作为胰岛素样生长因子-1受体活性抑制剂的2-氮杂环丁烷基-4-(1h-吡唑-3-基氨基)嘧啶的制作方法

专利名称：：作为胰岛素样生长因子-1受体活性抑制剂的2-氮杂环丁烷基-4-(1h-吡唑-3-基氨基)嘧啶的制作方法作为胰岛素样生长因子-1受体活性抑制剂的2-氮杂环丁烷基-4-(lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶本发明涉及某些新的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗癌活性，因而可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备这些嘧啶衍生物的方法、含它们的药用组合物和它们在治疗方法中的用途，例如在制备用于预防和治疗温血动物例如人的实体瘤疾病的药物中的用途。胰岛素样生长因子(IGF)轴由配体、受体、结合蛋白和蛋白酶组成。IGF-I和IGF-II两种配体是通过与l型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)相互作用发出信号的促有丝分裂肽，l型胰岛素样生长因子受体是异四聚体细胞表面受体。任一配体的结合均刺激细胞内p-链区域中的酪氨酸激酶域激活，导致几种酪氨酸残基磷酸化，导致募集和激活各种信号分子。已证实胞内域为细胞有丝分裂、存活、转化和分4ti"f专递〗言号。Adamsda/(Ce〃w/ara"<iA<fo/ecw/(3r丄z/eiSc/e"ces,57,1050-1093,2000)对IGF-1R的结构和功能发表过综述。IGF-HR(又称为6-磷酸甘露糖受体)没有这种激酶域，因而不发出有丝分裂信号，但可在细胞表面起调节配体供应的作用，抵消IGF-1R的作用。IGF结合蛋白(IGFBP)控制循环IGF的供应，可通过蛋白酶剪切，调节这些释放IGF。Collett誦Solberg和Cohen(￡>w/och"e,12，121-136,2000)已对这些IGF轴的其它成分发表过综述。有很多证据表明，IGF信号与细胞转化和肿瘤起动及递进有关。IGF已确定为防止致癌基因诱发细胞死亡的主要存活因子(Hamngton""/，J,13,3286-3295,1994)。已证实缺乏IGF-1R的细胞对由几种不同的高效转化相应野生型细胞的致癌基因(包括SV40T抗原和ras)引起的转化无反应(Sell"a/.，Mo/.Ce〃说o/.,14,3604-12,1994)。据才良道，在各种癌细胞系和《且织，尤其乳腺(Surmacz,Jowa/o/Maw奶oT少G/awdcS:A^op/o^'a,5,95-105,2000》前歹'JJ^泉(Djavan&Wor/丄/.Uro/.,19,225-233,2001,andO,Brien"a/,r/ra/ogy,58,1-7,2001)和结肠(Guo"a/,GaW麼倉o/ogy,102,1101-1108,1992)癌中出现IGF轴成分上调。相反，有报道暗示IGF-IIR是肿瘤抑制因子，它们在某些癌中缺失(DaCosta"a/，Jowma/o/Mawwa/^G/a"<iB/o/ogy&/^op/aw'a,5,85-94,2000)。越来越多的流行病学研究表明，循环IGF增力口(或IGF-1与IGFBP3的比例增力口)与癌症风险有关(YuandRohan，《/.Ato/.C朋cer/"双，92,]472-1489,2000)。转基因小鼠模型也提示，IGF发出月中瘤细月包增殖起动的信号(LammandChristofori,Ca"cer58,801-807,1998,Fosteretal,OwcerT^仏，17,317-324,1998和DiGiovanni"a/,尸rac.Ato/.jcad.97,3455-3460,2000)。几种体外和体内策略为抑制IGF-1R信号导致转化显型反转并抑制癌细胞生长的原理4是供证4居。这些包4舌中和抗体(Kalebic""/C朋cwW"'.,54,5531-5534，1994)、反义寡核苷酸(Resmcoff""/，C""ce/^e&,54,2218-2222,1994)、三重螺旋形成寡核苷酸(Rinnmsland""/，AW/.Jc^/.Sci.,94,5854-5859,1997)、反义mRNA(NakamuraW"/，C""cerWm.,60,760-765,2000)和显性失活受体(D，Ambrosio""/.，C""cer56，4013-4020,1996)。反义寡核苷酸表明，抑制IGF-1R表达导致诱发体内细胞凋亡(Resnicoffefd,Ca"cer55,2463-2469,1995),并已用于人(Resmcoff"a/'尸rac.爿mer.C朋cer40Abs4816，1999)。但是，这些方法中没有一种可特別有效治疗严重实体瘤疾病。因为IGF信号增加涉及胂瘤细胞生长和存活，阻断IGF-1R功能可将此逆转，抑制IGF-1R酪氨酸激酶域是治疗癌症的合适疗法。使用显型失活IGF-1R变种的体外和体内研究支持该观点。尤其，已证实抑制受体酪氨酸激酶活性的ATP结合部位的突变点可有效防止肿瘤细胞生长(Kulik"a/,M/.Ce〃.17,1595-1606,1997)。若干证据提示，正常细胞对IGF信号抑制造成的凋亡不很敏感，表明这种治疗的界限(margin)是可行的(Baserga，7>e"^A'Wedwo/.,14，150-2,1996)。有关选择性IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂鲜有报道。Parrizas"a/.描述酪氨酸磷酸化(tyrphostins)抑制剂在体外和体内有些效力(Parrizas"a/.,五油cn"o/，138:1427-33(1997》。这些化合物对胰岛素受体的效力和选择性不高。TelikInc.描述了对胰岛素受体具有选择性的杂芳基-芳基脲，但体外对抗癌细胞的效力仍不高(公布的PCT专利申请号WO00/35455)。Novartis公开了吡唑并嘧咬化合物(称为NVP-AEW541)，据报道它抑制IGF-lR酪氨酸激酶(Garcia-Echeverria"a/.,C朋cwCe〃，5:231-39(2004》。Axelar描述了用作特异性IGFR酪氨酸激酶抑制剂的鬼臼毒素衍生物(Vasilcanu"a/.,(9"coge"e,23:7854-62(2004))，Aventis描述环状脲衍生物及其作为IGF-lR酪氨酸激酶抑制剂的用途(WO2004/070050)。另外还据报道，在动物模型中证实，几种抗IGFR抗体阻断受体信号，并显示对肿瘤生长的抑制(Cohena/.,C/w.C朋c.i".，11:2063-73(2005);Burtrum"a/.，C朋c'.63:8912-21(2003);Goetsche"/.，紋J.C騰"，113:316-28(2005)和Maloney"《C離.to.,63:5073-83(2003》。WO03/048133阐述了具有IGF-IR酪氨酸激酶抑制活性的2位和4位被取代的氨基取代的嘧啶衍生物。未公开其中氨基取代基的氮原子形成杂环部分的化合物。WO00/39101、WO2004/056786、WO2004/080980和WO2004/048365也阐述了取代的嘧咬衍生物，但这些文献中无一阐述在WO02/50065公开某些吡哇基-氨基取代的嘧啶衍生物具有蛋白激酶抑制活性，尤其用作Aurora-2和糖原合成激酶-3(GSK-3)的抑制剂，并可用于治疗疾病例如癌症、糖尿病和早老性痴呆。这些公开的化合物可在嘧啶环的2位具有取代的氨基取代基，但还是没有公开其中氨基取代基的氮原子形成杂环部分的化合物。WO01/60816公开某些取4戈的嘧啶衍生物具有蛋白激酶抑制活性。在WO01/60816中，未公开在嘧啶环的4位具有吡唑基-氨基取代基和在嘧啶环的2位具有N-连接的氮杂环丁烷环的嘧啶衍生物。WO02/22601、WO02/22602、WO02/22603、WO02/22604、WO02/22605、WO02/22606、WO02/22607和WO02/22608—般性阐述了具有Aurora-2和糖原合成激酶-3(GSK-3)抑制活性的吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物，其中嘧啶环的2位被N-连接的杂环取代。未公开其中N-连接的杂环是氮杂环丁烷的化合物。WO2005/040159(国际专利申请号PCT/GB2004/004307)公开了某些嘧啶衍生物及其它们在调节胰岛素样生长因子l受体活性中的用途。未公开在嘧啶环的2位含有氮杂环丁烷环的嘧啶化合物。本发明人现发现，在嘧啶环的2位含有取代的氮杂环丁烷环的某些嘧啶化合物具有有效的抗肿瘤活性。本发明中公开的化合物可能仅通过对一种简单生物过程起作用而产生药理活性，据信，这些化合物通过抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性，提供抗肿瘤作用。按照本发明的第一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>W选自(Cl-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，所述基团各自可被一个或多个独立选自卣代和(C1-C6)烷氧基的取代基任选取代；W选自氢、卣代和三氟曱基；R3选自氢、羟基和卤代，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、其中:(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(Cl-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C卜C6)烷氧基羰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(Cl-C6)烷氧基氨基、氨基曱酰基、(Cl-C6)烷基氨基曱酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(0)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C卜C6)烷基〗R3b、-S(0)mR3i^-N(R3c)C(0)R3a基团，其中R&选自(C1-。6)烷基、(C3-CS)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2,R"是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和4元、5元或6元单环杂环，R"选自氢和(C1-C6)烷基，或R"是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和5元或6元单环杂环，或RS是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元杂芳环，或RS是2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，W中的基团或环各自可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟曱基、三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C卜C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(Cl-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基曱酰基、(Cl-C6)烷基氨基曱酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基曱酰基、(Cl-C6)烷硫基、(Cl-C6)烷基磺酰基、(Cl-C6)烷基亚硫酰基、(Cl-C6)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(0)R3e，其中R3d选自氢和(Cl-C6)烷基，R3e选自(Cl-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或饱和3元、4元、5元、6元或7元单环，所述环可任选含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子，任何所述取代基可被一个或多个以下基团任选取代(Cl-C4)烷基、羟基或氰基；Qj是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环被Q"取代，且在任何可用的环原子上被独立选自以下的一个或多个其它取代基任选取代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基的任何一个可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代卣代、氨基、羟基和三氟甲基)、囟代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(Cl-C4)烷氧基羰基、(Cl-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-3(0)1)((31-。4)烷基、-C(0)NR6R7和-S02NR8R9,其中R4、R5、R6、R7、RS和R9各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或W和R5,或Re和R7,或118和119在与它们连接的氮原子结合在一起时，可各自独立形成饱和杂环，p是0、l或2;Q2选自(Cl-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(CI-C6)烷基，或饱和或不饱和的5元或6元单环，所述环可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，且其中Q"被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基的任何一个可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代卤代、氨基、羟基和三氟曱基)、卤代、硝基、氰基、-NR^R^羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、(Cl-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(0)n(Cl-C6)烷基、-C(0)NR12RNR14R15，其中R10、R11、R12、R13、R"和R15各自独立选自氬和(C1-C6)烷基，或R^和R11,或R"和R13,或R"和R15在与它们连接的氮原子结合在一起时，可各自独立形成饱和杂环，n是0、l或2;和其中任何饱和单环任选具有1或2个氧代或硫代取代基。在本说明书中，除另有所指外，单独或联合使用的术语"烷基"包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。但是，个别烷基例如"丙基"表述则仅特指直链形式，而单个支链烷基例如"异丙基"表述则仅特指支链形式。(Cl-C6)烷基具有l-6个碳原子，它们包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基等。因此，"(C1-C4)烷基"表述可理解为表示具有l-4个碳原子的直链或支链烷基部分。类似的惯例适用于其它通用术语，例如单独或联合使用的术语"(C1-C6)烷氧基"和"(C1-C4)烷氧基"可理解为是指分别具有1-6或M个碳原子的直链或支链基团，它们包括此类基团例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。"(C2-C6)链烯基"包括具有2-6个碳原子的直链和支链链烯基，例如乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基。同样，"(C2-C6)炔基"包括具有2-6个碳原子的直链和支链炔基，例如乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。单独或联合使用的术语"(C3-CS)环烷基"是指具有3-8个碳原子的饱和脂环部分，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。因此，"(C3-C6)环烷基"表述可理解为表示具有3-6个碳原子的饱和脂环部分，其代表性实例如上所迷。本文中使用的术语"卣代"包括氟、氯、溴和碘。本文中使用的术语"任选取代的"表示在任何合适的可利用的位置上被确定的一个或多个基团任选取代。"杂原子"是氮、硫或氧原子。当环包含氮原子时，这些环可酌情被取代，以满足氮成键需要，或它们可通过氮原子与结构的其它部分连接。氮原子也可为N氧化物形式。硫原子可以为S、S(0)或S02形式。涉及以上的通用基团的合适含义包括下列那些。当它是"3元、4元、5元、6元或7元饱和单环，该环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子"时，W上的取代基的合适含义是含3、4、5、6或7个原子的碳环(即仅具有环碳原子的脂环)或含3、4、5、6或7个原子的杂环，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子。当"可任选含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和3元、4元、5元、6元或7元饱和单环"是杂环时，该杂环适宜含有独立选自氮、氧和硫的l-4(例如1-3或1或2)个杂原子。除另有说明外，杂环可以是碳或氮连接的。适宜的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。适宜的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环杂环的实例包括环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、二氧六环基、三嗨烷基、氧杂庚环基(oxepanyl)、二噻烷基、三噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基(尤其是氮杂环丁烷基、外t咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢吹喃基、四氢吡喃基和哌。秦基)。具有或2个氧代或硫代取代基的饱和杂环可为例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。当它是"含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元、5元或6元饱和单环杂环"时，R"的合适含义是含4、5或6个环原子的杂环，其代表性实例是上述那些。当它是"含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元饱和单环杂环"时，R3的合适含义是含5或6个环原子的杂环，其代表性实例是上述那些。当它是"含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元杂芳环"时，Q'或RS的合适含义是含5或6个原子，其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子的完全不饱和的芳族单环，除另有所指外，该环可以是碳或氮连接的。尤其，5元或6元杂芳环可含有l-4(例如l-3，或1或2)个独立选自氮、氧和硫的杂原子。此类杂芳环的实例包括吡啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、嗯唑基、嗯二唑基、异p塞唑基、三唑基、四唑基和噻吩基。当它是"可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5元或6元单环"时，Qs的合适含义是含5或6个原子，其中至少一个任选是选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或完全或部分不饱和的单环，除另有所说明外，该环可以是碳或氮连接的。该环可具有脂族或芳族性质。芳族单环可为芳基(例如苯基)或杂芳基，其代表性实例为上述那些。当RS是2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基时，优选它通过氮原子，尤其通过7位上的氮原子与嘧啶环连接。当2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基具有取代基时，该取代基可在任何可用的碳或氮原子上，例如在不与嘧啶环连接的任何氮原子上。尤其取代的2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基可为例如2-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷。当R4和R5，或R6和R7，或R8和R9,或R'o和R11,或R'2和R13,或R14和R"形成饱和杂环时，唯一存在的杂原子是与R"和R5,或W和R7,或R8和R9，或Ro和R1,或R'2和R3,或R"和R"连接的氮原子。饱和杂环优选是包含与R"和R5,或W和R7，或RS和R9，或R"和R11，或R12和R13,或R"和R"连接的氮原子的4元、5元、6元或7元环。为避免任何歧义，与嘧啶基连接的氮杂环丁烷环中的氮原子未被季铵化；即该嘧啶基通过取代氮杂环丁烷环中的NH基团与氮杂环丁烷环中的氮原子连接。氮杂环丁烷环可在环中任何可取代位置被Q取代。优选地，氮杂环丁烷环在该氮杂环丁烷环与本发明化合物的嘧啶环连接的氮原子相邻的环原子上被Q1取代。本文中任何取代基例如'R，基团(R'-R18、R3a、R3b、R3e、R"或R,或Q'或Q"基团中的各种基团的合适含义包括卣代氟、氯、溴和碘；(Cl-C6)烷基曱基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基；(C2-C6)链烯基(C2-C6)炔基(Cl-C6)烷氧基(CI-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基(C]-C6)烷硫基(Cl-C6)烷基氨基二[(C1-C6)烷基]氨基氨基(C1-C6)烷基((^-06)烷基氨基((1-C6)烷基二[(C1-C6)烷基]氨基(Cl-C6)烷基(Cl-C6)烷基羰基:乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基曱氧基和丁氧基曱氧基；曱氧基曱基、甲氧基乙基、乙氧基曱基、丙氧基甲基和丁氧基甲基；三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、二曱基-乙基甲硅烷基和甲基二乙基曱硅烷基；曱硫基、乙硫基和丙硫基；曱氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；二曱基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基；氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基和氨基丁基；甲氨基曱基、甲氨基乙基、曱氨基丙基、乙氨基曱基、乙氨基乙基、丙氨基甲基、异丙氨基乙基和丁氨基曱基；二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二曱氨基丁基、二乙氨基曱基、二乙氨基乙基、二乙氨基丙基、N-乙基-N-曱基氨基曱基、N-乙基-N-曱基氨基曱基和二异丙基氨基乙基；甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；(Cl-C6)烷氧基羰基(Cl-C6)烷基氨基甲酰基二[(C1-C6)烷基]氨基曱酰基(C3-C8)环烷基(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基(C3-C8)环烷基羰基(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基(C3-C8)环烷基氨基(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；N-甲基氨基曱酰基、N-乙基氨基曱酖基和N-丙基氨基曱酰基；N,N-二曱基氨基曱酰基、N-乙基-N-曱基氨基甲酰基和N,N-二乙基氨基甲酰基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；环丙基曱基、环丁基曱基、环戊基甲基、环己基曱基和环庚基甲基；环丙基曱氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基曱氧基和环庚基甲氣基；环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基和环庚基羰基；环丙基甲基羰基、环丁基甲基羰基、环戊基甲基羰基和环己基甲基羰基；环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基和环庚基氨基；环丙基氨基曱基、环丙基氨基乙基、环丙基氨基丙基、环丁基氨基曱基、环戊基氨基乙基、环戊基氨基丙基、环己基氨基乙基和环庚基氨基乙基；环丙基曱基氨基、环丙基乙基氨基、环戊基曱基氨基和环己基甲基氨基；环丙基甲基氨基曱基、环丙基曱基氨基乙基、环丙基曱基氨基丙基、环丙基乙基氨基乙基、环丙基乙基氨基丁基、环戊基甲基氨基乙基、环戊基甲基氨基丁基和环己(Cl-C6)烷氧基氨基(Cl-C6)烷酰基(C2-C6)烷酰基氨基(Cl-C6)烷基磺酰基(Cl-C6)烷基亚硫酰基基曱基氨基乙基；曱氧基氨基、乙氧基氨基、丁氧基氨基；甲酰基、乙酰基、丙酰基、酰基；乙酰氨基和丙酰氨基；甲磺酰基和乙磺酰基；和甲亚硫酰基和乙亚硫酰基说明书第12/109页丙氧基氨基和丁酰基和异丁当本发明化合物含有一个或多个不对称取代的碳原子时，本发明包括所有立体异构体，包括对映体和非对映体；和包括其外消旋混合物在内的混合物。因此可以理解，由于存在一个或多个不对称碳原子，以上定义的某些式(I)化合物可存在旋光性或外消旋形式，本发明包括具有上化合物中的氮杂环丁烷环上(即在与Qi基团连接的碳原子上)具有手性例如(2R)和(2S)异构体(尤其(2S)异构体)。还可以理解，手性化合物名(R,S)表示任何比例的(scalemic)混合物或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映体。如果化合物名中不存在(R,S)、(R)或(S),应理解，该名称是指任何比例的混合物或外消旋混合物，其中一定比例的混合物含有任何相对比例的R和S对映体，而外消旋混合物含有比例50:50的R和S对映体。可通过本领域中熟知的标准有4几化学技术，例如通过由旋光性原料合成或通过拆分外消旋形式合成旋光活性形式。可用已知方法将夕卜消^走体分离为各对映体(cf.AdvancedOrganicChemistry:3rdEdition:authorJMarch,pl04-107)。合适的方法包括通过使外消旋物质与手性助剂反应，然后例如通过非对映体层析分离，然后裂开助剂，形成非对映体衍生物。同样，可用下文提及的标准实验室技术评价上述活性。还应理解，在以上定义的某些式(I)化合物范围内可存在互变异构形式。因此，本发明涉及抑制人或动物中IGF-1R酪氨酸激酶活性的所有式(I)化合物的互变异构形式。例如，本发明化合物可存在以下备选的互变异构形式(r)和(r'):应理解，某些式(I)化合物可存在溶剂化和非溶剂化形式，例如水合形式。应理解，本发明包括抑制人或动物中IGF-1R酪氨酸激酶活性的所有此类溶剂化形式。还应理解，某些式(I)化合物可具有多晶型，而且本发明包括抑制人或动物中IGF-1R酪氨酸激酶活性的所有此类形式。可以药学上可接受的盐形式提供本发明化合物。适宜的药学上可接受的盐包括-喊盐例如^咸金属盐例如钠盐；碱土金属盐例如钙或镁盐；有机胺盐例如三乙胺、吗啉、iV-甲基哌啶、W-乙基哌啶、普鲁卡因、二千胺、AA,W-二千基乙胺或氨基酸例如赖氨酸的盐。在另一方面，当化合物的石成性足够强，合适的盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氬溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐和由磷酸和好b酸形成的构形式，在本发明的一个方面，R'的合适含义是(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如环丙基曱基、环戊基曱基或环己基曱基)，其中的基团被一个或多个选自卣代和(1-4C)烷氧基的取代基任选取代。在本发明的另一方面，R1的合适含义是(C1-C6)烷基(例如(C1-C4)烷基例如曱基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)或(C3-C8)环烷基(例如(C3-C6)环烷基例如环丙基、环戊基或环己基)，其中的基团被一个或多个选自卣代和(1-4C)烷氧基的取代基任选取代。R'的另一个合适含义是未取代的(C1-C6)烷基(例如(C1-。4)烷基)或未取代的(C3-C8)环烷基(例如(C3-C6)环烷基)。在本发明的另一方面，W的合适含义是未取代的(C1-C4)烷基。例如，W可以是曱基、乙基或i^又丁基，尤其曱基或叔丁基，更尤其曱基。在本发明的另一方面，R的合适含义是(C3-C6)环烷基，例如环丙基。在本发明的一个方面，W的合适含义是氢或三氟甲基。在本发明的另一方面，R"的合适含义是卣代(例如氟、氯、溴或碘，尤其氯或氟，更尤其氯)。在本发明的另一方面，！^的合适含义是氬。在本发明的一个方面，W选自氢、羟基或卣代，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(Cl-C6)烷氧基氨基、氨基曱酰基、(Cl-C6)烷基氨基曱酰基、二[(Cl-C6)烷基]氨基曱酰基、-C(0)R3b、-OR3b、-NHR3b、^[(。1《6)烷基]1131\-S(0)mR3、l-N(R3c)C(0)R3a,其中113!1选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、l或2，R"是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元、5元或6元饱和单环杂环，R"选自氢和(C1-C6)烷基，或Fe是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元饱和单环杂环，或R3是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元杂芳环，或R3是2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷基。W中的这些基团或环各自被独立选自以下的一个或多个(例如1或2，尤其l个)取代基任选取代(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟曱基、三[(C1-C4)烷基]曱硅烷基、氰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C]-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基曱酰基、(Cl-C6)烷基氨基曱酰基、二[(Cl-C6)烷基]氨基曱酰基、(Cl-C6)烷硫基、(Cl-C6)烷基磺酰基、(Cl-C6)烷基亚硫酰基、(Cl-C6)烷酰基；烷酰基氨基-N(R，C(0)R、其中R"选自氬和(C1-C6)烷基，R"选自(C-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或3元、4元、5元、6元或7元饱和单环，这些环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何取代基可被一个或多个(例如1或2,尤其1个)以下基团任选取代(Cl-C4)烷基、羟基或氰基。Rs中的任何饱和单环任选具有l或2个氧代或硫代取代基。在本发明的另一方面，W选自氢、羟基或卤代，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(Cl-C6)烷氧基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基曱酰基、(Cl-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(0)R3b、-OR3b、-NHR3l^-S(0)mR3a基团，其中R化是(C1-C6)烷基，m是O,R兆是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元、5元或6元饱和单环杂环，或R是含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5元或6元饱和单环杂环，或RS是含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5元或6元杂芳环。Rs中的这些基团或环各自被独立选自以下的一个或多个(例如1或2，尤其l个)取代基任选取代(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、(C卜C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、祭基、三氟曱基、三[(C卜C4)烷基]甲硅烷基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基曱酰基、(Cl-C6)烷基氨基曱酰基、(Cl-C6)烷硫基、(Cl-C6)烷基磺酰基、(Cl-C6)烷酰基；烷酰基氨基-N(R3d)C(0)R3e,其中113<3选自氢和(C1-C6)烷基，R"选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或3元、4元、5元或6元饱和单环，这些环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何取代基可被一个或多个(例如1或2，尤其l个)以下基团任选取代(Cl-C4)烷基、羟基或氰基。Rs中的任何饱和单环任选具有l或2个氧代取代基。在本发明的另一方面，W选自氢、羟基或卣代，或选自(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(Cl-C3)烷氧基、氨基、(Cl-C3)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、(C3-C6)环烷基氨基、氨基曱酰基、(Cl-C3)烷基氨基甲醜基、二[(CI-C3)烷基]氨基甲酰基、-C(0)R3b、-OR3b、-^^1315或-3(0)1111133基团，其中R3a是(Cl-C3)烷基，m是0，R3b是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元、5元或6元饱和单环杂环，或113是含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5元或6元饱和单环杂环，或RS是含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5元或6元杂芳环。Rs中的这些基团或环各自可被一个或多个如上定义的取代基，尤其被独立选自以下的一个或多个(例如1或2，尤其l个)取代基任选取代(Cl-C3)烷基、(Cl-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、卣代、羟基、三氟曱基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二[(C卜C3)烷基]氨基、氨基(C1-C3)烷基、氨基曱酰基、(Cl-C3)烷基氨基曱酰基、(Cl-C3)烷硫基、(Cl-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷酰基；烷酰基氨基-N(R,C(0)R3、其中R"选自氢和(C1-C3)烷基，R3e选自(Cl-C3)烷基或(Cl-C3)烷氧基，或3元、4元、5元或6元饱和单环，所述环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何取代基可被一个或多个(例如1或2，尤其1个)以下基团任选取代(Cl-C2)烷基、羟基或氰基。113中的任何饱和单环任选具有1个氧代取代基。