预测对血管内皮生长因子受体抑制剂的敏感性的方法与流程

本发明涉及一种预测肝癌患者对血管内皮生长因子受体抑制剂治疗的敏感性的方法，以确定患者是否能够从治疗中接受治疗效果。

背景技术：

癌症是对人类健康构成威胁的最致命的疾病之一。仅在美国，癌症每年影响近130万新患者，是在心脏疾病之后的第二主要的死亡原因，在4例死亡中约占1例。虽然某些癌症的医学治疗已经取得了重大进展，但在过去20年中，所有癌症的总体5年生存率仅改善了约10％。此外，癌症或恶性肿瘤以不受控制的方式转移和快速生长，使得及时的检测和治疗非常困难。

根据癌症类型，通常患者具有几种对他们可用的治疗选择，包括化疗、放射和基于抗体的药物，但是这些治疗选择的治疗效果根据患者和癌症的性质而不同。

特别地，肝癌是一种对抗癌治疗具有高抗性的癌症，多种分子靶向的药物已被研究用作化疗剂，但只有这些药物中的一些已被fda等批准并销售。此外，根据癌症患者的癌症的性质和癌症的病变，甚至经批准和市售的针对于肝癌的抗癌药物显示出非常低的治疗效果。例如，为治疗肝细胞癌的目的而被批准的新药多吉美(索拉非尼)显示出约2-3％的低治疗率，其副作用也很高。也就是说，现行的肝细胞癌治疗指南不是基于肿瘤的分子特征，因此存在这样一种限制，即不能保证指南的治疗效果。此外，虽然存在一些称为生物标记物的基因，但是尚未适当地评估用于预测这些基因的抗性或敏感性的阈值和诊断性能，因此需要通过额外的研究来证明这些基因的临床有用性。

因此，需要对特定生物标记物进行研究和开发，使得可以确定个体患者是否对任意治疗响应，以及通过使用生物标记物来预测抗性或敏感性的阈值和诊断性能。此外，需要开发一种能够选择抗癌治疗的方法，以及可以通过有效地将合适的抗癌药物引入患者来实现抗癌治疗的方法。

技术实现要素：

技术问题

本发明旨在提供一种用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的方法，所述方法包括以下步骤：测量从肝癌患者分离的样本中mtor的表达水平；并将mtor的表达水平与mtor表达的参照水平进行比较，并选择具有等于或高于参照水平的mtor表达水平的样本。

本发明还旨在提供一种用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的组合物，该组合物含有用于测量mtor的mrna表达水平的试剂。

本发明还旨在提供一种用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的试剂盒，该试剂盒包含所述组合物。

本发明还旨在提供使用血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂治疗肝癌的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量从肝癌患者分离的样本中mtor的表达水平；(b)比较mtor的表达水平与mtor表达的参照水平，(b)选择具有等于或高于参照水平的mtor表达水平的样本；和(c)向显示mtor表达水平等于或高于参照水平的肝癌患者施用治疗有效量的血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂。

技术方案

本发明人做出了大量的工作来选择对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂具有高敏感性的患者，从而使抗癌治疗的效果最大化，结果发现，当测量mtor、vegfr2、pdgfrβ、fgfr1、ckit、egfr或craf的表达水平时，可以基于表达水平和治疗效益评分预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性，从而完成本发明。

本发明提供了一种用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的方法，所述方法包括以下步骤：测量从肝癌患者分离的样本中mtor的表达水平；并将mtor的表达水平与mtor表达的参照水平进行比较，并选择具有等于或高于参照水平的mtor表达水平的样本。

在本发明中，血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂是通过抑制血管内皮生长因子受体(vegfr)表现出抗癌效果的治疗剂，其可以是例如抗癌剂，比如布立尼布、舒尼替尼，例尼法尼瑞格拉非尼，索拉非尼等。根据本发明的一个实施方案，血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂是索拉非尼。

如本文所用，术语“敏感性”是指能够用血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂(一种靶向抗癌药物)治疗而获益或提供治疗效果的性质。例如，该术语是指在抗癌治疗后肿瘤尺寸减少5％、10％、15％、20％、25％、30％或更多。优选地，该术语是指肿瘤尺寸减少30％或更多(根据recist(实体肿瘤中的响应评价标准)的完全响应和部分响应率，该标准用于评估实体瘤对抗癌剂的响应)。

也就是说，根据本发明，预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性，从而预测用血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂治疗的可能性和治疗的预后，以及选择有效的手段和抗癌治疗用于抗癌治疗，从而增加治疗效果并最小化癌症治疗的副作用。

特别地，本发明具有优于常规发明的优势在于，它可以显示索拉非尼治疗的效果，仅通过测量的mtor的生物标记物的表达水平显示出高准确度，还在于mtor的mrna水平的增加显示对索拉非尼治疗的高敏感性。此外，本发明显示通过直接在患者样本中而不是在细胞系中检测的预测高水平敏感性的结果。

根据本发明的用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的方法包括测量，测量从肝癌患者分离的样本中mtor表达水平的步骤。

如本文所用，术语“肝癌患者”是指具有在肝脏中发生的恶性肿瘤的原发性肝癌的患者。优选地，该术语是指患有肝细胞癌和肝内胆管癌中的肝细胞癌患者，其为原发性肝癌。此外，样本包括从肝癌患者分离的全血、血浆、血清、组织等。根据本发明的一个实施方案，使用肝肿瘤组织。可以根据本领域已知的方法适当地处理这些样本以测量表达水平。

在本发明中，“测量表达水平”包括测量mrna表达水平。在本发明中，“测量mrna表达水平”是检测样本中基因的mrna的存在和表达水平的过程，以便预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性，并且可以通过测量mrna水平进行。用于这种测量的测定方法包括但不限于rt-pcr、竞争性rt-pcr、实时rt-pcr、rna酶保护测定(rpa)、northern印迹、dna芯片测定等。

