SF诱导的c-Met受体的磷酸化(图3)。
HGF/SF与c-Met受体的结合诱导了受体酪氨酸激酶活性的活化——导致随后C-末端簇生的酪氨酸残基的磷酸化和细胞内信号分子的募集(recruitment)。如上所述，本发明的化合物表明了在肿瘤细胞生长抑制和/或HGF/SF刺激的内皮细胞增殖中的显著活性。为了验证这些化合物有选择地抑制c-Met磷酸化，使用了比色的蛋白酪氨酸激酶(TK)ELISA系统。简言之，用含有多个酪氨酸残基的合成聚合物底物poly-Glu-Tyr(PGT)进行预铺微孔滴定板。在含Mg2+、Mn2+和ATP的反应缓冲液中，在存在或缺乏抑制剂时，通过加入c-Met、表皮生长因子受体(EGFR)或血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)引发磷酸化反应。接着，用接合至辣根过氧化物酶(HRP)的纯化的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体探针探察该磷酸化的聚合物底物。最后，用HRP显色底物，邻苯二胺二盐酸盐(OPD)显色。用分光光度法定量颜色并反映了对于各条件的酪氨酸激酶的相对量。图5中出现的结果表明本发明的化合物特异性地抑制经由c-Met的酪氨酸磷酸化。
在如上所述的分析中筛选了本发明的化合物对于拮抗HGF/SF的选择性。用含多个酪氨酸残基的PGT预铺微孔滴定板。在含Mg2+、Mn2+和ATP的反应缓冲液中，在存在或缺乏抑制剂时，通过加入c-Met、表皮生长因子受体(EGFR)或血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)引发磷酸化反应。接着，用接合至辣根过氧化物酶(HRP)的纯化的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体探针探察该磷酸化的聚合物底物。最后，用HRP显色底物，邻苯二胺二盐酸盐(OPD)显色。用分光光度法定量颜色并反映了对于各条件的酪氨酸激酶的相对量。图5中出现的结果表明本发明的化合物特异性地抑制经由c-Met的酪氨酸磷酸化。
在主动脉环血管生成的分析中(图6)，HGF/SF(中间的板)显示了血管生成的刺激，但在存在本发明的化合物时，血管生成被抑制(右边的板)。赋形剂对照被显示在左边的板中。
本发明的化合物还显示抑制神经胶质瘤的发病。40,000 U87MG细胞被接种在BD BioCoatTMMatrigel Invasion Chamber的较高的腔中。在较低的腔中加入HGF/SF(20ng/ml)和化合物(10μM)。在37℃培养24小时后，滤器上表面上的细胞用棉头拭子机械地移除。通过在显微镜下对滤器中移行至下表面的细胞数进行定量。本发明的化合物抑制了约40％的经由U87MG细胞的发病。
为确定是否本发明的化合物能够抑制原位植入的恶性胶质瘤异种移植物的生长，使用立体定向的支架座标(stereotactic frame coordinate)在成年雄性裸小鼠中植入2×105人类恶性胶质瘤细胞(U87-MG)。在接种肿瘤细胞后的开始7天，用发明的化合物(在50μl DMSO中5mg/kg/day，腹膜内，每天一次持续三周)和赋形剂(50μl DMSO)处理动物。在该模型中评价的化合物显著提高了动物的存活期并引起癌症变得减轻(图7)。以10mg/kg，每天一次持续三周进行口服给药也是有效的(图8)。这些数据显示了此c-Met拮抗剂是体内脑肿瘤生长的有效抑制剂。
本发明的化合物也提高了替莫唑胺(TMZ)的抗癌症活性。向植入肿瘤的动物进行本发明的化合物(2mg/kg)、TMZ(25mg/kg)或两者的腹膜内给药，每天一次持续三周。图9显示联用产生了最大的存活率。
在雄性Balb-C裸小鼠中使用表达c-Met的SUIT-2细胞确立人类胰腺癌的异种移植模型(Tomioka，D.；Maehara，N.；Kuba，K.；Mizumoto，K.；Tanaka，M.；Matsumoto，K.；Nakamura，T.″Inhibitionof growth，invasion，and metastasis of human pancreatic carcinomacells by NK4 in an orthotopic mouse model(在原位小鼠模型中通过NK4抑制人类胰腺癌细胞的生长、发病和转移).″Cancer Res.2001，61，7518-24)。总计5×106的细胞被皮下注射进雄性Balb-C裸小鼠的右后胁腹。让肿瘤发育12天，接着用本发明的化合物以腹膜内10mg/kg，每天治疗，持续3周。每周测量两次肿瘤尺寸并计算体积(长度×宽度2/2(mm3))。在3周治疗期结束时测量离体肿瘤的最终重量。本发明的化合物显著减小了肿瘤体积和重量(图10)。数据表明本发明的化合物抑制SUIT-2肿瘤生长并具有治疗胰腺癌的用途。
为研究c-Met拮抗剂化合物A在体外对A549人类肺癌细胞生长的抑制效应，进行了MTT分析以确定细胞活力。在完全培养基中，缺乏药物存在时，将细胞以5000细胞/孔在96孔板中进行铺板。在提供24小时使细胞粘附后，用测试的化合物(5个不同浓度)或赋形剂培养72小时。接着，使细胞接触MTT 4小时，并测量在570nm波长的吸光度。化合物A连续的接触导致对A549细胞的2.9μM的IC50水平。
为研究c-Met拮抗剂化合物A在体内对A549人类肺癌细胞生长的抑制效应，A549的2×106个细胞被皮下注射进雄性Balb-C裸小鼠的右后胁腹。让肿瘤发育12天，接着用化合物A以腹膜内5mg/kg，每天治疗，持续3周。每周测量两次肿瘤尺寸并计算体积(长度×宽度2/2(mm3))。在3周治疗期结束时测量离体肿瘤的最终重量(对照的0.78g对比用化合物A治疗的0.05g)。数据表明化合物A显著地减少肿瘤体积和重量。
参考引用此处引用的所有专利和出版物被据此引作参考。
等效方案那些本领域技术人员仅使用例行实验，将认识到或能够确定此处描述的具体实施方案的许多等效形式。这样的等效方案被意在由下述的权利要求所包含。
权利要求
1.一种下列式II的化合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或任何两个相邻R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；R2、R3、R4、R5和R6为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；条件是至少R2、R3与R4之一为-SRR；X1、X2和X3为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2可代表任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分；条件是当R1为氢；R2为-SRR；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；RR为 且-NX1X2为 时；X3不为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-SRR。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为氢。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中X3为氢、脂肪族的或脂环族的。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中X3为氢或C1-6烷基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中X3为氢。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且R2为-SRR。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团；且R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为