在本发明的一个方面，当^皮取代时，rs可被一个或多个(例如i、2或3，尤其1或2，更尤其l个)独立选自以下的取代基取代(Cl-C6)烷氧基(例如曱氧基或乙氧基)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(例如甲氧基乙氧基)或3元、4元、5元、6元或7元(例如4元、5元、6元或7元)饱和单环，所述环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(例如环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、二氧六环基、吗啉基、四氢呋喃基或哌n秦基)。在本发明的另一方面，当^皮取代时，rs可被一个或多个(例如i或2,尤其l个)独立选自以下的取代基取代(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、卣代、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二[(C1-C6)烷基]氨基，或3元、4元、5元、6元或7元(例如4元、5元、6元或7元)饱和单环，所述环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。在本发明的另一方面，当r^具有为3元、4元、5元、6元或7元(例如4元、5元、6元或7元)饱和单环的取代基时，所述环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环优选含氮，并任选另含有l或2个选自氮、氧和硫的杂原子。例如，W上的3元、4元、5元、6元或7元饱和单环取代基可以是吡咯烷。在本发明的另一方面，W选自氢或(C1-C4)烷基、(Cl-C3)烷氧基或(C3-C5)环烷基，或W是含有至少一个选自氮和氧的环杂原子的5元或6元饱和单环杂环。R3中的这些基团或环各自可被一个或多个(例如1或2,尤其1个)如上定义的取4戈基，尤其被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基(尤其(C1-C2)烷氧基例如曱氧基)的取代基任选取代。在本发明的另一方面，W选自氢和卣代或选自(C1-C4)烷基或(Cl-C3)烷氧基，或rs是含有至少一个选自氮和氧的环杂原子的5元或6元^^和单环杂环。Rs中的这些基团或环各自可一皮一个或多个(例如l或2，尤其l个)如上定义的取代基，尤其被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基(尤其(C1-C2)烷氧基例如曱氧基)的取代基任选取代。在本发明的另一方面，Rs选自卣代或(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或R"是含有至少一个选自氮和氧的环杂原子的5元或6元饱和单环杂环。113中的这些基团或环各自可被一个或多个(例如1或2,尤其l个)如上定义的取代基，尤其被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基任选取代。在本发明的另一方面，Rs选自氢或闺代，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(Cl-C6)烷氧基、(Cl-C6)烷基羰基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、氨基曱酰基、-C(0)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(Cl-C6)烷基〗R3b或-S(OLR&基团(其中m、R"和RSb定义同上)，或W是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元饱和单环杂环，这些基团或环各自可被一个或多个(例如1或2，尤其l个)前文定义的取代基任选取代。在本发明的另一方面，W选自氢或取代的或未取代的基团，所述基团选自(C1-C6)烷基(例如(C1-C4)烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)、(C3-C8)环烷基(例如(C3-C6)环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基)、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如(C3-C6)环烷基(Cl-C4)烷基，例如环丙基曱基)、(C1-C6)烷氧基(例如(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基)、(Cl-C6)烷基羰基(例如(C1-C4烷基羰基，例如甲基羰基)、(C3-C8)环烷基羰基(例如(C3-C6)环烷基羰基，例如环丙基羰基)、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基(例如(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷基羰基，例如环丙基曱基羰基)、(C1-C6)烷氧基羰基(例如(C卜C4)烷氧基羰基，例如甲氧基羰基)、(C1-。6)烷基氨基(例如(C1-C4)烷基氨基，例如曱基氨基或乙基氨基)、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(Cl-C6)烷氧基氨基或-S(Oyi"(其中m和R^定义同上)。在本发明的另一方面，尺3的合适含义包括例如氢、羟基、氯、氟或碘，或曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、环丙基、环丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、曱氨基、乙氨基、丙氨基、二曱氨基、二乙氨基、环丁氨基、环己氨基、氨基曱酰基、N-甲基氨基曱酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基曱酰基、N-丁基氨基曱酰基、N,N-二曱基氨基曱酰基、N-乙基-N-曱基氨基曱酰基、吡咯烷基羰基、吗啉基羰基、氮杂环丁烷基羰基、曱硫基、乙硫基、哌咬基氨基、四氢吡喃基氨基、四氢吡喃基氧基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、嗯二唑基或2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基，这些基团或环各自可被一个或多个(例如1或2,尤其1个)定义同上的取代基任选取代。在本发明的又一方面，W的合适含义包括例如氩、羟基、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、羟曱基、甲氧基甲基、乙氧基曱基、(2-曱氧基乙氧基)曱基、氨基曱基、曱氨基曱基、乙氨基曱基、吗啉代曱基、哌嗪-l-基曱基、4-曱基哌嗪-l-基曱基、吡咯烷-l-基曱基、2-羟基乙基、2-曱氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-氨基丙-l-基、3-N,N-二曱基氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙小基、3-吡咯烷-l-基丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-羟基丙-l-烯-l-基、3-氨基丙-l-烯小基、2-(甲氧基羰基)乙烯-l-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-l-烯-l-基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-羟基丙-l-炔-l-基、3-甲氧基丙-l-炔-l-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-l-炔小基、3-甲基氨基丙-l-炔-l-基、3-(二曱基氨基)丙-l-炔-l-基、3-(N-曱基乙酰氨基)丙-l-炔-l-基、3-乙酰氨基丙-l-炔-l-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、(5_氧代吡咯烷-2-基)甲氧基、四氢呋喃-3-基曱氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-曱氧基乙氧基、(2-曱氧基乙氧基)乙氧基、2-(N-[2-羟基乙基]-N-曱基-氨基)乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-I-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-l-基氧基、3-曱氧基丙-l-基氧基、2-曱氧基丙-l-基氧基、3-吗啉代丙-l-基氧基、3-(曱硫基)丙-l-基氧基、3-(曱基磺酰基)丙基-l-氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、N-(叔丁氧基羰基)氨基、甲氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-(二曱基氨基)乙基氨基、(N-2-曱氧基乙基)-N-甲基氨基、3-异丙氧基丙-1-基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(乙酰氨基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-l-基氨基、2-羟基丙-l-基氨基、3-曱氧基丙氨基、3-乙氧基丙氨基、2-异丙氧基乙氨基、四氬呋喃-2-基曱氨基、二曱氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、4-曱基环己基氨基、4-羟基环己基氨基、氨基曱酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基曱酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基曱酰基、N-(2-羟基丙基)氨基曱酰基、N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基、N-(4-羟基丁基)氨基曱酰基、N-(2-曱氧基乙基)氨基曱酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基曱酰基、N-[2-(2-雍基乙氧基)乙基]氨基曱酰基、N-(氨基曱酰基曱基)氨基甲酰基、N-[2-(曱硫基)乙基]氨基甲酰基、N-(2-曱氧基乙基)-N-曱基氨基曱酰基、吡咯烷小基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-l-基羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、2,2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-l-基、吗啉代、哌嗪-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、4-乙基哌嗪-l-基、4-异丙基哌嗪-l-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-l-基、4-(2-曱氧基乙基)哌溱-l-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-l-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-l-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基、1-曱酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌嗪小基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-l-基、4-氨基哌啶-l-基、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-l-基、3-羟基吡咯烷-l-基、3-二曱基氨基-卩比咯烷-l-基、顺式-3,4-二羟基吡咯烷-l-基、5-甲基-[1,3,4]-嗨二唑-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基和(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基。W的另外合适含义包括例如氩、羟基、氯、碘、曱基、乙基、丙基、环丙基、三氟甲基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、氨基曱基、甲基氨基甲基、吗啉代甲基、4-甲基哌嗪小基甲基、吡咯烷小基甲基、2-甲氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基曱酰基)乙基、3-羟基丙基、3-曱氧基丙基、3-氨基丙-l-基、3-N,N-二曱基氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-l-基、3-吡咯烷-l-基丙基、乙蜂基、&-3-烯-1-基、3-羟基丙-l-烯-l-基、3-氨基丙-l-烯-l-基、2-(曱氧基羰基)乙烯-l-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-l-烯-l-基、乙炔基、3-雍基丙-l腸炔-l-基、3-曱氧基丙-l-炔-l-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-l-炔小基、3-甲基氨基丙-l-炔-l-基、3-(二曱基氨基)丙-l-炔-l-基、3-(N-曱基乙酰氨基)丙-l-炔-l-基、3-乙酰氨基丙-l-炔-l-基、曱氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)曱氧基(例如(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)、四氢呋喃-3-基曱氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-曱氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-(N-[2-羟基乙基]-N-曱基-氨基)乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-l-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-l-基氧基(例如(2R)-2-羟基丙-l-基氧基)、3-甲氧基丙-l-基氧基、2-甲氧基丙-l-基氧基(例如(2S)-2-曱氧基丙-l-基氧基)、3-吗啉代丙-l-基氧基、3-(曱硫基)丙-l-基氧基、3-(甲磺酰基)丙基-l-氧基、曱氧基羰基、N-(叔丁氧基羰基)氨基、曱基氨基、2-曱氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-(二甲基氨基)乙基氨基、(N-2-甲氧基乙基)-N-曱基氨基、3-异丙氧基丙小基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(乙酰氨基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-曱基丙-l-基氨基、2-羟基丙-l-基氨基(例如(2W)-2-羟基丙-l-基氨基或(2S)-2-羟基丙-l-基氨基)、3-曱氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基曱基氨基(例如(2R)-四氬呋喃-2-基曱基氨基)、二甲氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、4-曱基环己基氨基、4-雍基环己基氨基、氨基曱酰基、N-羟基氨基曱酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基曱酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基曱酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基曱酰基、N-(2-羟基丙基)氨基曱酰基(例如N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(2,3-二羟基丙基)氨基曱酰基(例如N-((2R)-2,3-二羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(4-雍基丁基)氨基曱酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基曱酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基曱酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基曱酰基、N-(氨基曱酰基曱基)氨基曱酰基、N-[2-(曱硫基)乙基]氨基曱酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-曱基氨基甲酰基、吡咯烷-l-基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-l-基羰基、(3-羟基吡咯烷-l-基)羰基(例如(3R)-3-羟基吡咯烷-l-基羰基)、甲硫基、2,2,6,6-四曱基哌啶-4-基氨基、4-四氬吡喃基氨基、四氬吡喃-4-基氧基、吡咯烷-l-基、吗啉代、哌嗪-l-基、4-曱基哌嗪-l-基、4-乙基哌嗪-l-基、4-异丙基哌嗪小基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-曱氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌唤-l-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-l-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-l-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-l-基、l-曱酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌。秦小基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-l-基、4-氨基哌啶-l-基、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-卜基、3-羟基吡咯烷-l-基(例如(3^)-3-羟基吡咯烷-1-基)、3-二曱基氨基-吡咯烷-1-基(例如(3"-3-二曱基氨基-吡咯烷-l-基)、顺式-3,4-二羟基吡咯烷-l-基、5-甲基-[l,3,4]-嚼二唑-2-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基和(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基。W的另外更合适含义包括例如氢、氯、碘、曱基、乙基、三氟甲基、羟曱基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-曱氧基乙氧基)曱基、吗啉代甲基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-N,N-二甲基氨基丙基、乙烯基、3-羟基丙-l-烯-l-基、乙炔基、3-幾基丙-i-炔-l-基、3-甲氧基丙-l-炔-l-基、3-氨基丙-l-炔-l-基、3-曱基氨基丙-l-炔-l-基、3-(二曱基氨基)丙-l-炔小基、3-(N-曱基乙酰氨基)丙-l-炔-l-基、3-乙酰氨基丙-l-炔-l-基、曱氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基(例如(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)曱氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)曱氧基)、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-曱氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基〉乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-l-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-l-基氧基(例如(2R)-2-羟基丙-l-基氧基)、3-甲氧基丙-l-基氧基、2-曱氧基丙-l-基氧基(例如(2S)-2-曱氧基丙-卜基氧基)、3-吗啉代丙-l-基氧基、3-(甲硫基)丙-l-基氧基、3-(甲磺酰基)丙基-l-氧基、曱氨基、2-甲氧基乙氨基、2-(甲氧基乙基)氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙氨基、2-(吗啉-4-基)乙氨基、2-曱基丙小基氨基、2-羟基丙-1-基氨基(例如(2尺)-2-羟基丙-l-基氨基或(2S)-2-羟基丙-l-基氨基)、3-甲氧基丙氨基、3-乙氧基丙氨基、2-异丙氧基乙氨基、四氢呋喃-^基甲氨基(例如(2R)-四氢呋喃-2-基甲氨基)、二曱基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、氨基曱酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-甲基氨基曱酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基曱酰基(例如N-((R)-2-羟基丙基)氨基曱酰基)、N-(2-曱氧基乙基)氨基曱酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、吡咯烷小基羰基、氮杂环丁烷-l-基羰基、曱硫基、4-四氢吡喃基氨基、四氢吡喃-4-基氧基、吡咯烷-l-基、吗啉代、哌嗪-l-基、4-甲基哌嗪-l-基、4-乙基哌嗪-l-基、4-异丙基哌嗪-l-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-l-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-l-基、4-(2-曱氧基乙基)哌n秦-l-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-l-基、4-乙酰基哌嗪-l-基、4-(乙磺酰基)哌嗪小基、3-羟基吡咯烷-l-基(例如(3i^-3-羟基吡咯烷-l-基)、3-二甲基氨基-败咯烷-1-基(例如(3i^;二曱基氨基-吡咯烷-卜基)和1-曱酰基-哌漆-4-基。在本发明的另一方面，W选自氬、氯、曱基、乙基、曱氧基和吗啉代。在本发明的另一方面，W选自氢、甲基、乙基、曱氧基和吗啉代。在本发明的又一方面，Rs选自氯、甲基、甲氧基和吗啉代。在本发明的又一方面，W选自曱基、甲氧基和吗啉代。在本发明的又一方面，W选自氢、氯、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-曱氧基乙氧基、3-甲氧基丙-l-基氧基和吗啉代。在本发明的又一方面，Rs选自氬、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-曱氧基乙氧基、3-曱氧基丙-l-基氧基和吗啉代(尤其是曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-曱氧基丙-l-基氧基和吗啉代)。在本发明的一个方面，Q'的合适含义是含l、2、3或4环杂原子的5元或6元杂芳环，这些环杂原子可相同或不同，选自氮、氧和硫。例如，(^的合适含义包括噻吩基、吡唑基、嗨唑基、异噁唑基、噻二唑基、p比咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、p比。秦基、哒嗪基、嘧啶基和吡啶基。在本发明的另一方面，Qi的合适含义是含l或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，这些环杂原子可相同或不同，选自氮和氧。例如，Q'的合适含义包括吡咬基、嘧啶基、P比。秦基、。达，秦基、咪唑基、嗨唑基、四唑基和异嗨峻基(尤其四唑基和异嗨唑基)。在本发明的另一方面，Q'的合适含义是含氮和氧环杂原子的5元或6元杂芳环，例如异嗨唑基环(例如异嚼唑-5-基)。在本发明的又一方面，(^的合适含义是含l-4个环氮杂原子的5元或6元杂芳环。例如，(^的合适含义包括吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、吡漆基、哒n秦基、嘧咬基和P比咬基。Q'环可适宜通过任何可用环原子与氮杂环丁烷环连接，例如它可通过环碳或环氮原子连接。尤其，Q'可通过环碳原子例如通过与杂原子相邻的环碳原子与氮杂环丁烷环连接。除被Q巧又代外，Q"还可被至少一个取代基(例如l、2、3或4个取代基)任选取代，这些取代基可相同或不同，独立选自(C1-C6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)和(C1-C6)烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基)((C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基可被至少一个取代基，例如l、2、3或4个取代基任选取代，所述取代基独立选自囟代(例如氟、氯、溴或捵)、氨基、幾基和三氟曱基)、卤代(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C^CQ链烯基(例如乙烯基)、(C3-CS)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如环丙基甲基)、(Cl-C4)烷氧基羰基(例如曱氧基羰基或乙氧基羰基)、(Cl-C4)烷基羰基(例如曱基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基或正丁基羰基)、(C2-C6)烷酰基氨基(例如乙酰氨基或丙酰氨基)、苯基羰基、-3(0)"(:1-〔4)烷基(例如曱硫基、乙硫基、曱基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基或乙磺酰基)、-C(0)NR6R^p-S02NR8R9(其中p、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义同上)。在本发明的一个方面，R4、R5、R6、R7、118和119各自可适宜独立代表氬或(C1-C4)烷基(例如曱基、乙基、丙基或丁基)，或当R"和R5,或W和R7,或118和119与它们连接的氮原子连接在一起时，各自可适宜独立地形成饱和杂环例如吡咯烷基或哌啶基。在本发明的一个方面，Q^皮Q"取代，且被至少一个独立选自以下的取代基任选取代(C1-C0烷基、(Cl-C6)烷氧基、卣代和(C3-C8)环烷基。在本发明的另一方面，Q'只被(^取代。在本发明的一个方面，Q2的合适含义是取代的或未取代的(C1-C6)烷基(例如曱基、乙基、丙基或丁基)、(C3-C8)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基(例如环丙基甲基)，或可含有至少一个(例如l、2、3或4个杂原子)选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的5元或6元单环(例如苯基、吡啶基、咪唑基、异嗯唑基、吡峻基、呋喃基、p比噪基、哒。秦基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、嚼唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，尤其是吡啶基、吡嗪基、噻唑基、四氢呋喃基或嘧啶基)。在本发明的另一方面，(^的合适含义是取代或未取代的(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，或可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的取代或未取代的饱和或不i包和的5元或6元单环。例如，(52的合适含义包括选自以下的取代或未取代的基团甲基、环丙基、吡啶基、吡。秦基、塞唑基、四氩呋喃基或嘧咬基。在本发明的又一方面，Q"的合适含义是取代或未取代的(Cl-C4)烷基(例如曱基)或(C3-C6)环烷基(例如环丙基)，或含选自氮、氧和硫环，例如咪唑基、异PI唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基(尤其是吡嗪-2-基)、p达。秦基、嘧啶基(尤其嘧啶-2-基)、吡咯基、嗨唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，尤其吡啶基(优选吡啶-2-基或吡啶-3-基)或漆唑基(尤其^唑-2-基或噻唑-4-基)或四氢呋喃基(尤其四氬呋喃-3-基)。在本发明的又一方面，Q"的合适含义是含选自氮、氧和硫的l或2个可相同或不同环杂原子的4壬选取^f气的不々包和5元或6元单环，例如吡嗪基(尤其吡嗪-2-基)、嘧啶基(尤其嘧啶-2-基)、吡啶基(尤其吡啶-2-基或吡啶-3-基)或瘗唑基(尤其噻唑-2-基)。在本发明的又一方面，02的合适含义是含独立选自氮、氧和硫的l或2个环氮原子的任选取代的不饱和5元或6元单环，例如吡啶基(尤其吡啶-2-基或吡啶-3-基，更尤其吡啶-2-基)、吡嗪基(尤其吡嗪-2-基)或嘧啶基(尤其嘧啶-2-基)。在本发明的该方面，Qs的特殊含义是吡啶基(尤其吡啶-2-基或吡啶-3-基，更尤其吡啶-2-基)。在本发明的又一方面，02的合适含义是(任选取代的>比,基(尤其吡溱-2-基)。在本发明的又一方面，Q"的合适含义是(任选取代的)嘧咬基(尤其嘧啶-2-基)。在本发明的又一方面，02的合适含义是(任选取代的)吡啶基(尤其吡啶-2-基或吡啶-3-基)。在本发明的又一方面，Q"的合适含义是(任选取代的)噻唑基(尤其噻唑-2-基)。在本发明的一个方面，当被取代时，02的适宜取代基包括独立选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基可被独立选自以下的至少一个取代基(例如l、2、3或4取代基)任选取代卣代、氨基、羟基和三氟甲基)、卣代、硝基、氰基、-NR'OR11,羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、(Cl-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-3(0)11((31《6)烷基、-C(〇)NR12lHp-S02NR14R15(^tn、R10、R11、R12、R13、R"和R15定义同上)的一个或多个(例如l、2、3或4个)取代基。在本发明的另一方面，当被取代时，Q"的适宜取代基包括独立选自以下的一个或多个(例如1或2，尤其l个)取代基(Cl-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和-NR，11(其中R"和R11定义同上)。在本发明的又一方面，当被取代时，Q"的适宜取代基包括独立选自以下的一个或多个(例如1或2，尤其l个)取代基(Cl-C4)烷基(例如甲基或乙基)、(Cl-C4)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)和氰基。R10、R11、R12、R13、R"和R"各自可适:li独立代表氬或(Cl-C4)烷基(例如甲基)，或当R，口R11,或R'2和R13,或R"和R"与它们连接的氮原子连接在一起时，它们各自可适宜形成饱和杂环，例如吡咯烷基或哌啶基。应意识到，须选择本发明化合物环上的取代基的数目和性质，以避免空间上不合要求的组合。在一组本发明式(I)化合物中，R'是(C1-C4)烷基；W是氢；113选自氢、卤代、(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)烷氧基和5元或6元饱和单环杂环，所述杂环含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子；Q'是取代的含l或2个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环杂原子可相同或不同，选自氮和氧；Qs是任选取代的含l或2个环杂原子的不饱和5元或6元单环，所述环杂原子可相同或不同，选自氮、氧和^5克。例如在该组中，Q"的适宜含义是异嗯唑基和四唑基(尤其异嗨唑基)，Q"的适宜含义是甲基、环丙基、四氬呋喃基、吡嗪基、噻唑基、嘧啶基和吡啶基(尤其吡啶基、嘧啶基和吡溱基，更尤其吡啶基)。在另一组本发明式(I)化合物中，R'是(C1-C4)烷基；W是氢；R3选自(C1-C4)烷基、(Cl-C4)烷氧基和5元或6元饱和单环杂环，所述杂环含有至少一个选自氮、氧和^i的环杂原子；Q'是取代的含l或2个环杂原子的5元杂芳环，所述杂原子可相同或不同，选自氮和氧；Q2是任选取代的含1或2个环杂原子的不饱和5元或6元单环，所述环杂原子可相同或不同，选自氮、氧和^)i。例如，在该组中，Q'的适宜含义是异嗨唑基，(52的适宜含义是吡嗪基、，塞唑基、嘧啶基和吡啶基(尤其吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，更尤其吡啶基)。在本发明的一个方面，亚式(i)(它与式(I)的嘧啶环的2位连接)的基团的适宜含义包括例如2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基、2-(3-甲基异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-环丙基异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(噻唑-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(噻唑-4-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-(3-{四氢呋喃_3-基}异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-曱氧基吡啶-3-基)异嚼、唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-(2-甲基-2/f-四唑-5-基)氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-{3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-曱基氨基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基和2-{3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基(其中为避免任何歧义，氮杂环丁烷-l-基是与式(I)的嘧啶环的2位连接)。在本发明的另一方面，亚式(i)(它与式(I)的嘧啶环的2位连接)的基团的适宜含义包括例如2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-曱基氨基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基和2-{3-(3-曱基吡。秦-2-基)异嗯唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基(其中为避免任何歧义，氮杂环丁烷-l-基是与式(I)的嘧啶环的2位连接)。在本发明的又一方面，亚式(1)的基团的适宜含义是例如2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5國基]氮杂环丁烷-l-基。