根据本发明的一个实施方案，通过实时rt-pcr测量mrna表达水平。此外，通过测量每种基因的(达到阈值所需的循环数)的ct值并计算δct值(每种标记物的ct减去参照基因平均ct值)，可以将mrna表达水平定量为2^-δct。在本发明中，测量mtor表达水平以预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性。mtor(雷帕霉素的哺乳动物靶标)是雷帕霉素在哺乳动物中靶向的丝氨酸/苏氨酸激酶基因，并且具有seqidno：1所示的核苷酸序列。

如本文所用，术语“参照水平”是指与通过本文所述的方法从参照样本检测和鉴定的能够显示高诊断可预测性基因的表达水平相同的水平。参照水平可以涉及来自人口研究的数量或值，包括具有相同癌症的受试者、具有相同或相似年龄范围的受试者、相同或相似的族群中的受试者、具有癌症家族史的受试者，或者涉及进行癌症治疗的受试者的起始样本。这样的参照水平可以从数学算法和计算的指数获得的人口的统计分析和/或风险预测数据中得出。也可以使用统计和结构分类的算法和其他方法来构建和使用参照指数。

在某些实施方案中，术语“参照水平”在本文中是指预定值。例如，本领域技术人员将理解，参照水平是预定的，并且被设定为满足在特异性、敏感性和/或准确度方面的常规要求。例如，分别地，敏感性或特异性必须被设定为某些限制，例如分别为80％、90％或95％。这些要求也可以以正的或负的预测值来定义。参照水平可以以来自健康个体的参照样本预定，或者以来自患者所属疾病实体来预定。

在本发明中，可以使用比如平均值计算或roc曲线分析的统计分析方法来确定表达的参照水平。

根据本发明的一个实施方案进行roc曲线分析，在敏感性、特异性和精确度方面，使用显示诊断性能的曲线。在本发明中，敏感性是真阳性与对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂具有敏感性的人之和的比例；特异性是真阴性与对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂不具敏感性的人之和的比例；以及准确度是击中与所有案例的比例。当特异性和敏感性都高时，测试结果的准确度提高。因此，roc曲线中的x轴为1-特异性，y轴为敏感性，表示准确度的auc(曲线下面积)表示曲线下面积。

根据本发明的一个实施方案，“参照水平”是对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性预测显示高预测效果的阈值。对于敏感性的预测，mtor的表达水平被选择作为最佳阈值(标准)，该mtor的表达水平对应于在mtor的roc曲线分析中高于平均水平(约0.6)的auc值，优选最高auc值，并且预测具有等于或高于参照水平的mtor表达水平的样本对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂具有高敏感性。例如，根据本发明的一个实施方案，对于mrna表达水平的参照水平可以为0.0007(标准)，优选为0.0004。

如本文所用，术语“超过”或“高于”是指高于参照水平的水平，或者是指与参照样本中的表达水平相比，在通过本文所述的方法检测的表达水平中总体增加1％、2％、5％、10％、20％、25％、30％、40％，50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。如本文所用，术语“少于”或“低于”是指低于参照水平的水平，或者是指与参照样本中的表达水平相比，在通过本文所述的方法检测的表达水平中总体降低1％、2％、5％、10％、20％、25％、30％、40％，50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多。

根据本发明的方法还可以包括以下步骤：测量选自vegfr2和pdgfrβ中的一种或多种生物标记物的表达水平，以及测量mtor的表达水平；将每种生物标记物的表达水平与生物标记物的参照水平进行比较，以及将mtor表达水平与参照水平进行比较，并选择具有等于或高于生物标记物的参照水平的表达水平的样本。

在本发明中，vegfr2(血管内皮生长因子受体2)是作为血管内皮生长因子(vegf)a、c、d和e的受体的酪氨酸激酶编码基因，具有seqidno：2的核苷酸序列。

在本发明中，pdgfrβ(血小板衍生生长因子受体β)是作为血小板衍生生长因子(pdgf)受体的酪氨酸激酶编码基因，具有seqidno：3的核苷酸序列。

优选地，在预测敏感性的方法中与mtor一起使用的生物标记物是vegfr2和pdgfrβ。

在预测敏感性的方法中，可以从mtor的表达水平计算治疗效益评分(tbs)，并且可以从其预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性。优选地，可以通过测量mtor和选自vegfr2和pdgfrβ中的一种或多种的表达水平并计算表达水平之和所获得的治疗效益评分(tbs)来预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性。在本发明中，“治疗效益评分”是指示患者能够从血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂获得治疗效果的信息获得的值。如果患者的治疗效益分数等于或高于基于参照水平确定的某一分数，则患者对索拉非尼具有敏感性。根据本发明的一个实施方案，可以通过将定量为2^-δct的mrna表达水平之和乘以100来计算治疗效益评分。本文中，为了确定参照水平，等于高于平均水平(约0.6)的治疗效益评分的roc曲线分析中的auc值，优选最高auc值，作为最佳阈值(标准)。

本发明还提供了用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的组合物，该组合物含有用于测量mtor的mrna表达水平的试剂。

用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的组合物使得可以通过测量mtor的mrna表达水平来预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性。

优选地，用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的组合物还可以含有用于测量选自vegfr2和pdgfrβ中的至少一种生物标记物的mrna表达水平的试剂。更优选地，用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的组合物还含有用于测量vegfr2和pdgfrβ的mrna表达水平的试剂。

优选地，用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的组合物可以含有引物对、探针和反义核苷酸中的任意一种或多种，其是用于测量mrna表达水平并特异性结合基因的试剂。上述引物对、探针或反义核苷酸的序列可以由本领域技术人员根据本发明提供的核苷酸序列容易地设计。根据本发明的一个实施方案，用于测量mrna表达水平的试剂包含引物对和探针，并且可以具有下表1所示的mtor、vegfr2和/或pdgfrβ的引物对和探针序列。

本发明还提供了一种用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的试剂盒，该试剂盒含有用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的组合物。

用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的试剂盒可以进一步含有用于测量选自vegfr2和pdgfrβ中的至少一种生物标记物的mrna表达水平的试剂。更优选地，为了预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性，还含有用于测量vegfr2和pdgfrβ的mrna表达水平的试剂。