20.根据权利要求1所述的化合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R1为氢。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下列化合物
22.一种药物组合物，其包含药物上可接受的载体和下列式I化合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；且任何两个R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；X1、X2、X3和X4为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2，或者与氮一起且与其成键的X3和X4，独立地为任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中与氮一起且与其成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
25.根据权利要求22所述的药物组合物，其中X1和X2独立地选自氢、羟乙基、苯基、环烷基、环戊基、环己基、4-烷氧基苯基、4-甲氧苯基、苄基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、丙烯基、3，4-亚甲二氧基苯基、金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、3，5-二甲基金刚烷-1-基、1-(金刚烷-1-基)乙-1-基和2-异丙苯基；或与氮一起且与其成键的X1和X2为5-硝基二氢吲哚-1-基、1，3，4-三氢-6，7-二甲氧异喹啉-2-基、4-(4-苄氧苯基)-哌嗪-1-基和硫代吗啉-4-基。
26.根据权利要求22所述的药物组合物，其中X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
27.根据权利要求22所述的药物组合物，其中与氮一起且与其成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
28.根据权利要求22所述的药物组合物，其中X3或X4独立地选自氢、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氢、1-苯乙基、2-羟苯基、 或与氮一起且与其成键的X3和X4代表选自下列基团的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、
29.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
30.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
31.根据权利要求22所述的药物组合物，其中R1为氢。
32.根据权利要求22所述的药物组合物，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；且X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
33.根据权利要求22所述的药物组合物，其中与氮一起且与其成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
34.根据权利要求22所述的药物组合物，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；且与氮一起且与其成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
35.根据权利要求22所述的药物组合物，其中与氮一起且与其成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且与氮一起且与其成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
36.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述化合物选自下列化合物
37.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述化合物为选自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
38.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述化合物选自下列化合物
39.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述化合物选自下列化合物
40.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述化合物为选自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
41.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述化合物选自下列化合物
42.一种药物组合物，其包含药物上可接受的载体和下列式II化合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或任何两个相邻的R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；R2、R3、R4、R5和R6为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；条件是至少R2、R3与R4之一为-SRR；X1、X2和X3为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2可代表任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
43.根据权利要求42所述的药物组合物，条件是当R1为氢；R2为-SRR；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；RR为 且-NX1X2为 时；X3不为氢。
44.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
45.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
46.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团。
47.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基。
48.根据权利要求42所述的药物组合物，其中R2为-SRR。
49.根据权利要求42所述的药物组合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
50.根据权利要求42所述的药物组合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
51.根据权利要求42所述的药物组合物，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为
52.根据权利要求42所述的药物组合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
53.根据权利要求42所述的药物组合物，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