在本发明的又一方面，亚式(i)(它与式(I)的嘧啶环的2位连接)的基团的适宜含义包括例如2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基、2-(3-曱基异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-环丙基异嗨唑-5-基〗氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(噻唑-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(噻唑-4-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-(3-{四氢呋喃-3-基}异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-曱氧基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-(2-曱基-2//-四唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基、2-[3-(吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基〗氮杂环丁烷-l-基、2-{3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-乙氧基他嗪-2-基)异噁唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基和2-{3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基(其中为避免任何歧义，氮杂环丁烷-l-基是与式(I)的嘧啶环的2位连接)。在本发明的另一方面，亚式(i)(它与式(I)嘧啶环的2位连接)的基团的适宜含义包括例如2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-曱基氨基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基、2-。-(3-乙基吡。秦-2-基)异嚼唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基和2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基}氮杂环丁烷-]-基(其中为避免任何歧义，氮杂环丁烷-l-基是与式(I)的嘧啶环的2位连接)。在本发明的另一方面，亚式(i)(它与式(I)的嘧啶环的2位连接)的基团的适宜含义包括例如2-[3-(吡啶-2-基)异嚼唑-5_基]氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-曱氧基吡溱-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-{3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基、2-[3-(2-曱基吡咬-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-[3-(噻唑-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基、2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嚼唑-5-基}氮杂环丁烷-1-基和2-{3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基}氮杂环丁烷-l-基(其中为避免任何歧义，氮杂环丁烷-l-基是与式(I)的嘧啶环的2位连接)。本发明的一个独特实施方案是式(Ia)化合物或其药学上可接受的补.JUL.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中W选自(Cl-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，所述基团各自可被独立选自卣代和(C1-C6)烷氧基的一个或多个取代基任选取代；W选自氲、卤代和三氟曱基；W选自氢、羟基和面代，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(Cl-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(Cl-C6)烷氧基羰基、氨基、(C]-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(Cl-C6)烷氧基氨基、氨基曱酰基、(Cl-C6)烷基氨基曱酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基曱酰基、-C(0)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-;^[((:1-。6)烷基]1131\陽S(0、R3a或-N(R3c)C(0)R3a基团，其中le选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3《8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2,R外是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元、5元或6元饱和单环杂环，R"选自氢和(C1-C6)烷基，或RS是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元饱和单环杂环，或RS是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元芳杂环，或RS是2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，R3中的基团或环各自可被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卣代、羟基、三氟曱基、三[(C1-C4)烷基]曱硅烷基、氰基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基〗氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(Cl-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C卜C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(Cl-C6)烷氣基羰基、氨基甲酰基、(Cl-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基曱酰基、(Cl-C6)烷硫基、(Cl-C6)烷基磺酰基、(Cl-C6)烷基亚硫酰基、(Cl-C6)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(0)R3e,其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R化选自(Cl-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或3元、4元、5元、6元或7元饱和单环，所述环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，其任何:取代基可被一个或多个以下基团任选取代(Cl-C4)烷基、羟基或氰基；02选自(Cl-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C-C6)烷基或饱和或不饱和的5元或6元单环，所述环可含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，其中(^被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基可被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代囟代、氨基、羟基和三氟曱基)、卤代、硝基、氰基、-NR^R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-CS)环烷基、(Cl-C6)烷氧基羰基、(C1-C0烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-5(0)11(<31七6)烷基、-C(0)NR12R13和-S02NR"R15,其中R0、R11、R12、R13、R"和R"各自独立选自氢和(Cl-C6)烷基，或当R^和R11，或R^和R13,或1114和1115与它们连接的氮原子连接在一起时，它们各自可独立形成饱和杂环，n是0、l或2;和其中任何饱和单环任选具有1或2个氧代或硫代耳又代基。在式(Ia)化合物中，Qs的适宜含义是含l或2个环氮原子的任选取代的5元或6元不饱和单环，例如吡啶基、嘧啶基或吡。秦基，尤其吡啶基(例如吡啶-2-基)。在一个方面，本发明的具体化合物包括例如选自以下的任何一个或多个式(I)化合物1)6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；2)6-吗啉代-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3)6-甲氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异赚唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；4)6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5)S-6-乙基-2-口-卩-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-S-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6)8-6-乙基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧咬；7)8-6-乙基-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8)S-6-乙基-2-口-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-甲基-m-吡唑-3-基氨基)嘧啶；9)S-6-乙基-2-{2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；10)S-6-曱基-2-(2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基p4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；11)S-6-曱基-2-{2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异鹏唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；12)S-6-吗啉代-2-(2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基}-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；13)S-6-甲氧基-2-口-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基〉-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；14)S-6-甲氧基-2-《2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；15)S-2-(2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异Pi唑-5-基]氮杂环丁烷-卜基)4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；〗6)3-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)。密啶；17)3-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基〗氮杂环丁烷-1-基}-4-(5_叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；18)S-2-口-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基》-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；19)S-2-(2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；20)S-6-甲基-2-口-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；21)5-6-曱基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；22)8-6-甲基-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗨唑-5_基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和23)S-6-曱基-2-{2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基〉-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；及其药学上可接受的盐。在另一个方面，本发明的具体化合物包括例如选自以下的任何一个或多个式(I)化合物1)6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//_吡唑_3-基氨基)嘧啶；2)6-吗啉代-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3)6-曱氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-177-吡唑-3-基氨基)嘧啶；4)6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基_1//_吡唑_3-基氨基)嘧啶；5)8-6-乙基-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基H-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6)8-6-乙基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5_甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；7)S-6-乙基-2-(2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基L4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8)S-6-乙基-2-《2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异瞎唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基L4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；9)S-6-曱基-2-(2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；10)S-6-吗啉代-2-(2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嚼、唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基》-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；U)S-6-曱氧基-2-(2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-S-基]氮杂环丁烷-l-基}-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；12)S-2-(2-[3-(3-曱基吡。秦-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(S-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；13)S-2-(2國[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-S-基]氮杂环丁烷-l-基〉-4-(5-叔丁基醫1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；14)S-6-甲基-2-口-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异螺唑-S-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和15)S-6-甲基-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基〉-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；及其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明的具体化合物包括例如选自以下的任一或多个式(I)化合物1)6-吗啉代-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；2)6-曱氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异隨唑-5_基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3)6-曱基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基_1//_吡唑_3-基氨基)嘧啶；4)S-6-乙基-2-《2-[3-(3-甲氧基吡噪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-卜基〉-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5)S-6-乙基-2-(2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6)8-6-乙基-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；7)S-6-乙基-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8)5-6-曱基-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异瞎唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；9)5-6-吗啉代-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基卜4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；10)S-6-甲氧基-2-(2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-S-基]氮杂环丁烷-l-基}-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；11)8-2-{2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异瞎唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；12)S-2-口-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基》-4-0叔丁基-1H-外匕唑-3-基氨基)嘧啶；13)S-6-甲基-2-(2-[3-(3-甲基吡嗓-2-基)异嗯唑-S-基]氮杂环丁烷-l-基〉-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和14)5-6-甲基-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷--基》-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；及其药学上可接受的盐。在另一方面，本发明的具体化合物包括例如选自以下的任何一个或多个式(I)化合物1)6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；2)6-吗啉代-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3)6-曱氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；4)6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5_甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5)S-6-乙基-2-(2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗨唑-S-基]氮杂环丁烷小基卜4-(5-曱基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6)8-6-甲基-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；7)3-6-氯-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8)3-6-吗啉代-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；9)S-6-曱基-2-{2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；10)S-6-乙基-2-(2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-S-基]氮杂环丁烷-l-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；11)6-乙基-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；12)3-6-曱氧基-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶；13)5-6-氯-2-{2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；14)S-6-乙氧基-2-(2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；15)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基卜4-(5-甲基-1#-吡唑-3-基氨基)嘧啶；16)S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；17)S-6-(3-曱氧基丙氧基)-2-(2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；18)S-6-(3-曱氧基丙氧基)-2-口-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；9)3-6-氯-2-{2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶；20)S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；21)S-6-氯-2-(2-[3-(噻唑-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；22)5-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；23)5-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；24)3-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嚼、唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5_叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；25)S-6-乙基-2-(2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基〉-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；26)S-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；27)S-6-乙基-2-(2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基〉-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；28)S-6-曱基-2-(2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基〉-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；29)S-6-乙基-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；30)S-6-甲基-2-(2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷小基}_4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；31)S-6-乙基-2-(2-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；32)S-6-氯-2-口-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-曱基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和33)6-乙氧基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；及其药学上可接受的盐。在又一方面，本发明的具体化合物包括例如选自以下的任何一个或多个式(I)化合物1)6-吗啉代-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；2)6-甲氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3)6-曱基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；4)3-6-乙基-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5)S-6-曱基-2-(2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6)S-6-吗啉代-2-(2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷小基}_4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；7)S-6-甲基-2-(2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8)S-6-乙基-2-(2-[3-(3-乙氧基吡溱-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；9)6-乙基-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；10)S-6-甲氧基-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；11)8-6-乙氧基-2-{2-[3-(3-乙基吡,-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；12)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异蝶唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；13)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；14)S-6-(3-曱氧基丙氧基)-2-(2-[3-p-乙基吡嗪-2-基)异嚼唑-S-基]氮杂环丁烷-卜基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；15)S-6-(3-曱氧基丙氧基)-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；16)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；17)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(噻唑-2-基)异嗯唑-5_基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；18)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5_基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；19)S-2-(2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；20)S-6-乙基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5誦曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；21)5-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；22)S-6-乙基-2-(2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基〉-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；23)S-6-甲基-2-口-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嗯唑-S-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；24)S-6-乙基-2-(2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基}_4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；25)5-6-曱基-2-{2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}_4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；26)S-6-乙基-2-(2-[3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和27)6-乙氧基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5_基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶；及其药学上可接受的盐。在又一方面，本发明的具体化合物包括例如选自以下的任何一个或多个式(I)化合物1)6-吗啉代-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；2)6-曱氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3)6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；4)S:6-乙基-2-(2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-卜基^4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5)S-6-曱基-2-(2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6)S-6-吗啉代-2-(2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗨唑-S-基]氮杂环丁烷-l-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；7)S-6-甲基-2-(2-[3_(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗯唑_5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8)S-6-乙基-2-{2-[3-(3-乙氧基吡。秦-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}_4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；9)6-乙基-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；10)S-6-曱氧基-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；11)S-6-乙氧基-2-{2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}_4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；12)S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-口-[3-(3-乙基他嗪-2-基)异嗯唑-S-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；13)S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；14)S-6-(3-甲氧基丙氧基)-2-口-[3-(!3-乙基吡嗪-2-基)异嚼唑-S-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；15)S-6-(3-曱氧基丙氧基)-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3_基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-曱基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶；16)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗯唑-S基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；17)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-(2-[3-(噻唑-2-基)异嗯唑-S-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；18)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-(2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；19)S-6-乙基-2-口-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑巧-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；20)S-6-乙基-2-口-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基〉-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；21)S-6-乙基-2-p-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；22)S-6-乙基-2-口-[3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-曱基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和23)6-乙氧基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；及其药学上可接受的盐。