该试剂盒可以通过测量任意一种或多种编码蛋白的多核苷酸的表达水平来预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性。根据本发明，用于预测血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的试剂盒不仅可以含有用于测量表达水平的引物对或探针，还可以含有适用于多核苷酸分析的一种或多种其他组成成分或装置。优选地，用于定量检测根据本发明的上述多核苷酸或基因的诊断试剂盒可以含有一种或多种与编码四种蛋白的多核苷酸特异性结合的寡核苷酸。具体地，诊断试剂盒可以含有对应于寡核苷酸的引物、逆转录酶、taq聚合酶、用于pcr的引物和dntp。为了测量多核苷酸表达水平，可以使用利用关于“mrna表达水平的测量”所描述的分析方法的试剂盒。例如，试剂盒可以选自rt-pcr试剂盒、竞争性rt-pcr试剂盒、实时rt-pcr试剂盒、实时rt-pcr试剂盒和dna芯片试剂盒。

本发明还提供了使用血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂治疗肝癌的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量从肝癌患者分离的样本中mtor的表达水平；(b)比较mtor的表达水平与mtor表达的参照水平，并选择具有等于或高于参照水平的mtor表达水平的样本；以及(c)向显示mtor表达水平等于或高于参照水平的肝癌患者施用治疗有效量的血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂。

此外，用于治疗肝癌的方法还可以包括：测量mtor和选自vegfr2和pdgfrβ中的至少一种的表达水平；并计算表达水平之和，并选择其中表达水平之和等于或高于表达水平之和的参照水平的样本。更优选地，与mtor的水平一起测量、并与参照水平比较其水平的生物标记物是vegfr2和pdgfrβ。

基于表达水平之和(优选mtor和生物标记物的mrna表达水平)，选择具有等于或高于参照水平的治疗效益评分的样本。在选择样本后，治疗有效量的血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂可以施用于显示治疗效益评分等于或高于参照水平的肝癌患者。

血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂选自布立尼布、舒尼替尼、例尼法尼瑞格拉非尼和索拉非尼中的任意一种或多种。此外，该方法还可以包括施用治疗有效量的治疗剂的步骤，所述治疗剂选自细胞毒剂、化疗剂、生长抑制剂、抗血管生成剂及其组合。

本发明还提供了用于测量mtor表达水平的试剂在用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的用途。除了用于测量mtor表达水平的试剂的用途以外，根据本发明的用途可以进一步包括至少一种选自vegfr2和pdgfrβ的生物标记物的用途。优选地，该试剂包含用于测量vegfr2和pdgfrβ的表达水平的试剂。

本发明还提供了一种用于预测血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的方法，所述方法包括以下步骤：测量从肝癌患者分离的样本中fgfr1、ckit、egfr(表皮生长因子受体)或craf的表达水平；以及将fgfr1、ckit、egfr或craf的表达水平与这些生物标记物的每一种的参照水平进行比较，并选择具有高于参照水平的表达水平的样本。

本发明还提供了用于预测血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的组合物，该组合物含有用于测量fgfr1、ckit、egfr或craf的mrna表达水平的试剂。

本发明还提供了一种用于预测血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的试剂盒，该试剂盒含有用于预测血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的组合物。

本发明还提供了使用血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂治疗肝癌的方法，所述方法包括以下步骤：(a)测量从肝癌患者分离的样本中fgfr1、ckit、egfr或craf的表达水平；(b)将fgfr1、ckit、egfr或craf的表达水平与这些生物标记物中的每一种的参照水平进行比较，并选择具有高于参照水平的表达水平的样本；和(c)向选择的肝癌患者施用治疗有效量的血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂。

本发明还提供了用于测量fgfr1、ckit、egfr或craf的表达水平的试剂在用于预测对血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂的敏感性的用途。

在本发明中，fgfr1(成纤维细胞生长因子受体1)是作为成纤维细胞生长因子(fgf)受体发挥作用的酪氨酸激酶编码基因，具有seqidno：4的核苷酸序列。

在本发明中，ckit是作为干细胞因子(scf)受体发挥作用的酪氨酸激酶编码基因，具有seqidno：5的核苷酸序列。

在本发明中，egfr(表皮生长因子受体)是作为表皮生长因子(egf)受体发挥作用的酪氨酸激酶编码基因，具有seqidno：6的核苷酸序列。

在本发明中，craf是属于已知为致癌基因的raf丝氨酸/苏氨酸激酶家族的激酶编码基因，具有seqidno：7的核苷酸序列。

本发明的预测方法、组合物、试剂盒、治疗方法和用途中提到的事项以相同的方式应用，除非它们彼此不矛盾。

有益效果

根据本发明，预测了采用血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂对肝癌患者的治疗效果。基于预测，选择治疗肝癌的有效手段和抗癌疗法，从而增加治疗效果，最小化肝癌治疗的副作用。

附图说明

图1显示了在索拉非尼的响应者和不响应者中分析mtor、vegfr2、pdgfrβ、fgfr1、ckit、egfr或craf的表达水平分布的结果。

图2显示了通过使用mtor、mtor和vegfr2的组合、mtor和pdgfrβ的组合，或mtor、vegfr2和pdgfrβ的组合来分析索拉非尼响应者和索拉非尼不响应者的治疗效益评分分布的结果。

图3显示了进行受试者工作特征(roc)分析以确认治疗效益评分预测和分类索拉非尼响应者和索拉非尼不响应者的能力的结果。

具体实施方式

参照下述实施例，本发明的优点和特征以及实现本发明的方法将变得显而易见。然而，本发明不限于以下公开的实施例，并且可以以各种不同的形式实施；而且，提供这些实施例，使得本公开将是彻底和完整的，并且将向本领域技术人员充分地传达本发明的范围。本发明的范围将由所附权利要求限定。

实施例1：rna提取和cdna合成

31例被诊断患有肝癌的肝癌患者，接受肝切除术或肝移植，显示肝癌复发，并在亚洲大学医学中心、韩国大学安南医院和和启明大学东山医疗中心接受多吉美(索拉非尼)治疗，在知情同意的情况下获得肝癌组织。以以下方式从各组织中提取rna，由其合成cdna。