54.根据权利要求42所述的药物组合物，其中R1为氢。
55.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X3为氢、脂肪族的或脂环族的。
56.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X3为氢或C1-6烷基。
57.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X3为氢。
58.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且R2为-SRR。
59.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
60.根据权利要求43所述的药物组合物，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团；且R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
61.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为
62.根据权利要求42所述的药物组合物，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 ；且R1为氢。
63.根据权利要求42所述的药物组合物，其中所述化合物选自下列化合物
64.一种预防或治疗癌症、过度增生、组织变形、发育异常或其他增殖异常疾病的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者或患者进行有效量的药物组合物的给药，所述药物组合物包括下列式I化合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；且任何两个R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；X1、X2、X3和X4为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2，或者与氮一起且与其成键的X3和X4，独立地为任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
65.根据权利要求64所述的方法，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
66.根据权利要求64所述的方法，其中与氮一起且与其成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
67.根据权利要求64所述的方法，其中X1和X2独立地选自氢、羟乙基、苯基、环烷基、环戊基、环己基、4-烷氧基苯基、4-甲氧苯基、苄基、2-呋喃甲基、6-喹啉基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘-5-基、丙烯基、3，4-亚甲二氧基苯基、金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、3，5-二甲基金刚烷-1-基、1-(金刚烷-1-基)乙-1-基和2-异丙苯基；或与氮一起且与其成键的X1和X2为5-硝基二氢吲哚-1-基、1，3，4-三氢-6，7-二甲氧异喹啉-2-基、4-(4-苄氧苯基)-哌嗪-1-基和硫代吗啉-4-基。
68.根据权利要求64所述的方法，其中X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
69.根据权利要求64所述的方法，其中与氮一起且与其成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
70.根据权利要求64所述的方法，其中X3或X4独立地选自氢、4-氟苯基、2-氟苯基、2-甲氧苯基、4-甲氧苯基、2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2-甲苯甲酰、3-甲苯甲酰、4-甲苯甲酰、3-氯苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-乙氧苯基、4-甲氧羰基、氢、1-苯乙基、2-羟苯基、 或与氮一起且与其成键的X3和X4代表选自下列基团的部分N-哌啶子基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基-哌嗪-1-基、
71.根据权利要求64所述的方法，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
72.根据权利要求64所述的方法，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
73.根据权利要求64所述的方法，其中R1为氢。
74.根据权利要求64所述的方法，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；且X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
75.根据权利要求64所述的方法，其中与氮一起且与其成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且X3和X4独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
76.根据权利要求64所述的方法，其中X1和X2独立地为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；且与氮一起且与其成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
77.根据权利要求64所述的方法，其中与氮一起且与其成键的X1和X2为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且与氮一起且与其成键的X3和X4为任选取代的杂环基团，其包含5-7元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂芳族的或杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
78.根据权利要求64所述的方法，其中所述化合物选自下列化合物
79.根据权利要求64所述的方法，其中所述化合物为选自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
80.根据权利要求64所述的方法，其中所述化合物选自下列化合物
81.根据权利要求64所述的方法，其中所述化合物选自下列化合物
82.根据权利要求64所述的方法，其中所述化合物为选自下列的含有哌嗪-1-基的化合物
83.根据权利要求64所述的方法，其中所述化合物选自下列化合物