化合物或其药学上可接受的盐。当用于制备式(I)化合物时，提供作为本发明的又一特征的此类方法，通过以下代表性衍生方法说明，除另有所指外，其中变量Q1、Q2、R1、112和113具有任何前文中定义的含义。可通过标准有机化学方法得到必需的原料。结合以下代表性衍生方法和伴随实施例中的方法阐迷此类原料的制备方法。或者，可通过所述方法的相似方法得到必需的原料，这些方法在普通有机化学技术人员的理解范围中。方法(a)在适宜的碱存在下，使式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中除在必要时保护任何官能团外，L'代表适宜的可置换基团，R1、112和113定义同式(1),与式(III)化合物便利地反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>其中除在必要时保护任何官能团外，(^和QS定义同式(I);或方法(b)在适宜的酸存在下，使式(IV)化合物:其中除在必要时保护任何官能团外，L^是适宜的可置换基团,R2、R3、Q"和Q"定义同式(1)，与式(V)吡唑便利地反应、R1其中除在必要时保护任何官能团外，R1定义同式(I);或方法(c)在适宜的碱存在下，使(VI)化合物H，N、》NH其中除在必要时保护任何官能团外，Q'和(^定义同式(1)，与式(VII)化合物便利地反应R"(VII)其中除在必要时保护任何官能团外，X代表氧原子，q是l,或X代表氮原子，q是2，R"是(C1-C6)烷基，R1、R2和R3定义同式(I);或方法(d)使式(VIII)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中除在必要时保护任何官能团外，R同式(I),与肼反应；或方法(e)对于式(I)化合物，其中RS是(C1-C6)烷氧基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、-0R3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R化或-S(0)mR3、其中m是O,RSa和R"定义同上(且RS基团被至少一个上述基团任选取代)，在适宜的碱存在下，使式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中除在必要时保护任何官能团外，1^是适宜的可置换基团，R2、Q'和(^定义同式(1),与式H-Xa化合物便利地反应其中除在必要时保护任何官能团外，Xa代表OR17、NH2、NHR17、N(R17)2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(Cl-C6)烷基]R3b和SR3a,其中R"是任选取代的(C1-C6)烷基，Rh和R化各自定义同上；或方法(f)对于式(I)化合物，其中W是(i)任选取代的5元或6元饱和单环杂环，所述环含至少一个环氮，任选还含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，或(ii)任选取代的2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，在适宜的碱的存在下，应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中(^是5元或6元饱和单环杂环，所示环除含上示氮原子外，还含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环被至少一个定义同上的基团任选取代，或与(")任选取代的2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷反应；或方法(g)对于式(I)化合物，其中RS是(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，且113基团被至少一个如上定义的基团任选取代，在适宜的碱和适宜的催化剂存在下，使如上定义的式(IX)便利地与式(Xc)或式(Xc，)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>其中R"选自氢和任选取代的(]-4C)烷基或(Cl-C4)烷氧基羰基；或宜的催化剂存在下，使如上定义的式(IX)化合物与式M-RS化合物便利地反应其中113适当选自定义同上的113基团，M是金属基团例如ZnBr、B(OH)2、CuCN或SnBii3;或方法(i)对于其中RS是(C卜C6)烷氧基羰基(且R^基团被至少一个定义同上的基团任选取代)的式(I)化合物，在适宜酸存在下，使式(X)化合物.'其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R2、Q'和QS定义同式(1),与式H-0-(Cl-C6)烷基便利地反应其中(C1-C6)烷基被至少一个定义同以上R3的取代基的基团任选取代，且酌情保护任何官能团；或方法(j)对于式(I)化合物，其中RS是含至少一个选自氮、氧和硫杂原子的5元杂芳环(且RS基团被至少一个定义同上的基团任选取代)，用适当的原料和适宜的脱水剂进行分子内缩合反应。例如，对于其中RS是1,3，4-嗨二唑基的式(I)化合物，使式(XI)化合物(XI)其中除在必要时保护任何官能团外，Z代表任何适宜的定义同上的RS的取代基，R1、R2、(^和Q"定义同式(1)，与适宜的脱水剂例如氢氧化(甲氧基羰基氨磺酰)三乙铵反应；或方法(k)对于式(I)化合物，其中113是被至少一个定义同上的基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，使式(XII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中除在必要时保护任何官能团外，W是适宜的可置换基团，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，R1、R2、Q'和QS定义同式(1),与定义同上的式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc')或M-R3化合物反应；和任选在方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)后，进行以下一个或多个步骤将得到的化合物转化为本发明另一种化合物形成该化合物的药学上可接受的盐。方法(a)方法(a)的反应条件式(II)化合物中的适宜的可置换基团L'是例如卣代或磺酰氧基，例如氟、氯、曱磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特殊的基团L'是氟、氯或曱磺酰氧基。可在适宜的碱存在下和/或在适宜的路易斯酸存在下，便利地实施方法(a)。适宜的碱是例如有机胺碱，例如吡啶、2,6-二曱基吡咬、三曱基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-曱基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钩，或例如44金属氬化物例如其氪化钠。尤其，石成是有机胺石成例如二异丙基乙胺。适宜的路易斯酸是乙酸锌。可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如酮例如丙酮或醇例如乙醇、丁醇、异丙醇或正己醇或芳烃例如曱苯或JV-曱基吡咯烷-2-酮的存在下，在0。C-回流温度，尤其回流温度下，便利地实施方法(a)。或者，可在标准Buchwald条件下(参见例如丄爿m.C7e肌Soc.,118,7215;丄爿m.C/em.Soc.,119,8451;J.Og.C/e机，62,1568和6066),便利地实施方法(a)。例如，可在乙酸钯存在下，在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如芳族溶剂例如曱苯、苯或二曱苯中，在适宜的碱例如无机》咸例如碳酸铯或有机石威例如叔丁醇钾存在下，和在适宜的配体例如2，2'-二(二苯膦)-l，l'-联萘存在下，在25-80。C下，便利地实施方法(a)。方法(a)中的原料可通过常规方法得到式(n)化合物。例如可在适宜的碱存在下，通过使式(Ha)嘧啶其中除在必要时保护任何官能团外，Ls是适宜的可置换基团，L1、112和113具有前文中定义的任何含义，与式(V)p比唑便利地反应其中除在必要时保护任何官能团外，R1具有前文中定义的任何含义，得到式(II)化合物。式(IIa)化合物中的适宜的可置换基团匸是例如面代或磺酰氧基，例如氟、氯、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基。尤其，基团LS是氯。用于式(IIa)嘧咬和式(V)p比峻反应的适宜的石咸包括例如碱或石成土金属碳酸盐例如碳酸钠、,灰酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或有机胺4i例如二异丙基乙胺。可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如酮例如丙酮或醇例如乙醇、丁醇或正己醇或芳烃例如曱苯或从曱基吡咯烷-2-酮存在下，便利地实施该反应。可在温度范围例如10-15(TC内，尤其里温下便利地买施该反应。式(IIa)嘧啶和式(V)吡唑是市售可获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。可通过常规方法得到式(III)化合物。例如，当Qt是异嗯唑时，可按照反应流程l中所述，得到式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>脱水脱保护反应流程l在反应流程l中，P^是适宜的保护基团例如叔丁氧基羰基。Q2基团定义同前。例如，(52可以是吡啶基(例如吡啶-2-基)。或者，例如当Qi是异嗯唑时，可按反应流程2中所述，得到式(ni)化合物脱水脱保护<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>(III)(lll-Pg1)反应流,呈2在反应流程2中，Pg'是上述适宜的保护基团。同样，Pg"是适宜的保护基团例如环己基。Q"基团定义同前。或者，例如当(^是异嚼唑时，可按反应流程3中所述，得到式(ni)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>在反应流程3中，Pg'是上迷适宜的保护基团。(52基团定义同前。在反应流程3中，可通过适宜的还原剂例如氲化二异丁基铝便利地进行步骤(a)。可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如醚或芳烃例如甲苯或卣代烃例如二氯曱烷存在下，在温度范围例如-78。C至25。C内，便利地实施步骤(a)。可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如卣代烃例如二氯甲烷存在下，在温度范围例如-20。C至5(TC内，便利地实施步骤(b)。可通过用适宜的氯化剂例如N-氯代琥珀酰亚胺处理，得到oc-氯醛(aldyde)肝中间体，然后用适宜的^威例如三乙胺处理，得到氧化腈中间体，将其参与3+2环加成反应，便利地完成反应步骤(c)。或者，可通过用次氯酸钠处理，将肟(Q、CH^N-OH)直接转化为氧化腈中间体。可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如氯化烃例如二氯曱烷存在下，在温度范围例如-2(TC至5(TC内，便利地完成此类反应。可通过适宜的还原剂例如硼烷、氬化二异丁基铝或氬化锂铝便利地进行步骤(d)。可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如醚或芳烃例如曱苯或氯代烃例如二氯甲烷存在下，在温度范围例如-5(TC至100。C内，便利地实施步骤(d)。在反应流程l、2和3中，可通过文献中所述或有经验的化学技术人员已知的任何适宜除去所使用的特定保护基团的便利方法，除去保护基团。方法(b)方法(b)的反应条件式(IV)化合物中适宜的可置换基团U是例如卣代或磺酰氧基，例如氟、氯、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基。可在适宜的酸存在下便利地实施方法(b)。适宜的酸是例如无机酸，例如无水盐酸。可在适宜的惰性:容剂或^希释剂例如酮例如丙酮或醇例如乙醇、丁醇或正己醇或芳烃例如甲苯或W-曱基吡咯烷-2-酮存在下，在O'C-回流温度，尤其回流温度下，^乾利地实施方法(b)。或者，可在以上方法(a)中所述标准Buchwald条件下，便利地实施方法(b)。方法(b)中的原料可用常规方法例如上述方法制备式(IV)化合物。式(V)p比唑是市售可获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。方法(c)方法(c)的反应条件可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如W-曱基吡咯烷酮或丁醇中，在100-20(TC温度范围内，尤其150-17(TC范围内，便利地实施方法(c)。优选，在适宜的》威例如曱醇钠或碳酸钾存在下，进行该反应。方法(。中的原泮牛式(vi)和(vn)化合物是市售可获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。方法(d)方法(d)的反应条件可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如醇例如乙醇或丁醇存在下，在50-12(TC温度范围内，尤其70-10(TC范围内，便利地实施方法(d)。方法(d)中的原料可用常规方法例如上述方法制备式(VIII)化合物。肼是可市售获得的化合物。方法(e)方法(e)的反应条件式(IX)化合物中的适宜的可置换基团!^是例如卣代或磺酰氧基，例如氟、氯、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基。可在适宜的》威存在下，便利地实施方法(e)。适宜的44是例如氢化钠或有机胺石咸例如二异丙基乙胺。另一个适宜的石成是金属醇盐例如曱醇钠或乙醇钠。可在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如酮例如丙酮或醇例如曱醇、乙醇、丁醇或正己醇或芳烃例如甲苯或,曱基吡咯烷-2-酮存在下，便利地实施方法(e)。在(TC-回流温度范围内，尤其回流温度下，便利地实施方法(e)。也可通过用适宜的加热设备例如^效波炉，在密闭的容器中加热反应物，便利地实施方法(e)。方法(e)中的原剩-可用常规方法例如上述方法制备式(IX)化合物。式H-Xa化合物是可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。方法(f)方法ffl的反应条件可用类似于以上方法(e)中所述那些条件，便利地进行方法(f)的反应。方法ffl中的原料可用常规方法例如上迷方法制备式(IX)化合物。式Xb化合物是可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(及其取代的衍生物)是可市售获得的化合物。方法(g)方法(g)的反应条件在适宜的》成存在下，便利地实施方法(g)。适宜的石成是例如有机胺^咸，例如三乙胺或二异丙基乙胺。在适宜的催化剂存在下，便利地实施方法(g)。适宜的催化剂是例如碘化亚铜/氯化钯(n)-二(三苯基)膦。在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如乙腈、THF或二氧六环存在下，在0。C-回流温范围内，尤其回流温度下，便利地实施方法(g)。也可通过用适宜的加热设备例如微波加热器，在密闭的容器中加热反应物，便利地实施方法(g)。方法(g)中的原泮牛可用常规方法例如上述方法制备式(ix)化合物。式Xc和Xc'化合物是可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。方法(h)方法Oi)的反应条件在适宜的催化剂存在下，1更利地实施方法(h)。适宜的催化剂是例如钯(O)催化剂，例如四(三笨基)膦合钯(O)。正如本领域技术人员所意识到的那样，可原位制备4巴(0)催化剂。在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如THF或二氧六环存在下，在0。C-回流温度范围内，尤其回流温度下，便利地实施方法(h)。方法(h)中的原料可用常规方法例如上述方法制备式(IX)化合物。式M-W化合物是可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。方法(i)方法(i)的反应条件在适宜的酸存在下便利地实施方法(i)。适宜的酸是例如浓碌u酸。不用惰性溶剂或稀释剂，在室温-回流温度范围内，尤其回流温度下，便利地实施方法(i)。方法(i)中的原料可用常规方法例如上述方法制备式(X)化合物。式H-O-(C1-C6)烷基化合物是可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。方法(i)方法(i)的反应条件在适宜的惰性溶剂或稀释剂例如二氯曱烷、THF或二氧六环存在下，便利地实施方法G)。在o。c-回流温度范围内，尤其回流温度下，^便利地实施方法(j)。方法(1)中的原刺-可用常规方法例如上述方法制备式(XI)化合物。适宜的脱水剂是可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。方法(k)方法(k)的反应条件式(XII)化合物中的适宜的可置换基团W是例如卣代或磺酰氧基，例如氟、氯、曱磺酰氧基或曱苯-4-磺酰氧基。用类似于上述方法(e)那些条件，便利地实施方法(k)的反应。方法(k)中的原料可用常规方法例如上述方法制备式(XII)化合物。式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc')或M-R3化合物是可市售获得的化合物或它们是文献中已知的，或它们可通过本领域中已知的标准方法制备。如上所述，式(n)、(ni)、(iv)、(v)、(vi)、(vn)、(vin)、HXa、(Xb)、(Xc)、(Xc')和M-W化合物为可市售获得的，是文献中已知的或可用已知技术制备。例如，可通过类似于WO03/048133中所述那些方法制备这些化合物。制备某些此类化合物的方法的实例在下文实施例中提供。应意识到，可用本领域中的常规标准方法，例如在上述方法之前或紧随其后，通过常规取代反应或常规官能团修饰方法将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物，且此类方法包括在本发明的方法方面中。可使用的转化反应类型的实例包括通过芳族取代反应或亲核取代反应、还原取代基、使取代基烷基化和氧化取代基方式，引入取代基。用于此类方法的试剂和反应条件在化学领域众内所周知。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在FriedelCrafts条件下，用例如酰囟和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下，用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；氧基或烷基氨基、二烷基氨基或含N杂环。还原反应的具体实例包括用硼氬化钠将羰基还原为羟基，或通过催化氢化用镍催化剂或在盐酸存在下用铁加热处理将硝基还原为氨基；氧化反应的具体实例包括将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。可使用的其它转化反应包括在酸催化下用醇将羧酸酯化。适宜的转化反应的实例是将其中W是(C1-C6)链烯基的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物，其中R3是被二[(C1-C6)烷基]氨基或4元-7元饱和单环取代的(C1-C6)烷基，所述环含有氮和一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。可用标准方法，例如通过用四氧化锇将链烯基转化为二羟基烷基，用适宜的氧化剂(例如高碘酸钠)将其氧化为相应的酮，通过在适宜的还原剂(例如氰基硼氩化钠)存在下与适宜的胺反应，将酮基转化为需要的如上定义的取代基，完成这种转化。适宜的转化反应的另一个实例是将其中RS是任选取代的(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物，其中W是任选取代的氨基甲酰基、(Cl-C6)烷基氨基曱酰基或二[(C1-C6)烷基]氨基曱酰基或任选取代的-C(0)R兆基团，其中R化定义同上。可用标准方法，例如通过使其中W是任选取代的(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)化合物与氨或任选取代的伯、仲或叔胺或任选取代的H-R"基团反应，完成这这样的转化。正如本领域技术人员意识到的那样，可以羧酸为原料，例如用氯化4-(4,6-二曱氧基[l，3,5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉镜制备活性酯，然后使其与必需的胺反应，进行该转化。适宜的转化反应的另一个实例是将其中W是(C1-C6)烷氧基羰基的式(I)化合物转化为其中W是鞋基-(C1-C6)烷基的式(I)化合物。可用标准方法，例如通过用硼氢化4里或氢化锂铝还原完成这种转化。应意识到，制备式(I)化合物可能在各个阶段涉及加入和除去一个或多个保护基团。一般而言，用于以上方法中的保护基团可选自文献中所迷或有经验化学技术人员已知的适宜保护目标基团的任何基团，且可通过常规方法引入。可通过文献中所述或有经验化学技术人员已知的适宜除去目标保护基团的任何便利方法除去保护基团，选择此类方法，以便在对分子中其它基团影响最小的状态下除去保护基团。以下提供保护基团的具体实例，为了方便，在例如低级烷基中的"低级"表示其适用的基团优选具有l-4个碳原子。应理解，这些实例不是穷举的。在以下提供除去保护基团的方法的具体实例时，它们同样也不是穷举的。未具体提及的保护基团的用途和脱保护的方法自然在本发明范围内。羧基保护基可以是形成酯的脂族或芳基脂族醇或形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选含有l-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-丁基烷基(例如曱氧基甲基、乙氧基曱基和异丁氧基曱基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基曱基、丙酰氧基曱基、丁酰氧基曱基和新戊酰氧基曱基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如千基、4-甲氧基千基、2-硝基千基、4-硝基千基、二苯曱基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三曱基甲硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)；三(低级烷基)曱硅烷基—氐级烷基(例如三曱基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如烯丙基)。尤其适宜除去羧基保护基的方法包括例如酸、碱、金属或酶催化解离。羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级链烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如千氧基羰基、4-曱氧基卡氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基节氧基羰基)；三(低级烷基)曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)和芳基-低级烷基(例如千基)。氨基保护基的实例包括包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如千基和取代的千基、4-曱氧基千基、2-硝基千基和2,4-二曱氧基卡基、和三苯曱基)；二-4-茴香基曱基和呋喃基曱基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如千氧基羰基、4-甲氧基千氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基千氧基羰基)；低级烷酰氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二甲基曱硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)和亚千基和取代的亚节基。适宜除去羟基和氨基保护基的方法包括例如酸、碱、金属或酶催化水解基团例如2-硝基千氧基羰基，将基团例如节基氢化和光解基团例如2-硝基千氧基羰基。例如可通过酸催化水解，用三氟乙酸将叔丁氧基羰基保护基从氨基上除去。有关反应条件和试剂的一般性指导，读者可参考Aa"cM(9rg謹'cC7em&fx她Edition,byJ.March,publishedbyJohnWiley&Sons1992，有关保护基的一般性指导，可参考尸ra&",veGraw/w,"Oga"z'ciSyw^ew's,2ndEdition,byT.Greena/.,alsopublishedbyJohnWiley&Son。当需要式(I)化合物的药学上可接受的盐例如酸加成盐时，可通过例如用常规方法使所述化合物与适宜的酸反应制得。当需要由式(I)化合物的盐得到游离碱时，可用适宜的碱例如石成或碱土金属碳酸盐或氢氧化物例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氪氧化斜处理盐溶液。如前文所述，某些本发明化合物可能含有一个或多个手性中心，因而可能存在立体异构体。可用常规技术例如层析或分级结晶分离立体异构体。可通过分离外消旋体，例如通过分级结晶、拆分或HPLC分离对映体。可根据非对映体的不同物理性质例如通过分级结晶、HPLC或闪骤层析分离非对映体。或者，在不造成外消旋化或差向异构化的前提下，可通过手性合成或通过用手性试剂衍生，由手性原料制备特定的立体异构体。在分离专一性立体异构体时，分离到基本上不含其它立体异构体，例如含其它立体异构体小于20%,尤其小于10%,更尤其小于5。/。重量的专一性立体异构体为宜。在以上与制备式(I)化合物有关的章节中，"惰性溶剂"表述是指不与原料、试剂、中间体或产物反应而产生不利于需要的产物的收率的溶剂。本领域技术人员可意识到，为按备选的且在某些场合中更方便的方式得到本发明化合物，可按不同顺序操作前文中所述各个方法将与前述反应有关的那些不同的中间体进行化学转化)。用于上述方法中的某些中间体是新的，且形成本发明的又一特征。因此，提供选自前文中定义的式(m)和(in-Pg')化合物的化合物或其盐。中间体可以是中间体的盐形式。此类盐无须是药学上可接受的盐。例如，如果例如此类盐可用于制备式(i)化合物，它可用于制备药学上不可接受的盐形式的中间体。在一个方面，本发明的具体中间体化合物包括例如选自以下的一个或多个式(ni)中间体化合物1)2-[3-(2-吡啶基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷；2)2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷；3)2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷；4)2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷；5)2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷；6)2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷；7」2-[3-(噻唑-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷；8)2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷；和9)2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷；及其盐。在另一方面，本发明的具体中间体化合物包括例如选自以下的一个或多个式(ni)中间体化合物1)S-2-[3-(吡啶-2-基)异嘧唑-5-基]氮杂环丁烷；2)S-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷；3)S-2-[3-(3-乙氧基吡。秦-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷；4)S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷；5)S-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嘿唑-5-基]氮杂环丁烷；6)S-2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷；7,S-2-[3-(噻唑-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷；8)S-2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷；和9)S-2-[3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷；及其盐。在另一方面，本发明的具体中间体化合物包括例如选自以下的一个或多个式(III-Pg"中间体化合物-,1)AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-吡啶基)异嚼、唑-5-基]氮杂环丁烷；2)AH叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁坑;3)AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁统;4)AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异瞎、唑-5-基]氮杂环丁烷；5)AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁坑;6)AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁坑;7)AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嚼、唑-5-基]氮杂环丁统;8)AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(噻唑-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷；9)AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷；和10)AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(嘧啶-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷；及其盐。在又一方面，本发明典型中间体化合物包^"例如选自以下的一个或多个式(III-Pg1)中间体化合物1)S-AH叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-吡啶基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷；2)S-AH叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁坑;3)S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷；4)S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁坑;5)S-AH叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嚼、唑-5-基]氮杂环丁坑;6)5-/^(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁坑;7)S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁坑;8)S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(噻唑-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷；9)S-7V-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷；和10)S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷；及其盐。可用适宜的测定方法例如WO03/048133中所述和以下详述的方法，测定本发明化合物的活性和选择性。生物测定IGF-1R激酶测定a)蛋白克隆、表达和纯化用标准分子生物学技术(MolecularCloning-ALaboratoryManual,SecondEdition1989;Sambrook,FritschandManiatis;ColdSpringHarbourLaboratoryPress)构建编码含谷胱普肽S-转移酶(GST)、凝血酶切割位点、IGF-1R胞内域(氨基酸930-1367)的融合蛋白的DNA分子，下称GST-IGFR,然后克隆到pFastBacl(LifeTechnologiesLtd,UK)。按照厂商方案制备重组病毒。简单地说，将含GST-IGFR的pFastBac-1载体转化到含杆状病毒基因组(杆粒DNA)的大肠杆菌(E.co")DH10Bac细胞，通过细胞内转座事件，将含庆大霉素耐药基因的pFastBac载体区域和包含杆状病毒多角体蛋白启动子的GST-IGFR表达盒直接转座到杆粒DNA中。通过在庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal中进行选择，生成的白色菌落应含编码GST-IGFR的重组杆粒DNA。从几种BH10Bac白色菌落的小规模培养液中提取杆粒DNA，然后按照厂商说明书，用CellFECTIN试剂(LifeTechnologiesLtd,UK)将其转染到生长在含10%血清的TClOO培养基(LifeTechnologiesLtd,UK)的秋粘虫(Spodopterafrugiperda)Sf21细胞中。转染72h后，通过收集细胞培养基收获病毒颗粒。用0.5ml培养基感染含lxl0、田胞/ml的100mlSf21培养悬浮液。感染48h后，收获细胞培养基，用标准噬菌斑测定方法测定病毒滴度。按感染复数(MOI)3，用病毒储备液感染Sf9和"高水平5级"细胞，以确保表达重组GST-IGFR。