根据制造商的说明书，使用rneasymini试剂盒(qiagen，德国)从肝癌组织和周围正常组织中提取总rna。使用bioanalyzer2100(agilenttechnologies，usa)对提取的总rna进行定量。在提取步骤中，用dna酶i处理rna提取物以去除基因组dna。将包含4μg总rna的每个样本与2μl的1μmoligod(t)18引物(genotech,韩国)在70℃孵育7分钟，并在冰上冷却5分钟。单独制备总共11μl酶混合物[2μl的0.1mdtt(duchefa，荷兰)，2μl的10x逆转录缓冲液，5μl的2mmdntp，1μl的200u/μlmmlv逆转录酶和1μl的40u/μlrna酶抑制剂(enzynomics，韩国)]。将酶混合物加入到含有rna的混合物中，并在42℃孵育90分钟，然后在80℃孵育10分钟以使逆转录酶失活。将焦碳酸二乙酯(depc)处理的水加入到混合物中至终体积为400μl。

实施例2：定量实时pcr

为了测量实施例1中获得的每个cdna样本的mtor、vegfr2、pdgfrβ、fgfr1、ckit、egfr或craf的mrna表达水平，根据制造商的说明书，使用prism7900ht(appliedbiosystems，usa)通过实时pcr扩增了下表1所示的基因标记物。

使用总共10μl的体积进行实时pcr分析，所述10μl的体积由5μl的2xtaqman基因表达主混合物(appliedbiosystems，usa)，5μm正向和反向引物每种1μl，1μl的1μm探针(genotech，韩国)和2μl的cdna(相同量的水作为对照)组成。通过在95℃变性10分钟，随后循环反应由95℃变性15秒和在60℃合成1分钟组成进行pcr扩增。引物和探针序列使用primerexpress3.0(appliedbiosystems，usa)进行设计，所有探针序列用5'末端的fam和3'末端的tamra标记。对于每种标记物，使用下表1所示的引物和探针序列。

表1：标记物基因的引物和探针序列的信息

每种标记物基因的表达重复测量三次，并以五种参照基因(b2m、gapdh、hmbs、hprt1和sdha)的平均表达归一化。对于参照基因，使用下表2所示的引物和探针序列。

表2：参照基因的引物和探针序列的信息

测量每种标记物的ct值(达到阈值所需的循环数)，并计算δct值(每种标记物的ct值减去参照基因的平均ct值)，由此将每种标记物的mrna表达水平表示为2^-δct。

实施例3：统计学分析

使用实施例2中获得的标记物的表达水平(2^-δct)，以以下方式进行总共四项统计分析(即个体基因表达分布分析、roc曲线分析、治疗效益评分分析和治疗效益评分的roc曲线分析)。

(1)个体基因表达分布的分析

为了检测索拉非尼的治疗效果与单个标记物的表达水平(2^-δct)之间的相关性，分别对索拉非尼响应者和索拉非尼不响应者分析了七种单个标记物的表达水平及其分布，分析结果示于图1。

图1显示了响应者和不响应者的七种基因(即mtor、vegfr2、pdgfrβ、fgfr1、ckit、egfr和craf)的mrna表达水平的分析结果。

当这些标记物中的每一种表达显示：mtor的表达水平与不响应者相比(2^-δct平均值：0.0003)，在响应者中上调(2^-δct的平均值：0.0026)，具有统计显著性(p＝0.0092)。此外，显示vegfr2的表达水平与不响应者(2^-δct平均值：0.0001)的相比，在响应者中上调(2^-δct平均值：0.0034)，具有统计显著性(p＝0.0181)。还显示pdgfrβ的表达水平与不响应者(2^-δct平均值：0.0001)相比，在响应者中上调(2^-δct平均值：0.0043)，具有统计显著性(p＝0.0043)。此外，显示fgfr1的表达水平与不响应者相比(2^-δct平均值：0.0002)，在响应者中上调(2^-δct平均值：0.0053)。

此外，显示ckit的表达水平与不响应者(2^-δct平均值：0.0005)相比，在响应者中上调(2^-δct平均值：0.0192)，具有统计显著性(p＝0.0408)。此外，显示egfr的表达水平与不响应者(2^-δct平均值：0.0022)相比，在响应者中上调(2^-δct平均值：0.0302)，具有统计显著性p＝0.0495)。还显示craf的表达水平与不响应者(2^-δct平均值：0.0310)相比，在响应者中下调(2^-δct平均值：0.0276)，具有统计显著性(p＝0.8089)。

(2)roc曲线分析

为了确认如上所述计算的31名患者中个体标记物的表达水平是否具有预测和分类索拉非尼响应者和索拉菲尼不响应者的能力，使用各种截止值进行roc(受试者工作特征)曲线分析。

此外，基于对应于roc曲线中平均auc值(约0.6)或最高auc值的基因表达水平，获得最佳阈值(标准)，并且获得对应于每个分类器和标准的敏感性、特异性、auc值和p值。分析结果示于下表3中。

表3：预测每种基因对索拉非尼治疗的响应的敏感性、特异性和准确度

上表3显示了基于每种标记物基因的mrna表达水平预测对索拉非尼的响应所进行的roc曲线分析的结果。roc曲线分析结果表明，mtor最高auc为0.860(p<0.0001)。特别地，显示mtor、vegrf2和pdgfrβ的auc值高于其他标记物。

