生长因子受体抑制剂及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有生长因子受体抑制活性的化合物或 其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，W及含有该些化合物的药物组合物和 该些化合物或组合物在药物制备中的应用。
【背景技术】
[0002] 大多数细胞生长因子受体含有酪氨酸激酶的肤链序列，故该类受体通称为酪氨酸 激酶受体。根据肤链序列的相似性，该些受体目前被分为若干大类：（1)表皮生长因子受 体，如EGFR、肥R2、肥R3、肥R4,高表达常见于上皮细胞肿瘤；（2)膜岛素受体家族，如膜岛 素受体、膜岛素样生长因子受体（IGFR)、膜岛素相关受体（IRR)，高表达常见于血液细胞肿 瘤中；（3)血小板衍生的生长因子受体家族，如PDGFRa、PDGRRb、克隆刺激因子（CSF-1R)、 c-Kit等，高表达常见于脑肿瘤、血液细胞肿瘤中；(4)成纤维细胞生长因子受体（FGFR)家 族，如FGFR1、FRFR2、FGFR3、FGFR4和角化细胞生长因子等，在血管生成方面起重要作用； (5)血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR)，是血管生成的重要正性调控因子；此外，还有肝 细胞生长因子受体（HGFR)、FibronectinIII型受体及神经细胞生长因子受体（NGFR)等。 酪氨酸激酶受体分别在不同类型肿瘤中过度表达，致使其细胞内信号激活，细胞转化、不断 增殖，促进肿瘤的发生、发展。
[0003] 血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR)是血管内皮细胞生长因子（VEG巧特异性的 膜受体，具有高亲和力，属于典型的跨膜镶嵌蛋白，分为胞外区、跨膜区及膜内区H部分，W 胞外7个免疫球蛋白样的超二级结构、胞内2个间开的酪氨酸激酶区为其特征。根据其结 构与功能的不同主要可分为VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3共3种亚型。其中，VEGFR-1、 VEGFR-2主要在血管内皮细胞表达。研究表明，VEGF与VEGFR-2结合后，引起受体自身的 磯酸化，激活丝裂原活化的蛋白激酶，实现VEGF的丝裂原特性，诱导血管内皮细胞的分裂 增殖；VEGF与VEGFR-1结合后，增加血管内皮细胞通透性，使血管内的蛋白外渗，形成内皮 细胞迁移的支架和血管生成的临时基质；同时VEGF能增强血浆酶原活化因子活性，提高血 浆酶原活化因子和血浆酶原活化因子抑制因子的mRNA的水平，促进细胞外蛋白水解，有利 于毛细血管的生成；再者VEGF可改变内皮细胞基因的活化形式，诱导内皮细胞表达蛋白水 解酶、间质胶原酶和组织因子来促进血管生成。大量研究证实，实体肿瘤的生长和转移与 VEGF-VEGFR信号通路过度激活引起的血管生长密切相关，生长迅速和有转移的肿瘤的血管 密度明显高于生长缓慢和无转移的肿瘤。当VEGF的信号被抑制时，肿瘤的血管生成和肿瘤 生长受到遏制。
[0004] 成纤维细胞生长因子受体（FGFR)与其配体成纤维细胞生长因子结合，调控着一 大类细胞发育的进程，包括细胞调亡、增殖、移行和血管生成。大量证据证明，成纤维细胞生 长因子和血管内皮细胞生长因子协同促进血管发生。由于突变或者受体-配体过度表达引 起的FGFR信号通路调控失常，也已经被证实存在于多种肿瘤细胞中，并且可W通过调节肿 瘤血管生成或直接刺激肿瘤生长而在肿瘤的发展进程中发挥重要作用。
[0005] 因此，开发具有生长因子受体抑制活性的药物，特别是对血管的生成具有重要调 控作用的VEGFR和/或FGFR，抑制VEGFR信号通路和/或FGFR信号通路的过度激活，必将 在临床上有着良好的应用前景。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供通式I的一类具有生长因子受体抑制活性的化合物或其药 学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
[0007]
【主权项】
1. 通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中： X选自0、S、N(R4)、CV3亚烷基； 环A选自含有0-3个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元环，所述的杂原子选自N、 0、S ; R1选自氢、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-〇H、-NH2、硝基、卤素、CN、单烷基 氣基、双烷基氣基、醜氣基、醋基、环烷基、杂环烷基； R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-〇H、-NH2、硝基、卤素、CN、单烷基氨基、 双烷基氣基、醜氣基、醋基、环烷基、杂环烷基； R3选自氢*、氧代、卤素、羟基、竣基、氣基、氛基、烷基、硝基、烷氧基、烷氧基烷基、氣烧 基、醜氣基、醜基、烷基醜氣基、烷基醜基、环烷基、杂环烷基，所述的羟基、竣基、氣基、烷基、 烷氧基、烷氧基烷基、氣烷基、醜氣基、醜基、烷基醜氣基、烷基醜基、环烷基、杂环烷基可以 被一个或多个卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、硝基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基烷基、羧基 烷基、烷氧基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷氧基酰基、酰氨基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基 酰基、烷基酰基、烷基酰基氧基、羧基烷基酰基氧基、羟基烷基酰基氧基、烷基磺酰基、芳基 磺酰基、杂环基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、双烷基氨基磺酰基取代； R4选自氢、烷基； η 选自 1、2、3、4。