通过谷胱苷肽-琼脂糖亲合层析，然后用谷胱苷肽洗脱，纯化GST-IGFR蛋白。简单地说，用50mMHEPESpH7.5(Sigma,H3375),200mMNaCl(Sigma,S7653)、完全蛋白酶抑制剂合剂(Roche,1873580)和lmMDTT(Sigma，D9779)(下称溶胞緩冲液)溶解细胞。将澄清的溶胞物上清液加载在用谷胱普肽-琼脂糖填充的层析柱(AmershamPharmaciaBiotechUKLtd.)上。用溶胞緩沖液洗涤该基质上的污染物，直止280nm处的UV吸光度回到基线。用含20mM还原型谷胱普肽(Sigma,D2804)的溶胞緩冲液洗脱，收集含GST融合蛋白的流分，在含50mMHEPES,pH7.5,200mMNaCl,10。/。甘油(v/v),3mM还原型谷胱普肽和lmMDTT的含甘油的緩冲液中进行透析。b)激酶活性测定通过使合成的聚GluAlaTyr(EAY)6:3:1肽(Sigma-AldrichCompanyLtd，UK,P3899)磷酸化，按96孔格式板，用ELISA检测系统测量纯化酶的活性。b.i)所用试剂储备液200mMHEPES,pH7.4在4。C下储存CSigma，H3375)1MDTT在-20。C下储存(Sigma,D9779)訓mMNa3V04在4。C下储存(Sigma,S6508)1MMnCl2在4。C下储存(Sigma,M3634)ImMATP在-20。C下储存(Sigma,A3377)100%TritonX-100在室温下储存(Sigma，T9284)lOmg/mlBSA在4。C下储存(Sigma,A7888)酶溶液在100mMHEPES,pH7.4,5mMDTT,0.25mMNa3V04,0.25%TritonX-100,0.25mg/mlBSA中，新鲜制备GST-IGF-1R融合蛋白，浓度为75ng/ml。辅因子溶液雨mMHEPES,pH7.4，60mMMnCl2,5mMATP。聚EAY底物Sigma聚(Glu,Ala,Tyr)6:3:1(P3899)底物。在PBS中制成1mg/ml,在-20。C下储存。测定板NuncMaxisorp96孔免疫板(LifeTechnologiesLtd,UK)。抗体抗磷酸酪氨酸抗体，得自UpstateBiotechnologyInc.,NY,USA(UBI05-321)的单克隆抗体。取3nl稀释于llmlPBS/T+0.5%BSA/测定板中。绵羊-抗小鼠IgGHRP-缀合次生抗体得自AmershamPharmaciaBiotechUKLtd.(NXA931)。取20nH诸备液稀释于llmlPBS/T+0.5%BSA7测定板中。TMB液在室温下，在暗处，将lmgTMB片(SigmaT5525)溶于lmlDMSO(Sigma,D8779)。将该溶液加入9ml新制50mM磷酸盐-柠檬酸盐緩沖液pH5.0+0.03。/。过硼酸钠[l个緩沖剂胶嚢(SigmaP4922)/100ml蒸馏水]。终止液是IMH2S04(FisherScientificUK.分类号S/9200/PB08)。试验化合物将化合物溶于DMSO至10mM体积，然后用蒸馏水稀释，在测定孔中得到在1-2%DMSO中的终浓度为200-0.0026^M的化合物溶液。b.H)测定方案用PBS将聚EAY底物稀释至lng/ml，然后按100pl/孔的量，分配到96孔板中。封板，在4。C下温育过夜。弃去过量聚EAY液，用(2xPBS/T;250^1PBS/孔)洗涤板，在洗涤间隔干燥印迹。然后再用(lx50mMHEPES,pH7.4;250pl/孔)洗涤板，干燥印迹(这很重要，以便扣除去背景磷酸盐水平)。向各孔中加入10pl试验化合物溶液和40(il激酶溶液。然后向各孔中加入50nl辅因子溶液，在室温下将板温育60分钟。将板排空(即弃去内容物)，用PBS/T(250nl/孔)洗涤两次，在每次洗涤间隔干燥印迹。向各孔中加入100nl稀抗磷酸酪氨酸抗体，在.室温下，温育板60分钟。再将板排空，用PBS/T(250pl/孔)洗涤两次，在每次洗涤间隔干燥印迹。向各孔中加入100)il稀绵羊-抗小鼠IgG抗体，在室温下，将板静置60分钟。弃去内容物，将板用PBS/T(250pl/孔)洗涤两次，在每次洗涤间隔干燥印迹。向各孔中加入100plTMB溶液，在室温下，将板温育5-io分钟(在辣根过氧^:物酶存在下溶液变蓝)。用50plH2S(V孔终止反应(蓝色溶液变黄)，用Versamax读板器(MolecularDevicesCorporation,CA，USA)或类似仪器，在450nm处读板。在以上试验中，发现实施例化合物的IC5。小于1OOfiM。c)抑制IGF刺激的细胞增殖Lammers等阐述了过度表达人IGF-1受体的鼠成纤維细胞(NIH3T3)的构建(EMBOJ，8,1369-1375,1989)。这些细胞对IGF-I显示增殖反应，该反应可通过掺入杀斤合成DNA的BrdU测量。通过以下测定，由引起IGF刺激的增殖抑制确定化合物效力c.i)所用试剂纟田月包增殖ELISA，BrdU(比色)[BoehringerMannheim(DiagnosticsandBiochemicals)Ltd,UK.分类号l647229〗。DMEM,FCS,谷氨酰胺，HBSS(均得自LifeTechnologiesLtd.,UK)。炭/右旋糖苷脱色的FBS(HyCloneSH30068.02,PerbioScienceUKLtd)。BSA(Sigma,A7888)。人重组IGF-l动物/培养基级(GroPepLimitedABN78008176298，Australia.分类号IU100)。IGF的制备和储存将100pg冻干IGF重新溶于100ul10mMHCl。将400(illmg/mlBSM。入PBS中在200貼/mlIGF-1中吸取25^1等份溶液在-20。C下储存。用于测定由储备液10(ilIGF+12.5ml生长培养基得到8X160ng/ml储备液。完全生长培养基DMEM,10%FCS,2mM谷氨酰胺。饥饿培养基DMEM,1。/。炭/右旋糖苦脱色的FCS,2mM谷氨酰胺。试验化合物先将化合物溶于DMSO至10mM浓度，然后用DMEM+1%FCS+谷氨酰胺稀释，在测定孔中得到在-0.00045%DMSO中的IOO-0.0.45pM范围内的终浓度溶液。c.ii)测定方案第l天收获按指数型生长的NIH3T3/IGFR细胞，在平底96孔组织培养级板(Costar3525)中，按1.2xlOS田胞/孔，将上述细胞接种在完全生长培养基中，制成100(il体积。第2天用多管移液枪小心除去各孔中的生长培养基。用200plHBSS小心洗涤各孔三次。将100pl饥饿培养基加入各孔，将板再温育24小时。第3天将50pl4X浓度的试验化合物加入适当的孔中。将细胞和化合物单独温育30分钟，然后加入IGF。对于用IGF处理的细胞，加入适当体积(即25)nl)饥饿培养基，制成200pl终体积/孔，然后加入160ng/ml的2^1IGF-1(得到20ng/ml终浓度)。未用IGF刺激的对照细胞也具有适当的体积，加入(即50pl)饥饿培养基制成200iLil终体积/孔D将板再温育20小时。第4天按照厂商的方案，用BrdU细胞增殖Elisa，评价掺入细胞的BrdU(掺入4h后)。在以上试验中，发现实施例化合物的IC5。小于S0iLiM。d)作用机理测定IGF-IR、Akt和MAPK(ERK1和2)磷酸化的变化，确定IGF-IR介导的信号转导抑制。通过对相同细胞系中的EGF产生应答的MAPK磷酸化的作用，测量选择性。d.i)所用试剂RPMI1640培养基，不含酚红的RPMI1640培养基，FCS,谷氨酰胺(均得自LifeTechnologiesLtd.,UK)。炭/右旋糖苷脱色的FBS(HyCloneSH30068.02,PerbioScienceUKLtd)。SDS(Sigma,L4390)。2-;l危基乙醇(Sigma,M6250)。溴酚蓝(Sigma,B5525)。丽春红S(Sigma,P3504)。Tris碱(TRIZMATM碱，Sigma,T1503)。甘氨酸(Sigma,G7403)。甲醇(FisherScientificUK.分类号M/3950/21)。奶粉(MarvelTM，PremierBrandsUKLtd.)。人重组IGF-l动物/培养基级(GroPepLimitedABN78008176298,Australia.分类号IU100)。人重组EGF(PromegaCorporation,WI,USA.分类号G5021)。完全生长培养基RPMI1640,10%FCS，2mM谷氨酰胺饥饿培养基不含酚红的RPMI1640培养基，1。/。炭/右旋糖苷脱色的FCS,2mM谷氨酰胺。试验化合物先将化合物溶于DMSO至10mM浓度，然后用不含酚红的RPMI1640培养基+1%FCS+2mM谷氨酰胺稀释，在测定孔中得到在1-0.00045%DMSO中的IOO-0.0.45pM范围的终浓度溶液。蛋白质转移緩冲液50mMtris-碱，40mM甘氨酸，0.04%SDS,20%曱醇。聚丙烯酰胺凝胶緩冲液x2:100mMTris陽HClpH6.8,20%甘油，4%SDS。样品緩冲液x4:200mM2-巯基乙醇，0.2%溴酚蓝蒸馏水溶液。初级抗体兔抗-人IGF國lRp(SantaCruzBiotechnologyInc.,USA,分类号>713)兔抗-胰岛素/IGF-1R[pYpY画163〗双磷酸特异性(DualPhosphospecific)(BioSourceInternationalInc,CA,USA.分类号44-8041)。小鼠抗-PKBa/Akt(TransductionLaboratories,KY,USA.分类号P67220)兔抗-磷酸画Akt(Ser473)(CellSignallingTechnologyInc,MA,USA.分类号弁9271)。兔抗-p44/p42MAP激酶(CellSignallingTechnologyInc，MA,USA.分类号#9102)。兔抗-磷酸p44/p42MAP激酶(CellSignallingTechnologyInc,MA,USA.分类号弁9101)。小鼠抗-月几动蛋白克隆AC-40(Sigma-AldrichCompanyLtd,UKA4700)。抗体稀释度<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>山羊-抗兔抗体，与HRP结合(CellSignallingTechnologyInc,MA,USA.分类号弁7074)。绵羊-抗小鼠IgGHRP-缀合抗体(AmershamPharmaciaBiotechUKLtd.分类号NXA931)。用PBST+5%牛奶将抗兔抗体稀释为1:2000用PBST+5%牛奶将抗小鼠抗体稀释为1:5000。d.ii)测定方案细胞处理按lxl0、田胞/孔，将MCF-7细胞接种在24孔板中，每孔含lml完全生长培养基。将该板温育24小时，让细胞沉降。除去培养基，按2ml/孔，用PBS轻轻洗涤板3次。将lml饥饿培养基加入各孔中，将板温育24小时，使细胞发生血清饥饿。然后加入各个稀释浓度的化合物25pl，将细胞和化合物在37。C下温育30分钟。温育化合物30分钟后，按需要，将25plIGF(对于20ng/ml终浓度)或EGF(对于0.1ng/ml终浓度)加入各孔，将细胞和IGF或EGF在37。C下温育5分钟。除去培养基(用移液枪)，然后加入100ili12x聚丙烯酰胺凝胶緩冲液。将板在4。C下保存直止收获细胞。(向细胞加入聚丙烯酰胺凝胶緩冲液后，应在2小时内完成收荻)。为收获细胞，用移液枪重复吸入和放出聚丙烯酰胺凝胶緩冲液/细胞混合物，并转移至1.5mlEppendorf管中。将收获的细胞溶胞液在-20。C下保存备用。可用DC蛋白测定试剂盒(Bio-RadLaboratories,USA,按厂商说明操作)测定每个溶胞液的蛋白浓度。蛋白质印迹技术通过21口径针注射，煮沸5分钟，由4x样品緩沖液制备细胞样品。按等体积和分子量梯度，将样品装载在4-12%Bis-Tris凝胶(InvitrogenBV,TheNetherlands)上，用厂商提供的溶液并按厂商说明，在XcellSwmLod:Mini-Cell仪(Invitrogen)中，使样品在凝胶上展开。在30伏电压下，在XcellSwmLod:Mim-Cell仪中，用蛋白质转移緩冲液将凝胶在HybondCExtraTM膜(AmershamPharmaciaBiotechUKLtd.)上印迹1小时。将印迹膜用0.in/。丽春红S染色，使转移蛋白显色，然后沿水平方向剪成条状，按照分子量标准进行多抗体温育。将膜条分开，用于检测IGF-1R、Akt、MAPK和肌动蛋白对照。在室温下，在PBST+5%牛奶溶液中，将膜封闭l小时。然后将膜置于含3ml初级抗体溶液的4孔板中，将板在4。C下温育过夜。用5mlPBST洗涤膜3次，.每次洗涤5分钟。制备HRP缀合次生抗体溶液，向每条膜中加入5ml。搅拌下，将膜在室温下温育l小时。用5mlPBST洗涤膜3次，每次洗涤5分钟。制备ECL溶液(SuperSignalECL,Pierce,PerbioScienceUKLtd),使其和膜一起温育l分钟(按照厂商说明操作)，然后使光敏胶片爆光，显色。在以上试验中，发现实施例化合物的IC5。小于20pM。作为实例，下表为本发明代表性化合物活性的说明。表中第2列列出上述试验(c)在过度表达人IGF-1受体的鼠成纤维细胞(NIH3T3)中抑制IGF刺激增殖的IC5。数据<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>本发明人发现本发明化合物具有抗增殖性质例如抗癌性质，据信该性质是因其IGF-1R酪氨酸激酶抑制活性所致。另外，某些本发明化合物抗IGF-1R酪氨酸激酶的效力基本上比抗其它酪氨酸激酶的效力更强。此类化合物具有足够的抗IGF-1R酪氨酸激酶的效力，以致可按足以抑制IGF-1R酪氨酸激酶而对其它酪氨酸激酶的活性几乎不存在或明显低的量使用它们。此类化合物很可能可用于有效治疗例如IGF-1R驱动的肺瘤。因此，期望本发明化合物可用于治疗由IGF-1R酪氨酸激酶完全或部分介导的疾病或病症，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生IGF-1R酪氨酸激酶调节或抑制作用。因此，本发明化合物提供特征在于调节或抑制IGF-1R酪氨酸激酶的治疗癌细胞的方法。尤其，本发明化合物可用于产生通过完全或部分调节或抑制IGF-lR酪氨酸激酶介导的抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭作用。尤其，期望本发明化合物可用于预防或治疗对调节或抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，这些激酶涉及促使这些肿瘤细胞增殖和存活的信号转导步骤。因此，期望本发明化合物可用于治疗和/或预防多种增殖和过度增殖性疾病/病症，其实例包括以下癌症(1)癌包括膀胱、脑、乳腺、结肠、肾、肝、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃、子宫颈、结肠、甲状腺和皮肤的癌；(2)淋巴细胞系造血瘤包括急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；(3)骨髓细胞系造血瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、前髓细胞白血病和多发性骨髓瘤；(4)间充质源性(mesenchymalorigin)瘤包括纤維肉瘤和横乡丈肌粘液瘤；和(5)其它月中瘤包4舌黑素瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、成神经细胞瘤和神经力交质瘤。期望本发明化合物尤其可用于治疗乳腺、结肠和前列腺的癌以及治疗多发性骨髓瘤。按照本发明的该方面，提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。因此，按照本发明的该方面，提供前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途。按照本发明该方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。按照本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用。按照本发明的又一方面，提供前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的药物中的用途，这种作用通过完全或部分抑制IGF-1R酪氨酸激酶而产生。按照本发明该方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中产生抗增殖作用的方法，这种作用通过完全或部分抑制IGF-1R酪氨酸激酶而产生，该方法包括给予所迷动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。按照本发明的又一方面，4是供用于在温血动物例如人中产生抗增殖作用的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，这种作用通过完全或部分抑制IGF-1R酪氨酸激酶而产生。按照本发明的又一方面，提供前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由IGF-1R酪氨酸激酶完全或部分介导的疾病或病症(例如本文中所述癌症)的药物中的用途。按照本发明该方面的又一特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人的由IGF-1R酪氨酸激酶完全或部分介导的疾病或病症(例如本文中所述癌症)的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。按照本发明的又一方面，提供式(I)化合物或或其药学上可接受的盐，其用于治疗由IGF-1R酪氨酸激酶完全或部分介导的疾病或病症(例如本文中所述癌症)。按照本发明的又一方面，-提供如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制IGF-1R酪氨酸敏感的那些肺瘤的药物中的用途，所述激酶参与导致胂瘤细胞增殖的信号转导步骤。按照本发明该方面的又一特征，提供预防或治疗需要这种治疗的温血动物例如人的对抑制IGF-1R酪氨酸敏感的那些肿瘤的药物中的方法，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。按照本发明的又一方面，提供式(I)化合物或或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤，该激酶涉及导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。按照本发明的又一方面，提供前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于提供IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。按照本发明该方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物例如人中提供IGF-1R酪氨酸抑制作用的方法，它包括给予所述动物有效量的如前所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。按照本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于提供IGF-1R酪氨酸抑制作用。按照本发明的又一方面，提供前文中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌例如选自以下癌的药物中的用途白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤；胆道、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、直肠结肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、曱状腺、子宫和外阴的癌。按照本发明该方面的又一特征，提供治疗需要这种治疗的温血动物例如人的癌症例如选自以下癌症的方法白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆道、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、直肠结肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、曱状腺、子宫和外阴的癌，该方法包括给予所述动物如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。按照本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌例如选自以下的癌白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆道、骨、膀胱、脑/CNS、乳腺、直肠结肠、子宫颈、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、肌肉、神经元、食管、卵巢、胰腺、胸膜/腹膜、前列腺、肾、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌。如上所述，除此之外，治疗性或预防性治疗特定疾病所需的剂量大小须取决于所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度。可以前药的形式给予本发明化合物，对此，本发明人是指在温血动物例如人体中分解后释放本发明化合物的化合物。可用前药改变本发明化合物的物理性质和/或药物动力学性质。当本发明化合物含有可与性质被修饰的基团连接的适宜基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括在体内可裂解的可在式(I)化合物中的羧酸或羟基上形成的酯衍生物。其前药裂解产生的如前文所定义的那些式(I)化合物。因此，本发明谢方式产生的那些式(I)化合物，即式(I)化合物可以是合成制备的化合物或代谢产生的化合物。式(I)化合物的适宜的药学上可接受的前药是根据合理的医学判断，适宜给予人或动物体而无不需要的药理活性和无不适当毒性的药物。在例如以下文献中对各种形式的前药有阐述a)A^/0(iy￡>7z，o/ogy,Vol.42,p.309to396,editedbyK.Widder,"a/.(AcademicPress,1985);b)Dew'go,尸ra-(irw伊，editedbyH.Bundgaard,(Elsevier,1985);c)爿rexAooA:o/Z>wgDm'g2朋ofZ)eve/opweW,editedbyKrogsgaard-LarsenandH.Bundgaard,第5章"DesignandApplicationofPro國dmgs"(前药的"i殳计和应用)，editedbyH.Bundgaard,p.113to191(簡)；d)H.Bundgaard,/UvawcedZ>wgZ)e/z'm7i^v,'m,8,]-38(1992);ande)H.Bundgaard,^o/.，Jo,""/0/尸/W顧cew"c〃/S".e;ce5,77,285(1988)。可原样直接使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐，但通常以药用组合物的形式给药，其中式(I)化合物/盐(活性成分)与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体结合。因此，本发明还提供含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合的如前文所定义的式(I)化合物或其盐的药用组合物。本发明組合物可以为适宜口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶嚢、水或油混悬剂、乳剂、散剂或颗粒剂、糖浆或酏剂)；局部使用形式(例如霜剂、软膏剂、凝胶剂或水或油溶液剂或混悬剂)；吸入给药形式(例如微粉或液体气雾剂)；吹入给药形式(例如微粉)或肠胃外给药形式(例如静脉内、皮下、肌内注射无菌水或油溶液，或肌内给药或用于直肠给药的栓剂)。可通过常规方法，用本领域中熟知的常规药物赋型剂得到本发明组合物。因此，口月艮用组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜，味剂、矫味剂和/或防腐剂。本发明还提供制备本发明药用组合物的方法，该方法包括将如前文所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混和。与一种或多种赋型剂混合得到的单一剂型的活性成分的量须取决于所治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，通过口服给予人的制剂通常含有例如与适当和便利量的赋型剂混和的0.5mg-0.5g活性药物(更适宜为0.5-100mg,例如l-30mg)，赋型剂可占组合物总重的约5-约98%重量。按照众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量大小自然须取决于病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别，以及给药途径。当式(I)化合物用于治疗或预防目的时，如果需要分次给药，通常按日剂量例如O.lmg/kg-75mg/kg体重给药。一般而言，当使用肠胃外途径时，给予较小剂量。因此例如对于静脉内给药，通常使用例如范围O.lmg/kg-30mg/kg体重的剂量。同样，对于吸入给药，须使用例如范围0.05mg/kg-25mg/kg体重的剂量。但优选口服给药，尤其片剂形式。通常，单位剂型须含有约0.5mg-0.Sg本发明化合物。前文中定义的抗增殖治疗可用作单独疗法，或除本发明化合物外，还可包括常规外科手术或放疗或化疗。这种化疗可包括一种或多种以下种类的抗癌药物-(i)用于医学胂瘤学的其它抗增殖/抗癌药物及其组合，例如烷化剂(例如顺柏、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肺瘤抗生素(例如蒽环霉素例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花生物44例如长春新碱、长春碱、长春酰胺和长春瑞滨；和taxoids例如紫杉醇和紫杉烷；和polokinase抑制剂)；和拓朴酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)例如依托泊香和^^尼泊苷、安口丫订定、4乇泊替康和喜树碱)；(ii)细胞抑制剂例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene);抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)；孕激素(例如醋酸甲地孕酮)；芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5oc-还原酶抑制剂例如非那西雄胺；(iii)抗侵袭药物(例如c-Src激酶家族抑制剂例如4-(6-氯-2,3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙氧基]-5-四氢p比喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;国际专利申请W"O01/94341)和^-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基"底嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib,BMS-354825;J.MedC/zew.,2004,47,6658-6661);和金属蛋白酶抑制剂例如马立马司他；尿激酶纤溶酶激活物受体功能抑制剂或肝素酶抗体)；(iv)生长因子功能抑制剂例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbBl抗体西妥昔单抗[Erbitux,C225]);此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如^-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib,ZD1839);AH3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib,OSI-774)和6-酰氨基-iV-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基"奎唑啉-4-胺(Cl1033);erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如lapatinib;肝细胞生长因子家族抑制剂；血小板衍生生长因子家族抑制剂例如伊马替尼；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂例如sorafenib(BAY43-9006));通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号抑制剂；肝细胞生长因子家族抑制剂；c-kit抑制剂；abl激酶抑制剂；IGF受体(胰島素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152,PH739358,VX-680,MLN8054，R763,MP235,MP529,VX-528和AX39459)和依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；(v)抗血管生成药物例如抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM);和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-曱氧基-7-(1-曱基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中实施例2)、4-(4-氟-2-曱基吲咮-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中实施例240)、她lanib(PTK787;WO98/35985)和SU11248(sunitmib;WO01/60814);化合物例如在国际专利申请W097/225%、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中/>开的那些和通过其它机理起作用的化合物(例如利诺胺，整联蛋白ocv(33功能抑制剂和制管张素)];(vi)血管损害药物例如考布他汀A4;和在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；(vii)反义疗法，例如涉及以上靶标的那些，例如抗ras反义的ISIS2503;(viii)基因疗法，包括例如替换畸形基因畸形p53或畸形BRCA1或BRCA2的疗法；GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些；和增加患者对化疗或放疗耐受性的方法例如广谱抗药基因疗法；和(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染；减少T细胞无变应性的方法；用转染免疫细胞例如细胞因子转染的树突细胞的方法；用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法。可通过同时、序贯或分别给予治疗的各个成分实现这种协同治疗。此类联合产物使用前述剂量范围内的本发明化合物和在其认可的剂量范围内的其它药物活性物质。按照本发明的该方面，提供含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物产品和用于协同治疗癌症的如前定义的其它抗肺瘤药物。尽管式(I)化合物具有作为用于温血动物(包括人)的治疗药物的重要价值，但当需要抑制IGF-1R酪氨酸激酶的作用时，它们也有效。因此，它们可用作开发新的生物学试验和寻找新药物的药理学标准。实施例现通过引用以下说明性实施例进一步阐述本发明，其中除另有所指外(i)温度单位为摄氏度(。C);在室温或环境温度下进行操作，即在18-25。C范围内；(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；用旋转蒸发仪减压蒸发溶剂(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg),浴温高达60。C;(iii)层析表示闪骤硅胶层析；在硅胶板上进行薄层层析(TLC);(iv)—般而言，通过TLC跟踪反应过程，列出的反应时间仅供说明；(v)终产物具有合格的质子核磁共振(NMR)波谱和/或质谱数据；(vi)列出的收率仅供说明，不一定是可通过工艺筛选得到的那些；如果需要更多的物质，可重复制备；(vii)当列出时，NMR数据是主要鉴定质子的S值形式，除另有所指外，在300MHz下，在DMS0-d6中测定，按相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分数(ppm)表示。^吏用以下缩写s,单峰；d,双峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰；br,宽峰。当NMR谱是宽峰时(因位阻旋转或慢质子交换所致)，则在100。C下测定NMR谱；(viii)化学符号具有其通常含义；使用SI单位和符号；(ix)按体积体积(v/v)术语表示溶剂比；和(x)用直接暴露探针，按照化学离子化(CI)模式，用70电子伏特的电子能量进行质i普测定；其中通过电子撞击(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现所述离子化；列出m/z值；通常，仅报道代表母核质量的离子；且除另有所指外，引用的质量离子是(MH)+;(xi)使用以下缩写:THF四氢p夫喃；EtOAc乙酸乙酯；DCM二氯曱烷；DMSO二曱亚石风；DIPEA二异丙基乙胺；NMPN-甲基吡咯烷-2-酮;tBuOH叔丁醇；TFA三氟乙酸；DMFN,N-二曱基甲酰胺；DMAN,N-二曱基乙酰胺实施例l6-氯-2-{2-[3-"比啶-2-基)异嗯唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1〃-吡唑-3-基氨基)嘧啶在氮气氛下，在70。C下，将2,6-二氯-4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶(601.9mg,2.46mmo1)、二异丙基乙胺(383.3mg,2.9611111101)和2-(3-[2_吡啶基]异嗨唑巧-基)氮杂环丁烷(S9Smg，196mmol)在正丁醇(20ml)中的混合物加热18小时。蒸发除去溶剂，通过硅胶层析纯化残留物，依次用DCM和曱醇/DCM(2:98)洗脱，得到标题化合物(876mg,87.2%),为泡沫状物；质谱409[MH〗+。2,6-二氯-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶原料制备如下将2,4,6-三氯嘧啶(1.0g,5.4mmo1)、3-氨基-5-甲基-l/7-吡唑(0.53g,5.4mmol)和碳酸钠(0.57g,5.4mmol)在乙醇(25ml)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。加入水，过滤收集得到的沉淀，用水和少量的曱醇洗涤，干燥，得到2,6-二氯-4-(5-甲基-l/Z-吡唑-3-基氨基)嘧啶(1.15g,88%),为无色结晶固体；NMR谱2.23(s,3H),6.01(s,1H)，7.24(s,1H),10.25(brs,1H),11.9(brs,1H);质语244[MH]+。2-(3-[2-吡啶基]异嗨唑-5-基)氮杂环丁烷原料制备如下将(S)-2-氮杂环丁烷羧酸(10g,98.9mmol)、二碳酸二叔丁酯(28.06g，128.6mmo1)、N-曱基吗啉(11.5g,113.7醒o1)、1,4-二氧六环(160ml)和水(160ml)的混合物在0。C下搅拌4小时，然后在环境温度下搅拌18小时。蒸发除去挥发物，将残留物溶于水，在0。C下，用DCM洗涤，用浓盐酸将水层酸化至pH1.0。用DCM萃取水层，有机层经无水硫酸钠(Na2S04)干燥，得到A^叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基羧酸(12.61g,63.1%),为油状物；NMRi脊(CDCl3)1.42(s,9H),2.40(m,1H),2.59(m,1H),3.90(m,2H),4.80(t,1H)。在氮气氛下，在-10。