(3)治疗效益评分的计算

为了检测索拉非尼的治疗效果与基于mtor、vegfr2和/或pdgfrβ的表达水平的治疗效益评分之间的相关性，计算治疗效益评分。

通过如上所述选择和组合具有高auc值的标记物，计算所选择的标记物的表达水平之和并将和乘以100来计算治疗效益评分。

基于显示高auc值的mtor、vegrf2和pdgfrβ的组合计算响应者和不响应者的治疗效益评分的结果于图2。

如图2所示，在mtor的情况下的治疗效益评分，与不响应者相比(治疗效益评分(tbs)平均值为0.26)，在响应者中上调(治疗效益评分(tbs)平均值：0.03)，具有统计显著性(p＝0.0092)。此外，显示使用mtor和vegrf2组合获得的治疗效益评分，与不响应者相比(治疗效益评分(tbs)平均值为0.04)，在响应者中上调(治疗效益评分(tbs)平均值：0.61))，具有统计显著性(p＝0.0130)。还显示使用mtor和pdgfrβ组合获得的治疗效益评分，与不响应者相比(治疗效益评分(tbs)平均值为0.05)，在响应者中上调(治疗效益评分(tbs)平均值：0.69)，具有统计显著性(p＝0.0048)。此外显示使用mtor、vegrf2和pdgfrβ组合获得的治疗效益评分，与不响应者相比(治疗效益评分(tbs)平均值为0.05)，在响应者中上调(治疗效益评分(tbs)平均值：1.04)，具有统计显著性(p＝0.0074)。

(4)治疗效益评分roc曲线分析

为了评估上述治疗效益评分预测索拉非尼治疗效果的能力，使用各种截止值进行roc(受试者工作特征)分析。此外，基于对应于roc曲线中平均auc值(约0.6)或最高auc值的基因表达水平，获得最佳阈值(标准)，并且获得对应于每个分类器和标准的敏感性、特异性、auc值和p值。分析结果示于图3和下表4。

表4：基于治疗效益评分获得的预测索拉非尼治疗响应的敏感性、特异性和准确度

图3和上表4显示了基于单独使用mtor或与vegrf2和/或pdgfrβ组合获得的治疗效益评分的roc曲线。在基于单独使用mtor或与vegrf2和/或pdgfrβ组合获得的治疗效益评分的roc分析结果中，当单独使用mtor时，auc值为0.860，当mtor与vegrf2组合使用时，auc值为0.820，当mtor与pdgfrβ组合使用时为0.773，当mtor与vegfr2和pdgfrβ组合使用时为0.807。

从上述可以看出，本发明的标记物和预测方法对索拉非尼治疗效果的预测显示显著效果。特别地，从mtor和mtor和其他标记物的组合获得的治疗效益评分可以更准确地预测索拉非尼的治疗效果。

序列表

<110>cbs生物科学

(医疗)吉医疗财团

<120>预测对血管内皮生长因子受体抑制剂的敏感性的方法

<130>p15025-cbs

<150>kr2014-0144762

<151>2014-10-24

<160>43

<170>kopatentin2.0

<210>1

<211>8733

<212>rna

<213>人类

<220>

<221>mrna

<222>(1)..(8733)

<223>雷帕霉素的机械靶标(丝氨酸/苏氨酸激酶)(mtor)

<400>1

gctcccggcttagaggacagcggggaaggcgggcggtggggcagggggcctgaagcggcg60

gtaccggtgctggcggcggcagctgaggccttggccgaagccgcgcgaacctcagggcaa120

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cttcgcaggcatgtcctggacaccgggccagtatctatatatgtgtatgtacgtttgtat4140

gtgtgtagacaaatatttggaggggtatttttgccctgagtccaagagggtcctttagta4200

cctgaaaagtaacttggctttcattattagtactgctcttgtttcttttcacatagctgt4260

ctagagtagcttaccagaagcttccatagtggtgcagaggaagtggaaggcatcagtccc4320

tatgtatttgcagttcacctgcacttaaggcactctgttatttagactcatcttactgta4380

cctgttccttagaccttccataatgctactgtctcactgaaacatttaaattttaccctt4440

tagactgtagcctggatattattcttgtagtttacctctttaaaaacaaaacaaaacaaa4500

acaaaaaactccccttcctcactgcccaatataaaaggcaaatgtgtacatggcagagtt4560

tgtgtgttgtcttgaaagattcaggtatgttgcctttatggtttcccccttctacatttc4620

ttagactacatttagagaactgtggccgttatctggaagtaaccatttgcactggagttc4680

tatgctctcgcacctttccaaagttaacagattttggggttgtgttgtcacccaagagat4740

tgttgtttgccatactttgtctgaaaaattcctttgtgtttctattgacttcaatgatag4800

taagaaaagtggttgttagttatagatgtctaggtacttcaggggcacttcattgagagt4860

tttgtcttggatattcttgaaagtttatatttttataattttttcttacatcagatgttt4920

ctttgcagtggcttaatgtttgaaattattttgtggctttttttgtaaatattgaaatgt4980

agcaataatgtcttttgaatattcccaagcccatgagtccttgaaaatattttttatata5040

tacagtaactttatgtgtaaatacataagcggcgtaagtttaaaggatgttggtgttcca5100

cgtgttttattcctgtatgttgtccaattgttgacagttctgaagaattctaataaaatg5160

tacatatataaatcaaaaaaaaaaaaaaaa5190

<210>6

<211>5616

<212>rna

<213>人类

<220>

<221>mrna

<222>(1)..(5616)

<223>表皮生长因子受体(egfr)