2. 根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其 中： X 选自 〇、S、N(R4)、CH2 ; R1选自氢、氧代、CV6烷基、Cp6烷氧基、卤代CV6烷基、卤代Cp 6烷氧基、-〇H、-NH2、硝基、 卤素、CN、单Cp6烷基氣基、双Cp6烷基氣基、醜氣基、醋基、Cp6环烷基、Cp 6杂环烷基； R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-〇H、-NH2、硝基、卤素、CN、单烷基氨基、 双烷基氣基、醜氣基、醋基、环烷基、杂环烷基； &选自氢1、Cp6烷基； η选自1、2和3。
3. 根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药， 其中环A选自含有4-8个碳原子的碳环，优选为含有5-7个碳原子的碳环，进一步优选为含 有5-6个碳原子的碳环，更进一步优选为环戊烷基、环戊烯基、环己烷基、环己烯基。
4. 根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药， 其中环A选自含有1-2个杂原子的四元、五元、六元、七元或八元杂环，优选为含有1-2个杂 原子的五元、六元或七元杂环，进一步优选为含有1-2个杂原子的五元或六元杂环，更进一 步优选为四氢呋喃环基、四氢吡咯环基、四氢吡喃环基、哌啶基。
5. 根据权利要求1-4之任一项的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶 或前药，其中： R3选自氢、氧代、卤素、羟基、羧基、氨基、氰基、-Cp6烷基、硝基、-O-CV6烷基、-CV 6 烷基-O-Cp6烷基、-O-Cp6烷基-O-Cp6烷基、-NH-Cp 6烷基、-N(Cp6烷基）（Cu烧 基）、-CV6 烷基-NH-Cp6 烷基、-Cp6 烷基-N^6 烷基）（(V6 烷基）、-C(O)-O-Cp6 烷 基、-Cp6 烷基-C(O)-O-Cp6 烷基、-C(O) _NH2、-C(O)-NH-Cp6 烷基、-C(O) _NH_C3_6 环烧 基、-C (0) -N- (Cu 烷基）（Cu 烷基）、-Cu 烷基-C (0) -NH2、-Cu 烷基-C (0) -NH-Cn 烧 基、-Cp6 烷基-C(O)-N-((V6 烷基）（(V6 烷基）、-C(O)-CV6 烷基、-CV6 烷基-C(O)-CV6 烷 基、-〇-C (0) -C 卜 6 烷基、-C 卜 6 烷基-0-C (0) -C 卜 6 烷基、-C 卜 6 烷基-OH、-C 卜 6 烷基-C (0) -OH、_(^_6 烷基-NH2、-C (0) -NH-C1-U 烷基-0H、-C (0) -NH-C1-U 烷基-C (0) -0H、-Cu 烷基-C (0) -NH-C1-U 烷基-OH、-Cu 烷基-C (0) -NH-Cn 烷基-C (0) -OH、-Cu 烷基-Ο-Ck 烷基-OH、-Cu 烧 基-O-C卜6烷基-0-C卜6烷基、-C卜6烷基-0-C (O) -C卜6烷基-C (O) -OH、-C卜6烷基-0-C (O) -C卜6 烷基-OH、-CV6烷基-四氢吡咯烷、-Cp6烷基-四氢呋喃、-CV6烷基-四氢噻吩、-CV 6烷 基-四氢噻唑、-Cp6烷基-四氢噁唑、-CV6烷基-哌啶、-CV 6烷基-哌嗪、-CV6烷基-吗 啉，所述的四氢吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻唑、四氢噁唑、哌啶、哌嗪吗啉可以被一 个或多个卤素、羟基、烷基、轻烷基、竣基、氣基、氛基、烷氧基取代。
6. 根据权利要求2-5之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，其中： X选自N(R4)、0,所述的R4选自氢、CV6烷基；优选为N(R 4)、0,所述的R4选自氢、Ch烷 基；进一步优选为順、0。
7. 根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前 药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
LJ
U
1 O
8.制备权利要求1至7之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合 物、结晶或前药的中间体：
9. 一种药物组合物，其包含权利要求1至7之任一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和可药用载体。
10. 权利要求1-7之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结 晶或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
【专利摘要】本发明属于化学医药领域，具体涉及式I所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。所述的化合物具有良好的生长因子受体抑制活性，可以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
【IPC分类】C07D487-04, A61P35-00, A61K31-53, C07D491-147
【公开号】CN104725381
【申请号】CN201310705259
【发明人】王勇, 丁晔, 张小猛, 张先, 王小伟, 廖文辉, 张迪, 张仓, 徐信
【申请人】南京圣和药业股份有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2013年12月19日