C下，4要使反应温度保持在-8。C以下的速度，将氯曱酸异丁酯(8.431g,61.711111101)加入,叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基羧酸(12.42g,61.7mmol)和N-曱基吗啉(6.23g,61.7mmol)的无7jcTHF(20ml)溶液中。然后将反应混合物在-8。C下搅拌l小时，然后在环境温度下再搅拌3小时。加入曱醇(200ml),将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发除去挥发物，使残留物在水和乙醚之间分配。分离有机层，干燥(Na2S04)，得到,叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基羧酸曱酯(lU5g,84.0%)，为油状物；NMR谱(CDCl3)1.43(s,9H),2.20(m,m),2.50(m,1H),3.78(s,3H)，3.90(m,1H)，4.00(m,1H),4.60(m,1H)。在惰性气氛下，在水浴中，按使反应温度保持在o。c以下的速度，将2-乙酰基吡咬基肝(11.63g,85.5mmol)的无水THF(100ml)溶液加入1.6M正丁基锂的己烷(106ml，171mmol)和无水THF(50ml)溶液中。然后将混合物在0。C下搅拌1小时，按使反应温度保持在0。C以下的速度，加入7V-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基羧酸曱酯(5.575g,25.9mmo1)的无水THF(50ml)溶液。然后将混合物在0。C下搅拌3.5小时，然后在环境温度下搅拌18小时。在0。C下，用2N氢氧化钠水溶液猝灭反应混合物，然后用DCM萃取。除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，依次用EtOAc/己烷(2:3)、EtOAc洗脱，得到AK叔丁氧基羰基)-2-(3-[2-吡-定基]-4,5-二氢-5-羟基异嗨唑-5-基)氮杂环丁烷(4.42g,53.5%)，为油状物；NMR谱(CDCl3)2.48(s,9H),2.03(m,1H),2.20(m,1H),3.18(d,1H)，3.40(d,1H),3.90(m,2H),4.75(t,1H),7.27(m,1H),7.55(brs,1H),7.70(t,1H),8.02(d,1H)，8.58(m,1H)将AK叔丁氧基羰基)-2-(3-[2-吡啶基]-4，5-二氢-5-羟基异嗨唑-5-基)氮杂环丁烷(4.40g,13.7mmol)、氢氧化钾(2.1g,12.2mmol)和乙醇(100ml)的混合物在100。C下加热2小时。蒸发除去挥发物，将残留物溶于DCM,过滤除去不溶物。蒸发除去滤液中的溶剂，得到AK叔丁氧基羰基)-2-(3-[2-吡啶基]-异噁唑-5-基)氮杂环丁烷(4.12g,100%)，为固体；NMR谱(CDCl3)1.38(s,9H),2.45(m,1H),2.65(m,1H),4.02(m,2H)，5.35(m,1H),6.90(s，1H),7.35(m,1H)，7.80(t,1H),8.05(d,1H)，8.68(d,1H);质谱302[MH]+。将l-(叔丁氧基羰基)-2-(3-[2-吡啶基]-异嗨唑-5-基)氮杂环丁烷(4.12g,13.7mmo1)、4N氯化氢在l,4-二氧六环(40ml，160mmol)和曱醇(50ml)中的混合物在50。C下加热2小时。让混合物冷却，加载在50gisoluteSCX-2离子交换柱上。用甲醇洗脱柱，洗去任何中性物质，然后用7M甲醇的氨溶液洗脱产物。蒸发除去溶剂，得到2-(3-[2-吡啶基]异嗨唑-5-基)氮杂环丁烷(2.33g,85.0%)，为油状物；NMRi普(CDCl3)2.70(m，2H),3.60(m，1H),3.75(m,1H),5.08(t,1H),6.90(s,1H),7.37(m,1H),7.80(t,1H),8.07(d,1H),8.70(d,1H);质谱202[MH]+。实施例26-吗啉代-2-{2-|3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)嘧啶在氮气氛下，将6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-l/Z-吡唑-3-基氨基)嘧啶(876mg,2.14mmol)和吗啉(3g,344mmol)的混合物在120。C下加热l小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。用水和乙醚研磨残留物。过滤收集得到的固体产物，将其溶于DCM,经硅胶层析纯化，用甲醇/乙醚/氨水(5:94:l)洗脱，蒸发后得到标题化合物，为固体(278mg，28.3%);NMR谱(100。C的DMSO《+《-乙酸)2.10(s,3H)，2.50(m,3H),2.70(m,1H),3.35(m,2H),3.55(m,1H),4.05(m,2H)，5.43(t,1H),5.91(s,1H),6.93(s，1H)，7.45(s,1H),7.88(t,1H),7.97(d,1H),8.68(d,1H);质谱460[MH]+。实施例36-甲氧基-2-{2-3-(吡啶-2-基>异嚼唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-li7-吡唑-3-基氨基)嘧啶将6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶(154mg，0.38mmol)加入25。/o曱醇钠的甲醇(4ml)溶液中，在微波辐照下，将混合物在120。C下加热20分钟。蒸发除去挥发物，将水(50ml)加入残留物中。过滤收集得到的沉淀，经反相HPLCC18柱纯化，用水/乙腈/TFA(95,'5:0.2极性减至0:100:0.2)洗脱。合并含产物的流分，使其通过10gisoluteSCX-2离子交换柱。用曱醇洗脱柱，除去中性杂质，然后用2M曱醇的氨溶液洗脱产物。蒸发除去溶剂，得到标题化合物(57mg,37%),为乳白色粉末；NMR傳(100。C的DMSO-^+《-乙酸)2.10(s,3H)，2.50(m，1H),2.75(m,1H),4.05-4.20(m,2H),5.50(dd,1H),5.95(s，1H),6.95(s,1H),7.45(m,1H),7.85(m,1H)，7.95(d,1H),8.65(d,1H);质i普405[MH]+。实施例46-甲基-2-{2-3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-liZ-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-氯-6-曱基-4-(5-曱基吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg,0.9mmo1)、2-(3-[2-吡咬基]异嚼唑-5-基)氮杂环丁烷(191mg,0.95mmo1)和二异丙基乙胺(0.32ml，1.80mmol)在己醇(3ml)中的混合物在130。C下加热30分钟。让粗反应产物冷却，通过反相HPLCC18柱直接纯化，用水/乙腈/TFA(95:5:0.2极性减至0:100:0.2)洗脱。合并含产物的流分，使其通过isoluteSCX-2离子交换柱。用甲醇洗脱柱，洗去任何中性物质，然后用7M甲醇的氨溶液洗脱产物。蒸发除去溶剂，得到标题化合物(69mg,20%),为白色固体；NMR谱2.10(s,3H),2.14(s,3H),2.50(m,1H),2.76(m,1H),4.09(m,2H),5.49(dd,1H),6.00(s,1H),6.27(s,m),6.95(s,1H)，7.47(t，1H),7.92(m,1H),8.0(d,1H),8.68(d,1H),8.87(brs,1H);质i普389[MH]+。2-氯-6-曱基-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶原料制备如下将碳酸钠(1.2g,11.3mmo1)加入2,4-二氯-6-曱基嘧啶(1.7g,10.3mmol)和5-氨基-3-曱基-l/f-吡唑(1.0g,10.3mmol)的无水乙醇(50ml)溶液中，将混合物在42。C下加热，搅拌3天。让混合物冷却，过滤除去不溶物，用乙醇(10ml)洗涂滤垫。蒸发除去滤液中的挥发物，将浴温保持在40。C以下。立即通过硅胶层析纯化残留物，用甲醇/DCM(5:95极性增至20:80)洗脱，得到2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嗜啶(758mg,33%),为白色固体；NMRi|<CDCl3)2.17(s,3H),2.11(s，3H),5.88(brs,1H),7.85(brs,1H),8.80(brs,1H);质谱224[MH]+。实施例5S-6-乙基-2-(2-〖3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-氯-6-乙基-4國(5-甲基吡唑-3-基氨基)嘧啶(146mg,0.62mmo1)、S-2-p-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(200mg,0.93mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在1-己醇(4ml)中的混合物在130。C下加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(5:95极性增至50:50)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(148mg，58%);NMRi脊U5(t,3H),2,10(s,3H)，2.38-2.48(m,2H)，2.50-2.55(m,1H),2.60(s,3H)，2.71-2.80(m，1H),4.02-4.15(m，2H),5.50(dd，1H),6.00(s,1H),6.78(s,1H),6.81(s,1H),7.30(dd,1H)，7.90(d,1H),8.53(d,1H),8.89(s,1H),11.5(s,1H);质i普417[MH]+。2-氯-6-乙基-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶原料制备如下将2,4-二氯-6-乙基嘧啶(4.0g,22.6mmo1)、3-氨基-5-甲基吡唑(2.19g,22.6mmol)和碳酸钠(2.88g，27.1mmol)在乙醇(100ml)中的混合物在40。C下加热4天。过滤除去热混合物中的不溶物，并除去得到的滤液中的溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用己烷/EtOAc(50:50极性增至0:100)洗脱。用乙醚研磨纯化的产物，得到2-氯-6-乙基-4-(5-曱基-1&吡唑-3-基氨基)嘧啶(667mg,12%),为白色固体；NMR语.18(t,3H),2.21(s,3H)，2.55(q,2H),6.03(s,1H),6.95(s,1H);质谱238[MH]+。S-2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷原料制备如下将3-羟基曱基-2-甲基吡啶(9.0g,73.1mmol)和二氧化锰(IV)(28.1g,322mmol)在DCM(100ml)中的混合物加热回流2天。通过硅藻土过滤除去不溶物，用甲醇/DCM洗涤滤垫。蒸发除去滤液中的溶剂，得到2-曱基吡啶-3-甲醛(7.5g,85%)，为油状物；NMR谱2.78(s,3H),7.43(dd,1H),8.15(dd,1H),8.66(dd,1H)。将盐酸羟胺(3.16g,45.1mmol)的水(15ml)溶液加入氬氧化钠(2.46g，61.5mmol)的冷水(15ml)溶液中。将得到的水溶液加入2-曱基吡啶-3-甲醛(5.0g,40.9mmo1)、水(44ml)、乙醇(44ml)和冰(70g)的混合物中。将混合物在环境温度下搅拌18小时，加入2M盐酸，调至pH7。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，千燥，得到2-曱基吡啶-3-甲醛肟(3.5g,62%);NMR语2.55(s,3H),7.22(dd,1H),7.94(dd,1H),8.39(s,1H),8.42(dd,1H)。在-78。C下，将氬化二异丁基铝(55.4ml，1M的己烷溶液，55.4mmo1)加入7V-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基羧酸曱酯(9.9g,4&lmmol)的无水DCM(120ml)溶液中。让反应混合物升温至0。C,加入碳酸钾(12.7g,92.2mmo1)和(1-重氮(diazo)-2曙氧代丙基)膦酸二曱酯(10.0g,52.08mmo1),将混合物在环境温度下搅拌18小时。加入酒石酸钾钠饱和水溶液，用DCM萃取混合物。将合并的萃取液干燥(MgS04)，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(10'.90)洗脱，得到S-7V-叔丁氧基羰基-2-乙炔基氮杂环丁烷(4.2g,50%),为无色油状物，随后逐渐结晶。NMR镨(CDC")1.46(s,9H),2.20-2.34(m,1H),2.44-2.58(m,2H),3.80-3.90(q,1H),3.90-4.00(q，1H),4,68-4.76(宽峰t,m)。旋光性-190.5(c=2,甲醇)。在0。C下，搅拌下，将次氯酸钠(Uml,13%水溶液,19.2mmol)加入2-甲基吡啶-3-甲醛肟(l.5g,lmmol)和S-W-叔丁氧基羰基-2-乙炔基氮杂环丁烷(2.2g,12.1mmol)在DCM(60ml)中的混合物中。让混合物升温至环境温度，搅拌18小时。分离DCM层，干燥(Na2S04),蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(25:75极性增至50:50)洗脱，得到S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(1.4g,41%);质谱316[MH]+。将4M氯化氢的二氧六环(20ml)溶液加入S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(1.5g，4.7mmol)的甲醇(20ml)溶液中，将混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发除去挥发物，将残留物溶于水，用氨水碱化，用DCM萃取。合并萃取液，干燥(Na2S04)，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用曱醇/DCM(4:96)洗脱，得到S-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(700mg，68%);NMR镨2.48画2.53(m,2H),2.65(s,3H),3,36-3.41(m,1H)，3.61-3.69(m,1H),4.99-5.05(dd,1H),6.75(s,1H),7.32(dd,1H),7.80(dd,1H),8.55(dd,1H)。实施例6S-6-甲基-2-{2-|3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-li7-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-氯-6-甲基-4-(5-甲基吡唑-3-基氨基)嘧啶(140mg,0.62mmo1)、S-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷(200mg,0.93mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在1-己醇(4ml)中的混合物在J30。C下加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用曱醇/DCM(5:95)洗脱，得到标题化合物(124mg，50%);NMR语2.10(s,3H),2.15(s,3H),2.50-2.55(m,1H),2.65(s,1H),2.71-2.80(m,1H),4.03-4.15(m，2H),5.50(dd，1H),6.00(s，1H)，6.78(s,1H)，6.80(s,1H)，7.30(dd,1H),7.89(d,1H),8.53(d,1H),8.85(s,1H),11.5(s，1H);质谱403[MH]+。实施例78-6-氯-2-{2-13-(2-曱基吡啶-3-基>异噁唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基"4-(5-甲基-lff-吡唑-3-基狄)嘧啶将2,6-二氯-4-(5-甲基-l/7-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按W02005/040159方法29制备)(610mg,2.5mmo1)、S-2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嘧唑-5-基]氮杂环丁烷(600mg,2.8mmol)和DIPEA(Uml,6.2mmol)在l-己醇(10ml)中的混合物在75。C下加热18小时。蒸发除去l-己醇，用硅胶吸附残留物，经硅胶层析纯化，用甲醇/DCM(5:95极性增至10:90)洗脱，得到标题化合物(770mg,73%);NMRi普2.10(s,3H),2.50-2.55(m,1H),2.60(s,3H),2.80-2.85(m,1H),4.02-4.20(m，2H),5.55(dd,1H),6.00(s,1H)，6.48(s,1H),6.89(s,1H)，7.31(dd,1H),7.90(d,1H),8.54(d，1H),9.36(s,1H),11.50(s,1H);质i普423〖MH]+。实施例88-6-吗啉代-2-{2-3-(2-曱基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基{-4-(5-曱基-l^-吡唑-3-基氨基)嘧啶在微波辐照下，将S-6-氯-2-口-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嗜啶(30011^,0.7111111101)和吗啉(4tnl)的混合物在120。C下加热2小时。让混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。合并萃取液，用水洗涤，干燥(Na2SO丄蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用曱醇/EtOAc(0:100极性增至5:95)洗脱，得到标题化合物(120mg,33%);NMR谱2.05(s,2H),2.5-2.45(m,1H),2.60(s,1H)，2.6-2.7(m,1H),3.30-3.35(m,2H),3.60(s,3H),3.98-4.05(m,2H),5.42(dd,1H)，5.95(s,1H),6.95(s,1H),7.35(dd，1H),7.92(d,1H),8.55(d,1H),8.95(s,1H),11.65(s,1H);质谱472[MH]+。实施例9S-6-甲基-2-U-f3-r3-乙氣基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-曱基-l好-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-氯-6-曱基-4-(5-曱基吡唑-3-基氨基)嘧啶(130mg,0.58mmol)、S-2-[3-(3-乙氧基吡溱-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(200mg,0.87mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在1-己醇(4ml)中的混合物在130。C下加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(10:90)洗脱，得到标题化合物(93mg，37%);NMR谱1.39(t,3H),2.10(s,1H),2.15(s,3H),2.45-2.55(m,1H),2.72-2.80(m,1H),4.03-4.15(m,2H),4.49(q,2H),5.50(dd,1H),6.01(s,1H),6.29(s，1H),6.96(s,1H),8.30(dd,2H),8.82(s,1H),11.48(s,1H);质语434[MH〗+。S-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷原料制备如下将3-乙氧基-2-曱基哌嗪(13.8g,O.lmol)、二氧化硒(22,2g,0.2mol)和硅藻土(22g)的混合物在EtOAc(3S0ml)中加热回流3天。再加入二氧化硒(22g,0.2mol)，继续加热7天。通过硅藻土过滤除去不溶物，蒸发浓缩滤液。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(10:90极性增至25:75)洗脱，得到3-乙氧基吡嗪-2-曱醛(9.6g,63%)，为油状物；NMRi*(CDCl3)1.45-1.55(t,3H),4.55-4.65(q,2H),8.30-8.40(q,2H),10.30(s:1H)。将3-乙氧基吡嗪-2-曱醛(3.04g,20mmo1)和盐酸羟胺(1.6g,0.23mmol)在乙醇(50ml)和水(5ml)混合液中的混合物回流4小时。让溶液冷却，小心加入碳酸氢钠碱化。蒸发除去乙醇，将水加入残留物。过滤收集得到的沉淀，用水和丙酮洗涤，干燥，得到3-乙氧基吡嗪-2-甲搭^(1.47g,44%);NMR谙1.30-1.40(t,3H),4.35-4.50(q,2H),8.2-8.3(m,2H),U.9(s,1H)。在0。C下,搅拌下，将次氯酸钠(8.5ml，13%水溶液,14.8mmol)加入3-乙氧基吡。秦-2-曱醛肟(l.32g,7.9mmol)和S-W-叔丁氧基羰基-2-乙炔基氮杂环丁烷(1.72g,9.5mmol)在DCM(60ml)中的混合物。让混合物升温至环境温度，搅拌18小时。分离DCM层，干燥(Na2S04),蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(25:75极性增至50:50)洗脱，得到3-#-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷(680mg,25%);NMR语1.35(s，9H),1.38(t，3H),2.35-2.42(m,1H),2.62-2.72(m,1H),3.9-4.0(m,2H),4.52(q,2H),5.4(dd,1H),6.90(s,1H),8.32(dd,2H);质i普347[MH]+。将4M氯化氬的二氧六环(15ml)溶液加入S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷(600mg,1.7mmol)的甲醇(15ml)溶液，将混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发除去挥发物，将残留物溶于水，用氨水碱化，用DCM萃取。合并萃取液，干燥(Na2S04)，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用曱醇/DCM(4:96)洗脱，得到S-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(465mg，100%);NMRi普1.38(t,3H)，2.42-2.50(m,1H),2.5-2.6(m,1H),3.28-3.32(m,1H),3.65-3.66(m,1H),4.48(q，2H),5.0(dd,1H),6.88(s,1H),8.85(s,2H)。实施例IOS-6-乙基-2-〖2-f3-(3-乙氣基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-曱基-l/T-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2-氯-6-乙基-4陽(5-曱基吡唑-3-基氨基)嘧啶(137mg,0.58mmol)、S-2-[3-(3-乙氧基吡溱-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(200mg,0.87mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在1-己醇(4ml)中的混合物在130。C下加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(50:50极性增至100:0)纯化，得到标题化合物(93mg，36%);NMR语1.15(t,3H),1.38(t,3H),2.12(s,3H),2.42(q,2H),2.47-2.55(m,1H),2.80-2.70(m,1H),4.15-4.02(m，2H),4.50(q,2H),5.50(dd,1H),6.00(s,1H),6.30(s,1H),6.90(s,1H),8.71(d,2H),8.85(s,1H),11.45(s,1H);质i脊448[MH]+。实施例ll6-乙基-2-{2-〖3-(2-氰基吡咬-3-基)异噁唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基卜4-(5-曱基-l好-吡唑-3-基M)嘧啶将2-氯-6-乙基-4國(5-甲基吡唑-3-基氨基)嘧啶(146mg,0.62mmo1)、S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(240mg,lmmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在l-己醇(4ml)中的混合物在30。C下加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(5:95极性增至50:50)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(20mg,8%)，为外消旋体。NMR谱1.15(t,3H),2.12(s,3H),2.38-2.5(m,2H),2.75-2.82(m,1H),4.06-4.15(m,2H),5.55(t,1H),6.0(s,1H),6.30(s,1H),7.08(s,1H),7.89(dd，1H),8.39(d,1H)，8.80(s,1H),8.90(s,1H),11.5(s,1H);质谱428+。S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷原料制备如下将盐酸羟胺(533mg,7.6mmo1)的水(1.8ml)溶液滴加到氢氧化钠(708mg,17mmol)的水(2ml)溶液中。然后将得到的溶液加入2-氯吡啶-3-基甲醛(lg,7mmol)的乙醇(7ml)、水(7ml)和水(15g)溶液中。将混合物在环境温度下搅拌18小时。用6M盐酸将混合物中和至pH7。过滤收集固体产物，用水洗涤，干燥，得到2-氯吡啶-3-基曱醛肟(800mg,73%);NMRi普7.45(dd,1H),8.18(dd,1H),8.32(s,1H),8.42(dd,1H);质谱157[MH]+。在0。C下,搅拌下，将次氯酸钠(10ml，13%水溶液,17.5mmol)加入2-氯吡啶-3-甲醛肟(l.56g,1011111101)和5-7^叔丁氧基羰基-2-乙炔基氮杂环丁烷(2.0g，llmmol)在DCM(60ml)中的混合物中。让混合物升温至环境温度，搅拌18小时。分离DCM层，干燥(Na2S04)，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(25:75)洗脱，得到S-,(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(800mg,24%);NMR谱1.38(s，9H)，1.99(s,1H),3.08-3.18(m，2H),3.35-3.41(m,2H),6.48(s,1H),7.58(dd,1H),7.64(s，1H)，8.18(dd,1H),8.55(dd,1H);质谱336[固〗+。通过重复抽真空和再充入氮气，使5-^-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(800mg,2.4mmo1)、氢化亚铜(I)(853mg,9.5mmo1)、三-二亚千基丙酮(87mg,0.095mmol)合二4巴(0)、l,l，-二(二苯膦)二茂铁(311mg,0.38mmol)和氰化四乙铵(372mg,2.38mmo1)在无水二氧六环(I5ml)中的混合物脱气，然后在氮气下，将混合物加热回流2天。让混合物冷却，用EtOAc/曱醇稀释，过滤除去不溶物。用水洗涤滤液，分离有机层，干燥(MgSOJ，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(30:70)洗脱，得到S-AH叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷(338mg,49%)。将41^氯化氢的二氧六环(71111)溶液加入5->^(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(380mg,U6mmol)的甲醇(7ml)溶液中，将混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发除去挥发物，将残留物溶于水，用氨水碱化，用DCM萃取。合并萃取液，干燥(Na^OJ,蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基〗氮杂环丁烷(240mg，91。/。)。实施例128-6-甲氣基-2-{2-3-(2-曱基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基絲)嘧啶在微波辐照下，将S-6-氯-2-(2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-曱基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶(55mg,0.13mmo1)和曱醇钠(0.14ml，25%的甲醇溶液)在无水甲醇(4ml)中的混合物在120。C下加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。将残留物溶于EtOAc/曱醇，用水洗涤，干燥(Na2S04)。蒸发除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(80:20增至100:0)纯化，得到标题化合物(15mg,28%);NMRi普2.10(s,3H),2.62(s,3H),2.80-2.68(m,1H),3.70(s,3H),4.00-4.10(m,3H),5.5(t,1H),5.99(s，1H),6.99(s,1H)，7.38(dd,1H),7.96(d,1H),8.55(d,1H),9.20(s,1H),11.75(s,1H);质谱419[MH]+。实施例138-6-氯-2-{2"3-(3-乙基吡嗪-2-基)异瞎唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基}-"5-曱基-li7-吡唑-3-基絲)嘧啶将2,6-二氯-4-(5-曱基-l/7-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按W02005/040159方法29制备)(l.lg,4.5mmol)、S-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(1.15g,5mmol)和DIPEA(2ml)在l-己醇(20ml)中的混合物在75。C下加热18小时。蒸发除去l-己醇，用硅胶吸附残留物，经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(l:l)洗脱，得到标题化合物(860mg,53%);NMR谱1.28(t,3H),2.14(s,3H),2.78-2.88(m,1H),3.18(q,2H),4.05-4.22(m,2H),5.60(dd,1H),6.03(s,1H),6.48(s,1H),6.96(s,1H)，8.55(s，m),8.64(s,1H),9.33(s,1H),11.62(s,1H);质i普438[MH]+。S-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷原料制备如下将2-甲基-3-乙基吡,(22.35g,183mmo1)、二氧化硒(30g,270mmo1)和硅藻土(30g)在二氧六环(250ml)中的混合物加热回流18小时。让混合物冷却，通过硅藻土过滤除去固体物质。用曱醇洗涤滤垫几次，蒸发除去合并的滤液中的挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(0:100极性增至15:85)洗脱，得到3-乙基吡嗪-2-曱醛(3.0g,12%);NMR谱1.22(t,3H),3.19(q,2H),8.78(s,1H),8.80(s，1H),10.10(s,1H)。将氢氧化钠(4.52g,0.113mol)的水(15ml)溶液加入盐酸羟胺(3.48g,50mmol)的水(15ml)溶液中。用冰浴冷却混合物，然后小心加入到3-乙基吡。秦-2-曱醛(6.15g,45mmol)在乙醇(85ml)、水(85ml)和水(80g)的混合物中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用6M盐酸中和至pH7。将混合物蒸发浓缩，过滤收集得到的沉淀产物。用水洗涤产物，真空干燥，得到3-乙基吡嗪-2-曱醛肟(2.3g,34%);NMR谱1.20(t,3H),3.05(q,2H),8.25(s,1H),8.52(s,2H),11.89(s,1H);质谱152[MH〗+。在0。C下，搅拌下，将次氯酸钠(8ml，13%水溶液，14mmol)加入3-乙基吡嗪-2-甲醛肟(l.21g,8mmol)和S-券叔丁氧基羰基-2-乙炔基氮杂环丁烷(1.6g,8.8mmol)在DCM(100ml)的混合物中。让混合物升温至环境温度，搅拌18小时。分离DCM层，干燥(Na2S04),蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(25:75极性增至50:50)洗脱，得到S-A卩-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(1.55g,59%)。将4M氯化氢的二氧六环(15ml)溶液加入S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(1.55g,4.7mmol)的甲醇(15ml)溶液中，将混合物在环境温度下搅拌〗8小时。蒸发除去挥发物，将残留物溶于水，用氨水碱化，用DCM萃取。合并萃取液，干燥(Na^OJ,蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基〗氮杂环丁烷(Ug,100%);质谱229[M-H]-。实施例14S-6-乙氧基-2-口-3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶在微波辐照下，将S-6-氯-2-(2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基〗氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1/7-吡唑-3-基氨基)嘧啶(160mg,0.36mmol)和乙醇钠(176mg,2.6mmol)在无水乙醇(20ml)中的混合物在120。C下加热7.5小时。让混合物冷却，直接经反相HPLCC18柱纯化，用1%氨水/乙腈(55:45极性减至35:65)洗脱，得到标题化合物(30mg,18%);NMR谱1.20(m，3H),1.22(t，3H),2.10(s,3H),2.70-2.78(m,1H),3.18(q,2H),4.02-4.20(m,2H)，5.50(t,1H),5.90-6.03(m,2H)，7.00(s,1H),8.62(s,1H),8.80(s,1H),9.18(s,1H),11.73(s，1H);质谱448+。