<400>6

ccccggcgcagcgcggccgcagcagcctccgccccccgcacggtgtgagcgcccgacgcg60

gccgaggcggccggagtcccgagctagccccggcggccgccgccgcccagaccggacgac120

aggccacctcgtcggcgtccgcccgagtccccgcctcgccgccaacgccacaaccaccgc180

gcacggccccctgactccgtccagtattgatcgggagagccggagcgagctcttcgggga240

gcagcgatgcgaccctccgggacggccggggcagcgctcctggcgctgctggctgcgctc300

tgcccggcgagtcgggctctggaggaaaagaaagtttgccaaggcacgagtaacaagctc360

acgcagttgggcacttttgaagatcattttctcagcctccagaggatgttcaataactgt420

gaggtggtccttgggaatttggaaattacctatgtgcagaggaattatgatctttccttc480

ttaaagaccatccaggaggtggctggttatgtcctcattgccctcaacacagtggagcga540

attcctttggaaaacctgcagatcatcagaggaaatatgtactacgaaaattcctatgcc600

ttagcagtcttatctaactatgatgcaaataaaaccggactgaaggagctgcccatgaga660

aatttacaggaaatcctgcatggcgccgtgcggttcagcaacaaccctgccctgtgcaac720

gtggagagcatccagtggcgggacatagtcagcagtgactttctcagcaacatgtcgatg780

gacttccagaaccacctgggcagctgccaaaagtgtgatccaagctgtcccaatgggagc840

tgctggggtgcaggagaggagaactgccagaaactgaccaaaatcatctgtgcccagcag900

tgctccgggcgctgccgtggcaagtcccccagtgactgctgccacaaccagtgtgctgca960

ggctgcacaggcccccgggagagcgactgcctggtctgccgcaaattccgagacgaagcc1020

acgtgcaaggacacctgccccccactcatgctctacaaccccaccacgtaccagatggat1080

gtgaaccccgagggcaaatacagctttggtgccacctgcgtgaagaagtgtccccgtaat1140

tatgtggtgacagatcacggctcgtgcgtccgagcctgtggggccgacagctatgagatg1200

gaggaagacggcgtccgcaagtgtaagaagtgcgaagggccttgccgcaaagtgtgtaac1260

ggaataggtattggtgaatttaaagactcactctccataaatgctacgaatattaaacac1320

ttcaaaaactgcacctccatcagtggcgatctccacatcctgccggtggcatttaggggt1380

gactccttcacacatactcctcctctggatccacaggaactggatattctgaaaaccgta1440

aaggaaatcacagggtttttgctgattcaggcttggcctgaaaacaggacggacctccat1500

gcctttgagaacctagaaatcatacgcggcaggaccaagcaacatggtcagttttctctt1560

gcagtcgtcagcctgaacataacatccttgggattacgctccctcaaggagataagtgat1620

ggagatgtgataatttcaggaaacaaaaatttgtgctatgcaaatacaataaactggaaa1680

aaactgtttgggacctccggtcagaaaaccaaaattataagcaacagaggtgaaaacagc1740

tgcaaggccacaggccaggtctgccatgccttgtgctcccccgagggctgctggggcccg1800

gagcccagggactgcgtctcttgccggaatgtcagccgaggcagggaatgcgtggacaag1860

tgcaaccttctggagggtgagccaagggagtttgtggagaactctgagtgcatacagtgc1920

cacccagagtgcctgcctcaggccatgaacatcacctgcacaggacggggaccagacaac1980

tgtatccagtgtgcccactacattgacggcccccactgcgtcaagacctgcccggcagga2040

gtcatgggagaaaacaacaccctggtctggaagtacgcagacgccggccatgtgtgccac2100

ctgtgccatccaaactgcacctacggatgcactgggccaggtcttgaaggctgtccaacg2160

aatgggcctaagatcccgtccatcgccactgggatggtgggggccctcctcttgctgctg2220

gtggtggccctggggatcggcctcttcatgcgaaggcgccacatcgttcggaagcgcacg2280

ctgcggaggctgctgcaggagagggagcttgtggagcctcttacacccagtggagaagct2340

cccaaccaagctctcttgaggatcttgaaggaaactgaattcaaaaagatcaaagtgctg2400

ggctccggtgcgttcggcacggtgtataagggactctggatcccagaaggtgagaaagtt2460

aaaattcccgtcgctatcaaggaattaagagaagcaacatctccgaaagccaacaaggaa2520

atcctcgatgaagcctacgtgatggccagcgtggacaacccccacgtgtgccgcctgctg2580

ggcatctgcctcacctccaccgtgcagctcatcacgcagctcatgcccttcggctgcctc2640

ctggactatgtccgggaacacaaagacaatattggctcccagtacctgctcaactggtgt2700

gtgcagatcgcaaagggcatgaactacttggaggaccgtcgcttggtgcaccgcgacctg2760

gcagccaggaacgtactggtgaaaacaccgcagcatgtcaagatcacagattttgggctg2820

gccaaactgctgggtgcggaagagaaagaataccatgcagaaggaggcaaagtgcctatc2880

aagtggatggcattggaatcaattttacacagaatctatacccaccagagtgatgtctgg2940

agctacggggtgaccgtttgggagttgatgacctttggatccaagccatatgacggaatc3000

cctgccagcgagatctcctccatcctggagaaaggagaacgcctccctcagccacccata3060

tgtaccatcgatgtctacatgatcatggtcaagtgctggatgatagacgcagatagtcgc3120

ccaaagttccgtgagttgatcatcgaattctccaaaatggcccgagacccccagcgctac3180

cttgtcattcagggggatgaaagaatgcatttgccaagtcctacagactccaacttctac3240

cgtgccctgatggatgaagaagacatggacgacgtggtggatgccgacgagtacctcatc3300

ccacagcagggcttcttcagcagcccctccacgtcacggactcccctcctgagctctctg3360

agtgcaaccagcaacaattccaccgtggcttgcattgatagaaatgggctgcaaagctgt3420

cccatcaaggaagacagcttcttgcagcgatacagctcagaccccacaggcgccttgact3480

gaggacagcatagacgacaccttcctcccagtgcctgaatacataaaccagtccgttccc3540

aaaaggcccgctggctctgtgcagaatcctgtctatcacaatcagcctctgaaccccgcg3600

cccagcagagacccacactaccaggacccccacagcactgcagtgggcaaccccgagtat3660

ctcaacactgtccagcccacctgtgtcaacagcacattcgacagccctgcccactgggcc3720

cagaaaggcagccaccaaattagcctggacaaccctgactaccagcaggacttctttccc3780

aaggaagccaagccaaatggcatctttaagggctccacagctgaaaatgcagaataccta3840

agggtcgcgccacaaagcagtgaatttattggagcatgaccacggaggatagtatgagcc3900

ctaaaaatccagactctttcgatacccaggaccaagccacagcaggtcctccatcccaac3960

agccatgcccgcattagctcttagacccacagactggttttgcaacgtttacaccgacta4020

gccaggaagtacttccacctcgggcacattttgggaagttgcattcctttgtcttcaaac4080

tgtgaagcatttacagaaacgcatccagcaagaatattgtccctttgagcagaaatttat4140

ctttcaaagaggtatatttgaaaaaaaaaaaaagtatatgtgaggatttttattgattgg4200

ggatcttggagtttttcattgtcgctattgatttttacttcaatgggctcttccaacaag4260