84.一种预防或治疗癌症、过度增生、组织变形、发育异常或其他增殖异常疾病的方法，所述方法包括向需要其的受治疗者或患者进行有效量的药物组合物的给药，所述药物组合物包括下列式II化合物 或其药物上可接受的盐，其中，独立地各自表示R1为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRD、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或任何两个相邻的R1，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；R2、R3、R4、R5和R6为氢、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-NO2、-CN、-ORR、-SRR、-S(＝O)RD、-S(＝O)2RD、-NRBRC、-C(＝O)RA、-C(＝O)ORA或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；或R2和R3、R3和R4、R4和R5，或R5和R6，与它们连接的碳一起，可代表稠合的5-9元的脂环族的、杂环的、芳族的或杂芳族的环；条件是至少R2、R3与R4之一为-SRR；X1、X2和X3为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2可代表任选取代的包含4-10元环和0-3个选自O、N和S的另外的杂原子的杂芳族的或杂环基团；所述杂芳族的或杂环基团任选地进一步被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；RR为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RA为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；RB为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RC为氢、-OH、-SO2RD，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基部分；RD为氢、-N(RE)2，或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的或杂芳族的部分；及RE为氢或任选取代的脂肪族部分。
85.根据权利要求84所述的方法，条件是当R1为氢；R2为-SRR；R3为氢；R4为氢；R5为氢；R6为氢；RR为 且-NX1X2为 时；X3不为氢。
86.根据权利要求84所述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代。
87.根据权利要求84所述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团。
88.根据权利要求84所述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团。
89.根据权利要求84所述的方法，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基。
90.根据权利要求84所述的方法，其中R2为-SRR。
91.根据权利要求84所述的方法，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
92.根据权利要求84所述的方法，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
93.根据权利要求84所述的方法，其中R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为
94.根据权利要求84所述的方法，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、环(C3-6)烷基、芳基或杂环；其中一或多个前述的脂肪族的、环状的、芳族的或杂芳族的取代基还可任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-8烷基氨基-C1-8烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-8烷基、硝基、氟、氰基、羟基、羧基、羧酸酯、胺、C3-6支链烷基、C3-6环烷基、三氟氧基、三氟甲基、二氟甲基、芳基、杂环或稠合的芳族的或杂环取代。
95.根据权利要求84所述的方法，其中R1为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
96.根据权利要求84所述的方法，其中R1为氢。
97.根据权利要求84所述的方法，其中X3为氢、脂肪族的或脂环族的。
98.根据权利要求84所述的方法，其中X3为氢或C1-6烷基。
99.根据权利要求84所述的方法，其中X3为氢。
100.根据权利要求84所述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；或与氮一起且与其成键的X1和X2可代表任选取代的杂环基团，其包含5-6元环和0-1个选自O、N和S的另外的杂原子；所述杂环基团还任选地被一或多个任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团取代；且R2为-SRR。
101.根据权利要求84所述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳族的、杂芳族的或酰基基团；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为任选取代的苯基。
102.根据权利要求84所述的方法，其中X1和X2为氢或任选取代的脂肪族的、脂环族的或芳族的基团；且R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 且R7独立地对于各出现为氢、羟烷基、卤烷基、烷氧基烷基、羧烷基、-COOH、C1-6亚烷基-O(C＝O)-烷基、C1-6亚烷基-(C＝O)-烷氧基、酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺或氨基甲酸酯基团。
103.根据权利要求84所述的方法，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；且RR为
104.根据权利要求84所述的方法，其中X1和X2为氢、环戊基、苄基、4-甲氧苯基或2-异丙苯基；R2为-SRR；R3、R4、R5和R6为氢；RR为 ；且R1为氢。
105.根据权利要求84所述的方法，其中所述化合物选自下列化合物
106.根据权利要求64或84所述的方法，其中所述癌症、过度增生、组织变形、发育异常或其他增殖异常疾病选自白血病、髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、骨髓增生性疾病、实体瘤、肉瘤、癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、内皮细胞性骨髓瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺瘤、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏肿瘤、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑脊膜瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
107.根据权利要求64或84所述的方法，其中所述癌症、过度增生、组织变形、发育异常或其他增殖异常疾病选自脑肿瘤、神经胶质瘤、糖尿病性视网膜病和胰腺癌。
108.根据权利要求64或84所述的方法，其中所述癌症、过度增生、组织变形、发育异常或其他增殖异常疾病选自动静脉(AV)畸形、银屑病、良性前列腺肥大、皮肤的霉菌感染、疣、胎记、胎块、痣、皮赘、脂肪瘤、血管瘤和皮肤损伤。
全文摘要
本发明涉及2，4－二氨基喹唑啉化合物及组合物，其具有对调节HGF/SF活性有用的生物性质。在某些实施方案中，所述化合物和组合物可用于癌瘤或其他增殖异常的疾病的治疗和预防中。
文档编号A61K31/505GK101031551SQ200580029716
公开日2007年9月5日 申请日期2005年7月6日 优先权日2004年7月6日
发明者D·E·曾鲍尔, J·辛, R·米什拉 申请人:安吉永生物制药公司