实施例15S-6-(2-曱氣基乙氣基)-2-(2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基l-4-(5-曱基-l^-吡唑-3-基氨基)嘧啶将氢化钠(105mg,2.2mmol)加入2-曱氧基乙醇(20ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹洗。加入S-6-氯-2-(2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(190mg,0.44mmo1)，在密闭的容器中，在微波辐照下，在120。C下将该混合物加热4.5小时。让混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。合并萃取液，用水洗涤，干燥(Na^S04)，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(90:10)洗脱，得到标题化合物(127mg,62%);NMR谱1.25(t,3H),2.10(s,3H)，2.68-2.79(m,1H),3.15(q,2H),3.20(s，m),3.28(s,3H),3.50(s,2H),4.0-4.12(m，2H),4.15-4.25(s,2H),5.52(t,1H),6.00(s,1H)，7.02(s,1H),8.62(s,1H),8.68(s,1H)，9.22(s,1H),11.91(s,1H);质谱478[MH]+。实施例16S-6-f2-曱氣基乙氣基)-2-(2-3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基V4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶将氢化钠(140mg，3mmol)加入2-曱氧基乙醇(20ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹洗。加入S-6-氯-2-(2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(250mg,0.6mmo1)，在密闭的容器中，在樣么波辐照下，在120。C下将该混合物加热3.5小时。让混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。合并萃取液，用水洗涤，干燥(Na2S04),蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(90:10)洗脱，得到标题化合物(142mg,52%);NMR谱2.14(s,3H),2.52-2.60(m,1H),2.72-2.80(m,1H),3.27(s,3H),3.57(dd,2H),4.05-4.14(m,2H),4.25(dd，2H),5.55(dd,1H),5.85(s,1H)，5.94(s，1H),6.84(s,1H),7.31(dd,1H),7.90(d,1H),8.55(d,1H),8.75(s,1H),11.5(s，1H);质谱463[MH]+。实施例17S-6-。-甲氧基丙氣基)-2-{2-|3-(3-乙基吡溱-2-基)异瞎唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基〗嘧啶将氢化钠(109mg，2.28mmol)加入3-甲氧基丙醇(20ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹洗。加入8-6-氯-2-{2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.46mmo1),在密闭的容器中，在微波辐照下，在120。C下将该混合物加热3.5小时。让混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。用水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2SO》，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(80:20极性增至100:0)洗脱，得到标题化合物(132mg，58%),为外消旋体。通过手性HPLCChiralpakAD柱分离S对映体，用曱醇作为洗脱液。NMR谱1.25(t,3H),1.84(q,2H),2.14(s,3H),2.52-2.58(m,1H),2.72-2.80(m,1H),3.16(q,2H),3.18(s,3H),3.38(t,2H),4.04-4.15(m,2H),4.20(t,2H),5.52(dd,1H),5.85(s,1H),5.95(s,1H),6.94(s,1H),8.58(s,1H),8.63(s,1H),8.71(s,1H),11.45(s，1H);质语492[固]+。实施例18S-6-(3-甲氣基丙氧基)-2-{2-13-(2-甲基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基l氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1仏吡唑-3-基氨基)嘧啶将氢化钠(102mg,2.36mmol)加入3-曱氧基丙醇(20ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹洗。加入5-6-氯-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg,0.47mmo1),在密闭的容器中，在微波辐照下,在120。C下将该混合物加热2.5小时。让混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。用水洗涤合并的萃取液，干燥(Na2S04),蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷/曱醇(50:50:0极性增至98:0:2)洗脱，得到外消旋体产物。通过手性HPLCChiralpakAD柱分离S对映体，用曱醇作为洗脱液，得到标题化合物(42mg,19%);NMR谱1.85(q,2H),2.12(s,3H),2.50-2.58(m,1H),2.62(s,3H),2.72-2.80(m,1H),3.20(s,3H),3.38(t,2H),4.05-4.16(m,2H),4.20(t,2H),5.5(dd,1H),5.87(s,1H),5.95(s,1H),6.81(s,1H),7.30(dd,1H),7.90(d,1H),8.52(d，1H),8.70(s.lH),11.5(s,1H);质i普477[MH〗+。实施例198-6-氯-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-,比喳-3-基M)嘧咬将2,6-二氯-4-(5-曱基-l/Z-吡唑-3-基氨基)嘧啶(WO2005/040159中方法29)(409mg,1.68mmo1)、S-2-[3-(3-甲基吡溱-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷(400mg,1.85mmol)和DIPEA(0.64ml，3.700111101)在1-己醇(20ml)中的混合物在75。C下加热18小时。蒸发除去l-己醇，残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(25:75极性增至100:0)洗脱，得到标题化合物(380mg,53%);NMR谱2.14(s,3H),2.53-2.55(m,1H),2.81(s,3H),2.80-2.85(m,1H),4.12-4.16(m,1H),4.18-4.21(m,1H),5.59-5.62(m，1H),6.04(s,1H),6.49(s,1H),7.00(d,1H),8.60-8.61(m,2H),9.35(s,1H),11.62(s,1H);质谱424[固]+。S-2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷原料制备如下在70。C下，将2,3-二曱基吡。秦(20g，18.5mmo1)、二氧化硒(41.06g,37mmol)和硅藻土(20g)在EtOAc(500ml)中的混合物加热，搅拌2小时。让混合物冷却，通过硅藻土过滤除去不溶物。将滤液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgS04),蒸发除去溶剂。将残留物悬浮于水(100ml)中，加入羟胺(4Sml，50%水溶液)。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用EtOAc萃取该混合物。合并萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgS04)，蒸发除去溶剂。用异己烷研磨残留物，得到3-甲基吡嗪-2-曱醛肟(9.65g,38%);NMR谱2.67(s,3H),8.23(s,1H),8.45-8.49(m,2H),11.87(s,1H)。在0。C下，搅拌下，将次氯酸钠(6.6ml，13%水溶液,9.5mmol)加入3-曱基吡溱-2-甲^肟(1.0g,7.3mmol)和S-A^-叔丁氧基羰基-2-乙炔基氮杂环丁烷(1.92g,ll.Ommol)在DCM(50ml)中的混合物中。将混合物在0。C下搅拌1小时，然后升温至环境温度，搅拌18小时。将混合物用水稀释，用DCM萃取。合并萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥(MgS04),蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，依次用DCM、EtOAc/己烷(25:75)洗脱，得到S-AH叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-曱基吡。秦-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(1.29g,56%);NMR语1.40(s,9H),2.00(s,1H),2.45-2.53(m,1H),2.63-2.72(m,1H),2.94(s,3H),3.99-4.05(m,1H),4.06-4.11(m,1H),5.36-5.39(m,1H),6.90(s,1H),8.50(brs,2H);质谱261[M-C4H9]+。将4M氯化氢的二氧六环(6ml)溶液加入S-AH叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷(640mg,2.03mmol)的曱醇(25ml)溶液中，将混合物在50。C下加热1小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。将残留物溶于水(20ml)，用浓氨水调至pH10,用DCM萃取混合物。合并萃取液，干燥(MgS04),蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(3-曱基吡。秦-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(406mg，93%);NMRi|<CDCl3)2.61-2.70(m,1H),2.71-2.77(m,1H),2.93(s,3H),3.60-3.65(m,1H),3.78(q,1H),5.11(t,1H),6.88(s,1H),8.49-8.52(m,2H)。实施例20S-6-(2-曱氣基乙氧基)-2-(2-13-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基l氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1仏吡唑-3-基氨基)嘧啶将氢化钠(99mg,60。/。的油悬浮液，2.5mmol)加入2-甲氧基乙醇(15ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹洗。力口入3-6-氯-2-{2-氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(210mg,0.5mmol),在密闭的容器中，在微波辐照下，在120。C下将该混合物加热3小时。让混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。合并萃取液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2S04)，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(25:75)洗脱，得到标题化合物(44mg，19%);NMR谱2.15(s,3H)，2.44-2.58(m,1H),2.64-2.79(m，1H),2.79(s,3H),3.22(s,3H),3.55-3.57(m,2H),4.11-4.14(m,1H)，4.09-4.16(m,1H),4.27-4.30(m,2H),5.53-5.56(m,1H),5.89(s,1H),5.97(s,1H),6.99(d,1H),8.60(s,2H),8.72(s,1H),11.49(s,1H);质i普464[MH]+。实施例21S-6-氯-2-(2-〖3-(噻唑-2-基)异嚼唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基V4-(5-甲基-l仏吡唑-3-基氨基)嘧啶将2,6-二氯-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按\￥02005/040159中方法29制备)(1.35g,5.56mmo1)、S-2-[3-(噻唑-2-基)异嗯唑-5-基〗氮杂环丁烷(.5g,5.56mmol)和乙酸锌(0.51g,2.78mmol)在异丙醇(60ml)中的混合物加热回流18小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。使残留物悬浮于水中，用15。/o氢氧化钠水溶液调至pH9。用EtOAc萃取含水混合物，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSOJ,蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(50:50极性增至100:0)洗脱，得到标题化合物(360mg,16%);NMR谱1.99(s,3H),2.32-2.46(m,1H),2.59-2.72(m,1H),4.10-4.12(m,2H),5.57-5.59(m,1H),5.61(s,1H),6.18(s,1H),7.06(s，1H),7.88(d,1H)，7.98(d,1H),9.70(s,1H),11.87(s，lH);质谱415[画]+。S-2-[3-(噻唑-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷原料制备如下在Dean和Stark条件下，将2-乙酰基逸唑(5.0g,39mmo1)、环己胺(5.85g,59mmol)和对曱苯磺酸(100mg)在曱苯中的混合物加热48小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物，得到粗N-环己基[l-(p塞唑-2-基)亚乙基]胺(6.2g,76。/。)，使用时无须纯化；NMR谱(CDCy1.24-1.42(m,4H),1.49-1.58(m,2H),1.64-1.71(m,3H),1.78-1.88(m,2H),2.38(s,3H),3.52-3.59(m,1H),7.30(d,1H)，7.81(d,1H);质谱209[MH+〗。在-10。C下，搅拌下，在10分钟内，将N-环己基[l-(噻唑-2-基)亚乙基]胺(5.0g，24mmol)的无水THF(20ml)溶液加入2M二异丙基氨基化锂的庚烷(21ml，42mmol)和无水THF(50ml)溶液。将混合物搅拌10分钟，在35分钟内，加入S-W-叔丁氣基羰基氮杂环丁烷-2-基羧酸曱酯(4.62g,21mmol)的无水THF(30ml)溶液。将混合物在-10。C下搅拌30分钟，使升温至环境温度，再搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用EtOAc萃取混合物。合并萃Jf又液，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgS04),蒸发除去溶剂，得到S-]-(琴叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基)-3-环己基氨基-3-(噻唑-2-基)丙-2-烯-l-酮(2.86g,35%);NMR谱1.20-1.47(m,5H),1.43(s,9H),1.49-1.53(m，1H),1.69-1.78(m,2H),1.84-1.98(m,2H),2.18-2.26(m,1H),2.44-2.49(m,1H),3.88-3.94(m,2H),4.07-4.09(m,1H)，4.58-4.62(m,1H),5.67(s,1H),7.46(d,1H),7.94(d,1H),11.09(d,1H);质谱292[M-C4H9]+。将S-1-(TV-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基)-3-环己基氨基-3-(噻唑-2-基)丙-2-烯-卜S同(2.86g,7.3mmol)和盐酸羟胺(510mg,7.3mmol)在THF(150ml)中的混合物加热回流21小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(25:75极性增至100:0)洗脱，得到S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(噻唑-2-基)-4,5-二氢-5-羟基异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(1.37g,58%);NMU*(CDC13)1.47-1.48(m,9H),1.95-2.07(m,1H)，2.15-2.36(m,1H),3.18(d,1H),3.42(d,1H),3.71-3.97(m,2H),4.73(d，1H)，7.41(d,1H)，7.66(s,1H),7.87(d,1H);质谱673[2M+Na]+。在-20。C下，将亚硫酰氯(4.54g,38mmol)的曱基四氬呋喃(20ml)溶液加入S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(噻唑-2-基)-4,5-二氬-5-羟基异嗨唑画5-基]氮杂环丁烷(1.37g,4.22mmol)和三乙胺(4.11ml,29.5mmol)在曱基四氬呋喃(80ml)中的混合物中。然后将混合物搅拌10分钟，用水醉灭，然后用EtOAc萃取。合并萃取液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSOJ，蒸发除去溶剂，得到S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(噻唑-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷(1.32g,100%);NMRi|<CDCl3)1.39(s,9H),2.40-2.51(m,1H),2.62-2.73(m,m),3.94-4.11(m,2H),5.35(t,1H):6.84(s,1H),7.47(s,1H),7.95(s,1H);质谱308[MH]+。将TFA(10ml)加入S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(噻唑-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(1.32g,4.3mmol)的DCM(80ml)溶液，将混合物在环境温度下搅拌60小时。蒸发浓縮混合物，用水稀释。加入氢氧化钠溶液，将含水混合物调至pH10,用EtOAc萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO》，蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(噻唑-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷(1.15g,100%)，为油状物；NMR谱(CDCl3)2.54(s,1H),2.58-2.64(m，1H),2.68-2.75(m,1H),3.56-3.61(m,1H)，3.77(q,1H),5.09(t,1H),6.84(s,1H)，7.45(d,1H),7.95(d,1H);质谱179[MH曙C2H5]+。实施例22S-6-r2-曱氣基乙氣基)-2"2-3"噻唑-2-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-甲基-li7-吡唑-3-基餘)嘧啶将氯化钠(97mg,60%的油悬浮液，2.42mmol)加入2-甲氧基乙醇(18ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹洗。加入5-6-氯-2-{2-氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg,0.48mmo1),在密闭容器中，在微波辐照下，将混合物在120。C下加热3小时。让混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。合并萃取液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2S04)，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用DCM/己烷(50:50极性增至100:0)洗脱。用己烷研磨纯化的产物，过滤收集，得到标题化合物(61mg,28%);为67%对映体过量的部分外消旋体；NMR谱2.15(s,3H),2.45-2.57(m,1H),2.76-2.80(m,1H),2.94(s，1H)，3.24(s,3H),3.56(t,2H),4.08-4.15(m,2H),4.26-4.30(m,2H),5.51-5.54(m,1H),5.88(s,1H),5.95(s,1H),6.98(s,1H),7.90(d,1H),8.04(d,1H),8.77(s,1H),11.51(s,1H);质谱455[MH]+。实施例23S-6-(2-甲氣基乙氣基KM2-3-(吡啶-2-基)异噁唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基M"5-甲基-li7-吡唑-3-基絲)嘧啶将氢化钠(100mg，60%的油悬浮液，2.5mmol)加入2-曱氧基乙醇(18ml)，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹洗。加入S-6-氯-2-(2-[3-(吡啶-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(204mg,0.5mmo1)，在密闭容器中，在^:波辐照下，将混合物在120。C下加热3小时。让混合物冷却，用水稀释，用EtOAc萃取。合并萃取液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涂，干燥(Na2SO》，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(50:50极性增至100:0)洗脱。用EtOAc/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，得到标题化合物(33mg,15%);NMR谱2.15(d，3H)，2.46-2.55(m，1H)，2.72-2.81(m,1H),3.22(s,3H)，3.50(s,1H),3.56-3.58(m,2H)，4.09-4.16(m,2H),4.27-4.30(m,2H),5.50-5.54(m,1H),5.88(s,1H),5.97(s,1H),6.99(d,1H),7.47-7.50(m,1H),7.92-7.96(m,1H),7.99-8.02(m,1H),8.69-8.71(m,1H)，8.78(s,1H);质谱449[MH〗+。实施例24S-2-。-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基1氮杂环丁烷-l-基!-4-(5-叔丁基-l^吡唑-3-基M)嘧啶将2-氯-4-(5-叔丁基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶(125mg,0.5mmo1)、S-2-[3-(吡啶-2-基)异隨唑-5-基]氮杂环丁烷(150mg,0.5mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在l-己醇(3ml)中的混合物在130。C下加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/曱醇(100:0极性增至95:5)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(100mg,48%);NMR谙1.25(s,9H),2.40-2.55(m,1H),2.70-2.85(m,1H),4.05-4.20(m,2H),5.45-5.55(t,IH)，6.05-6.25(brs,1H),6.25-6.45(brs，1H),6.90(s,1H),7.40-7.50(m,1H),7.80-8.05(m,3H),8.64-8.69(d,1H),8.95-9.15(brs,1H),11.45-11.70(brs,1H);质谱417[MH]+。2-氯-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶原料制备如下在氮气下，在50。C,将2,4-二氯嘧啶(3.73g,25mmol)和5-氨基-3-叔丁基-l/Z-吡唑(3.55g,25.5mmol)和DIPEA(4.44ml,25mmol)的混合物在THF(75ml)中加热18小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。将残留物溶于DCM(150ml),用水洗涤，干燥(MgSO》，蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，依次用EtOAc/己烷(l:3)、曱醇/DCM(5:95)洗脱，得到2-氯-4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶(1.73g,28%)。NMR谱1.30(s,9H),6.05(s,1H),7.16(brs,1H),8.12(d,1H),9.80(brs,1H),11.89(brs,1H);质语252[MH]+。实施例25S國6隱乙基-2-(2-l3-(吡啶-2-基)异噁唑-5画基l氮杂环丁烷-l-基V4-(5-曱基國l好-吡唑-3-基氨基)嘧啶将在2-氯-6-乙基-4-(5-曱基-l/Z-吡唑-3-基氨基)嘧啶(118mg,0.5mmo1)、S邻-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(150mg,0.5mmol)、DIPEA(0.3ml，1.7mmol)在l-己醇(3ml)中的混合物在130。C加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/甲醇(100:0极性增至95:5)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(76mg,38%);NMR谱1.10-1.18(t，3H),2.10(s,3H),2.40-2.50(q,2H),2.45-2.55(m,1H)，2.70-2.80(m,1H),4.00-4.20(m,2H),5.45-5.55(t，1H),5.95-6.15(brs,1H),6.15-6.35(brs,1H),6.95(s,1H),7.45-7.55(m,1H),7.88-7.95(m,1H),7.95-8.05(d,1H),8.64-8.70(d，1H),8.75-8.95(brs,1H),11.45-11.60(brs,1H);质语403[MH]+。实施例26S-242-3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基V4-(5-叔丁基-177-吡唑-3-基氨基)嘧啶在130。C下，将2-氯-4-(5-叔丁基-l/7-吡唑-3-基氨基)嘧啶(152mg,0.6mmo1)、S-2-[3-(3-甲基吡溱-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷(l94mg，0.9mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmoI)在l-己醇(3ml)中的混合物加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/曱醇(100:0极性增至95:5)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，得到标题化合物(130mg,50%);NMR谱1.23(s,9H),2.45-2.57(m,1H),2.75-2.90(m,1H),2.80(s,3H),4.05-4.20(m，2H)，5.50-5.60(t,1H),6.05-6.25(brs,1H),6.25-6.45(brs,1H),6.93(s,1H),7.86-7.92(d,1H),8.55-8.62(m，2H),8.95-9.15(brs,1H)，11.45-11.70(brs,1H);质谱432[MH]+。实施例27S-6-乙基-2-{2-13-(3-曱基吡嗪-2-基)异嚼、唑-5-基l氮杂环丁烷-1-基卜4-(5-曱基-liZ-吡唑-3-基氨基)嘧啶在130。C下，将2-氯-6-乙基-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(142mg,0.5mmo1)、S-2-[3-(3-曱基吡溱-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(208mg,0.9mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在l-己醇(3ml)中的混合物加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/曱醇(100:0极性增至9S:5)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(110mg,53%);NMR谱1.10-1.18(t,3H),2.10(s,3H),2.40-2.50(q,2H),2.45-2.55(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.80(s,3H),4.00-4.20(m,2H),5.45-5.55(t,1H),5.95-6.15(brs,1H),6.15-6.35(brs,1H),6.95(s,1H),8.55-8.60(m,2H),8.75-8.95(brs,1H),11.45-11.60(brs,1H);质谱418[固〗+。实施例28S-6-曱基-2-{2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基}-4-(5-叔丁基-l乐吡唑-3-基^)嘧啶在130。C下，将2-氯-6-曱基-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(〗68mg,0.6mmo1)、S-2-[3-(3-甲基吡。秦-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(194mg,0.9mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在l-己醇(3ml)中的混合物加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/曱醇(100:0极性增至95:5)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(120mg,54%);NMR谱1.23(s,9H)，2.20(s，3H),2.45-2.57(m,1H),2.75-2.90(m,1H),2.80(s,3H),4.05-4.20(m,2H),5.50-5.60(t，1H),6.00-6.20(brs,1H),6.20-6.40(brs,1H),6.93(s,1H),7.86-7.92(d,2H),8.55-8.62(m,2H),8.80-9.00(brs,1H),11.45-11.65(brs,1H);质i普446[固]+。2-氯-6-甲基-4-(5-叔丁基-l/7-吡唑-3-基氨基)嘧啶原料制备如下将2,4-二氯-6-甲基嘧啶(3.52g,22mmol)和5-氨基-3-叔丁基-l/Z-吡唑(3.00g,22mmol)和无水碳酸钠(2.29g,22mmol)在乙醇中的混合物(75ml)在环境温度下搅拌24小时。过滤除去不溶物，蒸发除去滤液中的溶剂。残留物经硅胶层析纯化，依次用EtOAc/异己烷(l:3)、甲醇/DCM(5:95)洗脱，得到2-氯-6-甲基-4-(5-叔丁基-l/f-吡唑-3-基氨基)嘧邻.16g,55%);NMRi脊1.31(s,9H),2.19(s,3H),6.15(s,1H),7.25(s,1H),10.13(s,1H),12.14(s,1H);质谱266[MH]+。实施例29S-6-乙基-2-(2-3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基V4-(5-甲基-l好-吡唑-3-基氨基)嘧啶在130。C下，将2-氯-6-乙基-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(142mg,0.6mmo1)、S-2-[3-(3-甲氧基吡。秦-2-基)异嚼、唑-5-基]氮杂环丁烷(208mg,0.9mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在l-己醇(3ml)中的混合物加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/曱醇(100:0极性增至95:5)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(110mg,51%);NMR谱1.10-1.18(t,3H),2.10(s,3H),2.35-2.45(q,2H),2.45-2.55(m,1H),2.70-2.80(m,1H),3.95-4.15(m,2H),4.05(s,3H),5.45-5.55(t,1H),5.95-6.15(brs,1H),6.15-6.35(brs,1H),6.95(s,1H),8.30-8.40(m,2H),8.75-8.95(brs,1H),11.45-11.60(brs,1H);质谱434[MH]+。S一2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷原料制备如下在-10。C下,在2小时内，将次氯酸钠(15ml，13%水溶液，26mmo1)滴加到3-曱氧基吡。秦-2-甲醛^(^要W02005/040159方法67制备)(2J0g,15mmo)和S-A^叔丁氧基羰基-2-乙炔基氮杂环丁烷(3.0g,16mmol)的DCM(100ml)溶液中。让溶液升温至环境温度，搅拌18小时。用DCM萃取混合物，合并萃取液，依次用水。盐水洗涤，干燥(Na2S04)，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(20:80极性增至40:60)洗脱，得到S-W-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(1.30g,260/。)，为油状物；NMRi|<CDCl3)1.40(s,9H),2.40-2.50(m,1H),2.50-2.60(m,1H),3.95-4.20(m，2H),4.10(s,3H),5.40-5.50(t，1H),6.90(s,1H),8.20(d,1H)，8.30(d,1H)。