gaagaagcttgctggtagcacttgctaccctgagttcatccaggcccaactgtgagcaag4320

gagcacaagccacaagtcttccagaggatgcttgattccagtggttctgcttcaaggctt4380

ccactgcaaaacactaaagatccaagaaggccttcatggccccagcaggccggatcggta4440

ctgtatcaagtcatggcaggtacagtaggataagccactctgtcccttcctgggcaaaga4500

agaaacggaggggatggaattcttccttagacttacttttgtaaaaatgtccccacggta4560

cttactccccactgatggaccagtggtttccagtcatgagcgttagactgacttgtttgt4620

cttccattccattgttttgaaactcagtatgctgcccctgtcttgctgtcatgaaatcag4680

caagagaggatgacacatcaaataataactcggattccagcccacattggattcatcagc4740

atttggaccaatagcccacagctgagaatgtggaatacctaaggatagcaccgcttttgt4800

tctcgcaaaaacgtatctcctaatttgaggctcagatgaaatgcatcaggtcctttgggg4860

catagatcagaagactacaaaaatgaagctgctctgaaatctcctttagccatcacccca4920

accccccaaaattagtttgtgttacttatggaagatagttttctccttttacttcacttc4980

aaaagctttttactcaaagagtatatgttccctccaggtcagctgcccccaaaccccctc5040

cttacgctttgtcacacaaaaagtgtctctgccttgagtcatctattcaagcacttacag5100

ctctggccacaacagggcattttacaggtgcgaatgacagtagcattatgagtagtgtgg5160

aattcaggtagtaaatatgaaactagggtttgaaattgataatgctttcacaacatttgc5220

agatgttttagaaggaaaaaagttccttcctaaaataatttctctacaattggaagattg5280

gaagattcagctagttaggagcccaccttttttcctaatctgtgtgtgccctgtaacctg5340

actggttaacagcagtcctttgtaaacagtgttttaaactctcctagtcaatatccaccc5400

catccaatttatcaaggaagaaatggttcagaaaatattttcagcctacagttatgttca5460

gtcacacacacatacaaaatgttccttttgcttttaaagtaatttttgactcccagatca5520

gtcagagcccctacagcattgttaagaaagtatttgatttttgtctcaatgaaaataaaa5580

ctatattcatttccactctaaaaaaaaaaaaaaaaa5616

<210>7

<211>3291

<212>rna

<213>人类

<400>7

agaatcggagagccggtggcgtcgcaggtcgggaggacgagcaccgagtcgagggctcgc60

tcgtctgggccgcccgagagtcttaatcgcgggcgcttgggccgccatcttagatggcgg120

gagtaagaggaaaacgattgtgaggcgggaacggctttctgctgccttttttgggccccg180

aaaagggtcagctggccgggctttggggcgcgtgccctgaggcgcggagcgcgtttgcta240

cgatgcgggggctgctcggggctccgtcccctgggctggggacgcgccgaatgtgaccgc300

ctcccgctccctcacccgccgcggggaggaggagcgggcgagaagctgccgccgaacgac360

aggacgttggggcggcctggctccctcaggtttaagaattgtttaagctgcatcaatgga420

gcacatacagggagcttggaagacgatcagcaatggttttggattcaaagatgccgtgtt480

tgatggctccagctgcatctctcctacaatagttcagcagtttggctatcagcgccgggc540

atcagatgatggcaaactcacagatccttctaagacaagcaacactatccgtgttttctt600

gccgaacaagcaaagaacagtggtcaatgtgcgaaatggaatgagcttgcatgactgcct660

tatgaaagcactcaaggtgaggggcctgcaaccagagtgctgtgcagtgttcagacttct720

ccacgaacacaaaggtaaaaaagcacgcttagattggaatactgatgctgcgtctttgat780

tggagaagaacttcaagtagatttcctggatcatgttcccctcacaacacacaactttgc840

tcggaagacgttcctgaagcttgccttctgtgacatctgtcagaaattcctgctcaatgg900

atttcgatgtcagacttgtggctacaaatttcatgagcactgtagcaccaaagtacctac960

tatgtgtgtggactggagtaacatcagacaactcttattgtttccaaattccactattgg1020

tgatagtggagtcccagcactaccttctttgactatgcgtcgtatgcgagagtctgtttc1080

caggatgcctgttagttctcagcacagatattctacacctcacgccttcacctttaacac1140

ctccagtccctcatctgaaggttccctctcccagaggcagaggtcgacatccacacctaa1200

tgtccacatggtcagcaccaccctgcctgtggacagcaggatgattgaggatgcaattcg1260

aagtcacagcgaatcagcctcaccttcagccctgtccagtagccccaacaatctgagccc1320

aacaggctggtcacagccgaaaacccccgtgccagcacaaagagagcgggcaccagtatc1380

tgggacccaggagaaaaacaaaattaggcctcgtggacagagagattcaagctattattg1440

ggaaatagaagccagtgaagtgatgctgtccactcggattgggtcaggctcttttggaac1500

tgtttataagggtaaatggcacggagatgttgcagtaaagatcctaaaggttgtcgaccc1560

aaccccagagcaattccaggccttcaggaatgaggtggctgttctgcgcaaaacacggca1620

tgtgaacattctgcttttcatggggtacatgacaaaggacaacctggcaattgtgaccca1680

gtggtgcgagggcagcagcctctacaaacacctgcatgtccaggagaccaagtttcagat1740

gttccagctaattgacattgcccggcagacggctcagggaatggactatttgcatgcaaa1800

gaacatcatccatagagacatgaaatccaacaatatatttctccatgaaggcttaacagt1860

gaaaattggagattttggtttggcaacagtaaagtcacgctggagtggttctcagcaggt1920

tgaacaacctactggctctgtcctctggatggccccagaggtgatccgaatgcaggataa1980

caacccattcagtttccagtcggatgtctactcctatggcatcgtattgtatgaactgat2040

gacgggggagcttccttattctcacatcaacaaccgagatcagatcatcttcatggtggg2100

ccgaggatatgcctccccagatcttagtaagctatataagaactgccccaaagcaatgaa2160

gaggctggtagctgactgtgtgaagaaagtaaaggaagagaggcctctttttccccagat2220

cctgtcttccattgagctgctccaacactctctaccgaagatcaaccggagcgcttccga2280

gccatccttgcatcgggcagcccacactgaggatatcaatgcttgcacgctgaccacgtc2340

cccgaggctgcctgtcttctagttgactttgcacctgtcttcaggctgccaggggaggag2400

gagaagccagcaggcaccacttttctgctccctttctccagaggcagaacacatgttttc2460

agagaagctgctgctaaggaccttctagactgctcacagggccttaacttcatgttgcct2520

tcttttctatccctttgggccctgggagaaggaagccatttgcagtgctggtgtgtcctg2580

ctccctccccacattccccatgctcaaggcccagccttctgtagatgcgcaagtggatgt2640

tgatggtagtacaaaaagcaggggcccagccccagctgttggctacatgagtatttagag2700

gaagtaaggtagcaggcagtccagccctgatgtggagacacatgggattttggaaatcag2760

cttctggaggaatgcatgtcacaggcgggactttcttcagagagtggtgcagcgccagac2820

attttgcacataaggcaccaaacagcccaggactgccgagactctggccgcccgaaggag2880