将4M氯化氬的二氧六环(15ml)溶液加入S-AK叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(1.3g,4mmoI)的曱醇(100ml)溶液中，将混合物在50。C下加热4小时。蒸发除去挥发物，用水稀释残留物，用浓氨水溶液^/f匕。用DCM萃取混合物，合并萃取液，依次用水、盐水洗涤，干燥(Na2SOJ,蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用曱醇/DCM(50:50)洗脱，得到S-2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(450mg,50%)，为油状物；NMR谱(CDC13)2.55-2.65(m,1H),2.65-2.75(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.70-3.80(q,1H),4.10(s,3H),5.05-5.15(t,1H)，6.90(s,1H),8.17(d,1H),8.27(d,1H)。实施例30S-6-曱基-2-{2-13-(3-曱氣基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基V4-(5-叔丁基-lH-吡唑-3-基J^)嘧啶在130。C下，将2-氯-6-曱基-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(158mg，0.6mmo1)、S-2-[3-(3-曱氧基吡溱-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(220mg,0.95mmol)和DIPEA(0.3ml,1.7mmol)在l-己醇(3ml)中的混合物加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/曱醇(100:0极性增至95:S)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(150mg,64%);NMR谱1.20(s,9H),2.15(s,3H),2.45-2.57(m,1H),2.75-2.卯(m,1H),3.95-4.20(m,2H),4.0(s,3H),5.50-5.60(t,1H),6.00-6.20(brs,1H),6.20-6.40(brs,1H),6.92(s,1H),8.30-8.35(m,2H),8.80-9.00(brs,1H),11.45-11.65(brs,1H);质谱462[MH]+。实施例315-6-乙基-2-。-f3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基l氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-曱基-l好-吡唑-3-基氨基)嘧啶在130。C下，将2-氯-6-乙基-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(50mg,0.22mmo1)、S-2-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷(53mg,0.25mmol)和DIPEA(0.31ml,1.7mmol)在l-己醇(lml)中的混合物加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/曱醇(100:0极性增至95:5)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，干燥，得到标题化合物(23mg,52%);NMR谱1.10-U8(t,3H),2.10(s,3H),2.35-2.45(q,2H),2.45-2.55(m,1H),2.70-2.80(m，1H),4.00-4.20(m,2H),5.45-5.55(t,1H),5.95-6.15(brs,1H),6.15-6.35(brs,1H),6.97(s，1H),7.52-7.57(t,1H),8.80-8.95(brs,1H),8.91-8.95(d，2H),11.45-11.60(brs,1H);质傳404[MH]+。S-2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷原料制备如下-在-10。C下，在2小时内，将次氯酸钠(10ml，13%水溶液，17.3mmo1)滴力口到嘧咬-2-甲趁將(4安KhimiyaGeterotsiklicheskikhSoedinenii(1972),10,1422-4制备)(1.23g,10mmol)和S-W-叔丁氧基羰基-2-乙炔基氮杂环丁烷(2.0g,llmmol)的DCM(100ml)溶液中。让混合物升温至环境温度，搅拌18小时。用DCM萃取混合物，合并萃取液，依次用水、盐水洗涤，干燥(Na2S0J,蒸发除去溶剂。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(20:80极性增至40:60)洗脱，得到S-7V-(叔丁氧基羰基)-2-P-(嘧啶-2-基)异嚼唑巧-基]氮杂环丁烷(3S0mg,12%),为油状物；NMR谱(CDCl3)1.1-1.5(brs,9H),2.30-2.50(m,1H),2.55-2.70(m,1H),3.80-4.00(m,2H),5.35-5.45(t，1H),7.05(s,1H),7.60-7.65(t,1H),8.98-9.00(d,2H)。将S-AH叔丁氧基羰基)-2-[3-(嘧啶-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷(350mg，0.16mmol)的TFA(5ml)溶液搅拌5小时。蒸发浓缩溶液，加入水(50ml)，加入浓氨水溶液将溶液碱化。用DCM萃取水混合物，合并萃取液，依次用水、盐水洗涤，干燥(N^S04),蒸发除去挥发物，得到S-2-[3-(嘧啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷(150mg,64%);NMR谱(CDC1》2.55-2.75(m,2H),3.55-3.65(m,1H),3.7-3.8(q,1H),6.93(s,1H),7.30-7.35(t，1H),8.83-8.88(d,2H)。实施例328-6-氯-2-{2-卩-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶将2,6-二氯-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按￥/02005/040159方法29制备)(80mg,0.41mmo1)、S-2-[3-(嘧啶-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷(150mg,0.75mmol)和DIPEA(0.2ml,1.2mmol)在l陽己醇(5ml)中的混合物加热回流18小时。蒸发除去l-己醇，用硅胶吸附残留物，经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(50:50极性增至100:0)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，得到标题化合物(30mg,23。/。)；质谱410[MH〗+。实施例336-乙氧基-2-{2-13-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基1氮杂环丁烷-1-基卜4-(5-甲基-li7-吡唑-3-基氨基)嘧啶在密闭容器中，在微波辐照下，将S-6-氯-2-(2-[3-(嘧啶-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶(50mg,.0.12mmol)和乙醇钠粉末(30mg,0.44mmol)在乙醇(4ml)中的混合物在120。C下加热3小时。再加入乙醇钠(30mg,0.44mmo1),在密闭容器中，在微波辐照下，将溶液在120。C下再加热3小时，然后在"0。C下再加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。残留物经硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(S0:50)洗脱。用DCM/己烷研磨纯化的产物，过滤收集，得到标题化合物(6mg,7。/。)，为外消旋体；NMR谱l.10-1.22(t,3H)，2.10(s,3H)，2.40-2.60(m,1H),2.70-2.80(m,1H),4.00-4.20(m，2H),4.2-4.35(q,2H),5.45-5.55(t,1H),5.75-5.95(brs,1H),5.95-6.05(brs,IH),6.97(s,1H),7.50-7.55(t,1H),8.50-8.70(brs,1H)，8.91-8.95(d,2H),11.35-11.50(brs，1H);质谱420[固]+。权利要求1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐id="icf0001"file="S2006800177039C00011.gif"wi="109"he="33"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，所述基团各自可被一个或多个独立选自卤代和(C1-C6)烷氧基的取代基任选取代；R2选自氢、卤代和三氟甲基；R3选自氢、羟基和卤代，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基羰基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(C1-C6)烷基]R3b、-S(O)mR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中R3a选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，m是0、1或2，R3b是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和4元、5元或6元单环杂环，和R3c选自氢和(C1-C6)烷基，或R3是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和5元或6元单环杂环，或R3是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元杂芳环，或R3是2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷基，R3中的基团或环各自可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、三[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚硫酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(O)R3e，其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，及R3e选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，或饱和3元、4元、5元、6元或7元单环，所述环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，任何所述取代基可被一个或多个以下基团任选取代(C1-C4)烷基、羟基或氰基；Q1是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元杂芳环，所述环被Q2取代，且在任何可用的环原子上被独立选自以下的一个或多个其它取代基任选取代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代卤代、氨基、羟基和三氟甲基)；卤代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)p(C1-C4)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R4和R5，或R6和R7，或R8和R9在与它们连接的氮原子结合在一起时，可各自独立形成饱和杂环，和p是0、1或2；Q2选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，或饱和或不饱和5元或6元单环，所述环可含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子，且其中Q2被独立选自以下的一个或多个取代基任选取代(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代基可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代卤代、氨基、羟基和三氟甲基)、卤代、硝基、氰基、-NR10R11、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR12R13和-SO2NR14R15，其中R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或R10和R11，或R12和R13，或R14和R15在与它们连接的氮原子结合在一起时，可各自独立形成饱和杂环，及n是0、1或2；和其中任何饱和单环任选具有1或2个氧代或硫代取代基。2.权利要求1的式(I)化合物，其中R'选自(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基，所述基团可被一个或多个选自卣代和(1-4C)烷氧基的取代基任选取代。3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中W选自曱基和叔丁基。4.权利要求3的式(I)化合物，其中W是曱基。5.权利要求1-4中任何一项或多项的式(I)化合物，其中R2是氢。6.权利要求1-5中任何一项或多项的式(I)化合物，其中R选自氢、羟基和卣代，或选自(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(Cl-C3)烷氧基、氨基、(Cl-C3)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、(C3-C6)环烷基氨基、氨基曱酰基、(Cl-C3)烷基氨基甲酰基、二[(Cl-C3)烷基]氨基曱酰基、-C(0)R3b、-OR3b、-:^1111"或-3(0)111113&基团，其中Rh是(Cl-C3)烷基，m是O,R"是含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和4元、5元或6元单环杂环，或RS是含至少一个选自氮和氧的环杂原子的饱和5元或6元单环杂环，或RS是含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5元或6元杂芳环，RS中的基团或环各自被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代(Cl-C3)烷基、(Cl-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、卣代、羟基、三氟曱基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二[(C1-C3)烷基]氨基、氨基(C1-C3)烷基、氨基曱酰基、(Cl-C3)烷基氨基甲酰基、(C卜C3)烷硫基、(Cl-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷酰基、烷酰基氨基-N(R3d)C(0)R3e,其中R3d选自氢和(Cl-C3)烷基，和R化选自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或饱和3元、4元、5元和6元单环，所述环可任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，任何所述取代基可被一个或多个以下基团任选取代(Cl-C2)烷基、羟基或氰基，和其中RS中的任何饱和单环任选具有1个氧代取代基。7.权利要求1-6中任何一项或多项的式(I)化合物，其中W选自氢和卣代，或选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或R-"是含至少一个选自氮和氧的环杂原子的饱和5元或6元单环杂环，Rs中的基团或环各自可被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基任选取代。8.权利要求1-7中任何一项或多项的式(I)化合物，其中RS选自氢、氯、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-曱氧基乙氧基、3-曱氧基丙-l-基氧基和吗啉代。9.权利要求1-8中任何一项或多项的式(I)化合物，其中Fe选自曱基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-曱氧基乙氧基、3-曱氧基丙-l-基氧基和吗啉4&。10.权利要求1-9中任何一项或多项的式(I)化合物，其中(^是含1、2、3或4个环杂原子的5元或6元杂芳环，所述杂原子可相同或不同，选自氮、氧和硫，所述环被Q"取代，且在任何可用环原子上被一个或多个独立选自以下的其它取代基任选取代(Cl-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基或(C1-CQ烷氧基取代基可被一个或多个独立选自以下的取代基任选取代卣代、氨基、羟基和三氟甲基)、卤代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(Cl-C4)烷氧基羰基、(Cl-C4)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-5(0){5((31-。4)烷基、-C(0)NR6R^p-S02NR8R9，其中r4、r5、r6、r7、R8和R9各自独立选自氬和(C1-C6)烷基，或V和R5,或W和R7，或118和119在与它们连接的氮原子结合在一起时，可各自独立形成饱和杂环，及p是0、1或2。11.权利要求10的式(I)化合物，其中Q'选自噻吩基、吡唑基、嗯唑基、异嗯峻基、p塞二唑基、p比咯基、呋喃基、噻唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、p比。秦基、哒噪基、嘧啶基和吡啶基。12.权利要求10的式(I)化合物，其中(^是含氮和氧环杂原子的5元或6元杂芳环。13.权利要求12的式(I)化合物，其中Q'是异嗯唑基。14.权利要求1-13中任何一项或多项的式(I)化合物，其中QS是不饱和5元或6元单环，所述环含有1或2个独立选自氮、氧和硫的环杂原子，其中Q^皮一个或多个独立选自以下的取代基任选取代(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)烷氧基和氰基。15.权利要求1-14中任何一项或多项的式(I)化合物，其中(52选自吡。秦基、嘧啶基、吡啶基和噻唑基，其中Q4皮一个或多个独立选自以下的取代基任选取代(Cl-C4)烷基、(Cl-C4)烷氧基和氰基。16.式(I)化合物，所述化合物选自一个或多个以下化合物1)6-氯-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//_吡唑_3-基氨基)嘧啶；2)6-吗啉代-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；3)6-甲氧基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-l/^吡唑-3-基氨基)嘧啶；4)6-甲基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；5)3-6-乙基-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；6)3-6-曱基-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；7)8-6-氯-2-{2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；8)S-6-吗啉代-2-(2-[3-(2-曱基吡啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；9)S-6-曱基-2-{2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗨唑-5_基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；10)8-6-乙基-2-{2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；11)6-乙基-2-{2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；12)S-6-曱氧基-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；13)5-6-氯-2-{2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；14)S-6-乙氧基-2-{2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}_4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；15)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-P-[3-(3-乙基他嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；16)S-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(2-曱基他啶-3-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；17)S-6-(3-曱氧基丙氧基)-2-(2-[3-(3-乙基吡。秦-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；18)S-6-(3-甲氧基丙氧基)-2-{2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；19)5-6-氯-2-{2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嚼唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；20)S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-口-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶；21)S-6-氯-2-(2-[3-(噻唑-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基卜4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；22)S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-口-[3-(噻唑-2-基)异噁唑-S-基]氮杂环丁烷-1一基}_4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；23)5-6-(2-曱氧基乙氧基)-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5_基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；24)S-2-(2-[3-(吡啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-0叔丁基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；25)3-6-乙基-2-{2-[3-(吡啶-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-卜基}-4-(5-甲基-lH-吡唑-3-基氨基)嘧啶；26)S-2-(2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异嗨唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基》-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；27)3-6-乙基-2-{2-[3-(3-曱基吡嗪-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；28)8-6-甲基-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-叔丁基-1/f-吡唑-3-基氨基)嘧啶；29)S-6-乙基-2-(2-[3-(3-曱氧基吡。秦-2-基)异噁唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；30)S-6-曱基-2-{2-[3-(3-曱氧基吡嗪-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-叔丁基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；31)3-6-乙基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-1-基}-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；32)S-6-氯-2-(2-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷-l-基)-4-(5-曱基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和33)6-乙氧基-2-{2-[3-(嘧啶-2-基)异嗯唑-5-基]氮杂环丁烷小基}-4-(5-甲基-1//-吡唑-3-基氨基)嘧啶；及其药学上可接受的盐。17.—种药用组合物，所述组合物含有与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体混合的权利要求1-16中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。18.—种药品，所述药品含有权利要求1-16中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和用于协同治疗癌症的其它抗癌药物。19.权利要求1-16中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。20.权利要求1-16中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中产生抗增殖作用的药物中的用途。21.—种在需要这种治疗的温血动物中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-16中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。22.权利要求l-l6中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物中由IGF-1R酪氨酸激酵单独或部分介导的疾病或病症的药物中的用途。23.—种在需要这种治疗的温血动物中治疗由IGF-1R酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-16中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。24.权利要求1-16中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的那些肿瘤的药物中的用途，所述、激酶涉及导致温血动物肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。25.1R酪氨酸激酶^:感的那些肿瘤的方法，所述激酶涉及导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-16中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。26.权利要求1-16中任何一项或多项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物癌症的药物中的用途。27.—种治疗需要这种治疗的温血动物的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-16中任何一项或多项的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。28.—种制备权利要求1的式(I)或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括(a)在适宜的碱存在下，使式(II)化合物其中除在必要时保护任何官能团外，^代表适宜的可置换基团，及R1、W和R定义同权利要求1,与式(III)化合物便利地反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>〉其中除在必要时保护任何官能团外，(^和02定义同权利要求1;或(b)在适宜的酸存在下，使式(IV)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(IV)其中除在必要时保护任何官能团外，1是适宜的可置换基团，及R2、R3、Q4口(^定义同权利要求l,与式(V)p比唑便利地反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中除在必要时保护任何官能团外，Ri定义同权利要求l;或(c)在适宜的石威存在下，使式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(VI)其中除在必要时保护任何官能团外，(^和Q"定义同权利要求1与式(VII)化合物便利地反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(VII)其中除在必要时保护任何官能团外，X代表氧原子，及q是l，或X代表氮原子，及q是2，R"是(C1-C6)烷基，R1、112和113定义同权利要求l;或(d)使式(VIII)化合物其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R2、R3、(^和(52定义同权利要求l，与肼反应；或(e)对于式(I)化合物，其中R3是(C1-C6)烷氧基、氨基、(Cl-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基〗氨基、-OR3b、-SR3b、-NHR3b、-N[(CI-C6^^基]R兆或-S(0)mR^基团，其中m是O,及R^和R化定义同权利要求1(和113基团被至少一个如权利要求1中定义的基团任选取代)，在适宜的碱存在下，使式(IX)化合物其中除在必要时保护任何官能团外，L^是适宜的可置换基团，及R1、R2、Q'和Q"定义同权利要求1，与式H-Xa化合物便利地反应其中Xa代表OR17、NH2、NHR17、N(R17)2、OR3b、SR3b、NHR3b、N[(C1-C6)烷基]R"和SR、其中除在必要时保护任何官能团外，R17是任选取代的(C1-C6)烷基，及R"和ie各自定义同权利要求l;或(f)对于式(I)化合物，其中113是(1)含至少一个环氮原子和任选一个或多个选自氮、氧和硫的其它杂原子的任选取代的饱和5元或6元单环杂环，或(ii)任选取代的2,7-二氮杂螺[3.5]壬基，在适宜的碱存在下，使式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(IX)其中除在必要时保护任何官能团外，"是适宜的可置换基团，及R1、R2、Q'和(^定义同权利要求l,(i)与式(Xb)化合物便利地反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(Xb)其中Q"是除含氮外还任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和5元或6元单环杂环，所述环被至少一个如权利要求l中定义的基团任选取代，或(ii)与任选取代的2，7-二氮杂螺[3.5]壬烷便利地反应；或(g)对于式(I)化合物，其中RS是(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基，及R3基团被至少一个如权利要求l中定义的基团任选取代，在适宜的碱和适宜的催化剂存在下，使式(IX)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(IX)其中除在必要时保护任何官能团外，匸是适宜的可置换基团，及R1、R2、(^和QS定义同权利要求1，与式(Xc)或式(Xc')化合物便利地反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R"选自氢和任选取代的(1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；或(h)对于式(I)化合物，其中R通过碳原子与嘧啶环连接，在适宜的催化剂存在下，使式(IX)化合物其中除在必要时保护任何官能团外，"是适宜的可置换基团，及R1、R2、Q'和(^定义同权利要求l，与式M-R化合物便利地反应其中113适合选自定义同权利要求1的113基团，及M是金属基团；或(i)对于式(I)化合物，其中RS是(C1-C6)烷氧基羰基(和RS基团被至少一个如权利要求l中定义的基团任选取代)，在适宜的酸存在下，使式(X)化合物其中除在必要时保护任何官能团外，R1、R2、Q'和(^定义同权利要求l,与式H-0-(Cl-C6)烷基化合物便利地反应其中除在必要时保护任何官能团外，(Cl-C6)烷基被至少一个定义同权利要求1中RS取代基的基团任选取代；或(j)对于式(I)化合物，其中RS是含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳环(和RS基团被至少一个如权利要求1中定义的基团任选取代)，用适当的原料和适宜的脱水剂进行分子内缩合反应；或(k)对于式(I)化合物，其中R是被至少一个如权利要求1中定义的基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，使式(XII)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中除在必要时保护任何官能团外，"是适宜的可置换基团，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，及R1、R2、Q"和Q2定义同权利要求1，与式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc')或M-R3化合物反应；和在方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、①、(j)或(k)后，任选进行以下一个或多个步骤将得到的化合物转化为另一种本发明化合物形成所述化合物的药学上可接受的盐。全文摘要式(I)化合物，其中取代基定义同本说明书，用于抑制温血动物例如人中胰岛素样生长因子1受体活性。文档编号C07D403/00GK101180292SQ200680017703公开日2008年5月14日申请日期2006年3月21日优先权日2005年3月23日发明者A·P·汤马斯,T·诺瓦克申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司