cctgctttggtactatggaacttttcttaggggacacgtcctcctttcacagcttctaag2940

gtgtccagtgcattgggatggttttccaggcaaggcactcggccaatccgcatctcagcc3000

ctctcagggagcagtcttccatcatgctgaattttgtcttccaggagctgcccctatggg3060

gcggggccgcagggccagccttgtttctctaacaaacaaacaaacaaacagccttgtttc3120

tctagtcacatcatgtgtatacaaggaagccaggaatacaggttttcttgatgatttggg3180

ttttaattttgtttttattgcacctgacaaaatacagttatctgatggtccctcaattat3240

gttattttaataaaataaattaaatttaggtgtaaaaaaaaaaaaaaaaaa3291

<210>8

<211>23

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>vegfr2正向引物

<400>8

caccactcaaacgctgacatgta23

<210>9

<211>22

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>vegfr2反向引物

<400>9

ccaactgccaataccagtggat22

<210>10

<211>23

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>vegfr2探针

<400>10

tatgccattcctcccccgcatca23

<210>11

<211>16

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>pdgfr-b正向引物

<400>11

agcgctggcgaaatcg16

<210>12

<211>19

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>pdgfr-b反向引物

<400>12

ttcacgcgaaccagtgtca19

<210>13

<211>21

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>pdgfr-b探针

<400>13

ctgtccacgcgcaacgtgtcg21

<210>14

<211>23

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>c-kit正向引物

<400>14

cagatttcagagagcaccaatca23

<210>15

<211>21

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>c-kit反向引物

<400>15

aatggtctaccacgggcttct21

<210>16

<211>30

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>c-kit探针

<400>16

ttactccaacttagcaaactgcagccccaa30

<210>17

<211>23

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>c-raf正向引物

<400>17

gaggtcgacatccacacctaatg23

<210>18

<211>22

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>c-raf反向引物

<400>18

tcgaattgcatcctcaatcatc22

<210>19

<211>23

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>c-raf探针

<400>19

ccacatggtcagcaccaccctgc23

<210>20

<211>20

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>egfr正向引物

<400>20

gaaggagctgcccatgagaa20

<210>21

<211>21

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>egfr反向引物

<400>21

gactatgtcccgccactggat21

<210>22

<211>21

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>egfr探针

<400>22

aaatcctgcatggcgccgtgc21

<210>23

<211>21

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>mtor正向引物

<400>23

aggccgcattgtctctatcaa21

<210>24

<211>24

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>mtor反向引物

<400>24

gcagtaaatgcaggtagtcatcca24

<210>25

<211>22

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>mtor探针

<400>25

tgcaatccagctgtttggcgcc22

<210>26

<211>20

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>fgfr1正向引物

<400>26

cacgggacattcaccacatc20

<210>27

<211>19

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>fgfr1反向引物

<400>27

gggtgccatccacttcaca19

<210>28

<211>30

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>fgfr1探针

<400>28

actataaaaagacaaccaacggccgactgc30

<210>29

<211>19

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>b2m正向引物

<400>29

cattcgggccgagatgtct19

<210>30

<211>24

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>b2m反向引物

<400>30

ctccaggccagaaagagagagtag24

<210>31

<211>22

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>b2m探针

<400>31

ccgtggccttagctgtgctcgc22

<210>32

<211>21

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>gapdh正向引物

<400>32

cacatggcctccaaggagtaa21

<210>33

<211>24

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>gapdh反向引物

<400>33

tgagggtctctctcttcctcttgt24

<210>34

<211>22

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>gapdh探针

<400>34

ctggaccaccagccccagcaag22

<210>35

<211>20

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>hmbs正向引物

<400>35

ccagggatttgcctcacctt20

<210>36

<211>21

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>hmbs反向引物

<400>36

aaagagatgaagcccccacat21

<210>37

<211>26

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>hmbs探针

<400>37

ccttgatgactgccttgcctcctcag26

<210>38

<211>23

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>hprt1正向引物

<400>38

gctcgagatgtgatgaaggagat23

<210>39

<211>21

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>hprt1反向引物

<400>39

ccagcaggtcagcaaagaatt21

<210>40

<211>28

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>hprt1探针

<400>40

ccatcacattgtagccctctgtgtgctc28

<210>41

<211>20

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>sdha正向引物

<400>41

cacctagtggctgggagctt20

<210>42

<211>24

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>sdha反向引物

<400>42

gcccagttttatcatctcacaaga24

<210>43

<211>27

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>sdha探针

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