一种治疗产后疾病的中药组合物的制作方法

专利名称：一种治疗产后疾病的中药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物，具体地说，是一种用于治疗产后血亏、血瘀等疾病的中药组合物，该组合物的组分可以是直接粉碎成粉末入药的中药材和/或经提取得到的中药提取物。
背景技术：
产妇的产后疾病是妇科的常见病和多发病，主要表现为产后恶露不尽、子宫复旧不全、产后血亏、血瘀等病症，中医属气血亏虚兼血瘀证，西医属产后子宫复旧不良范畴，症见产后恶露逾期不止、淋漓不断、涩滞不爽、量时多时少、色暗淡有块、无臭气、小腹空坠、疼痛、神倦乏力、面色白、舌暗淡或有瘀点、脉虚弱、或弦涩或沉涩等，证属气血亏虚、瘀阻胞宫。根据世界妇女权益保护协会的调查显示，由于婚前或产前人流、药流、引产率不断增加，产后恶露不尽等病症的患者数量增加迅速，已经不仅仅是育龄产妇产后的常见疾病，流产不当或不正规更易引起产后恶露不尽的发生和加重。
现在用于治疗产后血亏、血瘀等疾病的药物很多，如产妇康颗粒、杜仲冲剂等，临床应用中，这些药物大都因疗效不显著、制剂粗糙、质量不易控制、药品稳定性较差等原因致使其不能长久占领市场，由此可见中成药在子宫复旧不全的产后治疗市场相对来说仍是个空白，因此市场急需开发一种疗效确切并且显著、工艺精良、药品质量稳定的治疗产后疾病的中药药物。

发明内容
本发明人源于中医理论，总结多方经验，由《金匮要略》胶艾汤、《内外伤辩惑论》当归补血汤两方结合，经过临床实践经验化载而成。本发明为中药组合物，是由六味中药经过提取精制制得的纯中药制剂，可大大改善产后血亏、血瘀等症状，而且疗效确切，安全有效。
本发明的目的在于提供一种中药组合物及包括该组合物的药物，该药物可以治疗产后血亏、血瘀等疾病。
本发明的目的还在于提供上述药物的制备方法，通过该方法，可得到用于治疗产后疾病的疗效显著、工艺精良、质量稳定的药物组合物。
本发明的目的还在于提供上述药物组合物用于治疗产后血亏、血瘀等产后疾病的用途。
为了达到上述目的，本发明提供了一种中药组合物，该组合物中组分包括黄芪10-50％、阿胶1-10％、益母草10-50％、桃仁(炒)1-15％、当归10-30％、艾叶1-10％，所述组分的来源可以是中药材生粉或相当于上述中药材生药量的中药材提取物。
本发明的上述组合物是针对产后血亏、血瘀等疾病设立的系统治疗方药，其为中药复方组成，注重于自身免疫体系的提高，活血化瘀、益气生血，在治疗子宫复旧不全的同时调补气血加快产后的机体康复，原料药的药源广泛，无毒副作用，组方合理，疗效良好。
本发明的组合物处方合理，按照传统医学的方解，方中黄芪味甘性温，入脾、肺经，《名医别录》载其“逐五脏恶血，补丈夫虚损”，《医学启源》谓“善治脾胃虚弱”，《汤液本草》亦称“补五脏虚损不足”。气虚不摄者，用之能补气摄血；气虚血亏者，用之则补气生血；气虚血瘀者，用之可益气活血，为补中益气之佳品。故本方重用黄芪大补脾胃之气，以裕气血生化之源，既可复其统摄之权，又使气旺血生，气充血行，祛瘀不伤正，为方中君药。
阿胶味甘性平质润，入肝、肾经，《神农本草经》谓治“女子下血”，该药既善补血，又能止血，为止产后下血不止的常用佳品。
益母草味辛、苦性微寒，入心、肝经。《本草衍义补遗》谓“治产前产后诸疾，行血养血”，《本草蒙笙》云“行瘀血，生新血”。该药主入血分，功专活血祛瘀而调经，为妇人经产要药。与上述阿胶两药相合，补血止血不留瘀，活血祛瘀不伤正，共为方中臣药。
君臣相配有气血相生之妙，以助君药补气摄血，益气活血之功。
桃仁味苦、甘性平，入心、肝、大肠经，《神农本草经》曰“主瘀血，血闭”癖，《医学启源》谓“能补血和血”，其既能补血，又能活血，兼能调经止痛，乃治妇女血虚血滞诸症的良药。与阿胶相伍，补血之力胜，血旺气生，气旺血行，以助君药之力；本发明所述的桃仁(炒)是指炮制后的桃仁。
艾叶味苦、辛性温，归肝、脾、肾经。《药性论载“止崩血，安胎，止腹痛”，《新修本草》谓“主下血”为治妇女崩漏，妊娠下血常用佳品，与阿胶相伍，止血之功益增。其与桃仁共为佐药。
《医学正传》云“当归者，使气血各有所归之功号也”，故有引血归经之功，兼为使药。
诸药合用，气血同治，补泻兼施，益气养血、止血而不留瘀，活血化瘀生新而不伤正；气血得补，统摄有权，瘀血得祛，新血自生，则血循进经而行，诸症可解，为治疗产后子宫复旧不良，证属气血两虚、瘀阻胞宫者之良方。
本发明的组合物中，可选择药味全部生粉入药，也可提取后以提取物的形式入药，还可选择部分提取挥发油、部分为提取物共同入药，只要包括了上述组分，该组合物即可达到治疗产后血瘀症的药效，即在本发明所保护的范畴之内。在本发明的优选实施例中，黄芪、益母草以水提取物的形式入药；当归、桃仁、艾叶先提取挥发油，挥发油优选制成包合物(也称为包结物)，药渣用水提取，提取液与提挥发油后的下层水液合并成药液，用乙醇反提，取醇提取物和上述挥发油包合物两种形式的有效成分共同入药；阿胶烊化。
在本发明的优选实施方案中，上述药物组合物的组分和配比(重量)优选黄芪32％、阿胶6％、益母草32％、桃仁(炒)10％、当归13％和艾叶7％。
本发明还提供了一种治疗产后疾病的药物，其包括上述中药组合物和药学可接受的辅料，根据药物剂型的不同，所选择的辅料也不同，在该药物制剂中，以黄芪有效成分黄芪甲苷的含量至少为0.4mg/g。
上述的药物制剂可以是任何剂型，优选为口服剂型，其为药学意义上的所有可供口服的剂型，优选颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液和糖浆剂；由于阿胶为动物胶质，为了保护有效成分不被破坏本发明采用将其烊化入药，且为了使药物保持较佳的口感，根据产妇的特点，以及制剂应该作用缓和等考虑，在本发明的实施例中，更优选颗粒剂和胶囊剂。实验证明，本发明药物的疗效明显优于已有的治疗产后疾病的中成药(如产妇康颗粒)，与之相比，本发明组合物减少了已有中成药的药味组成，最大程度地降低了用药量，而且提高了药效。
本发明还提供了上述药物的制备方法，其中包括(1)按处方比例取阿胶粉碎成小块加水烊化后得到烊化阿胶膏；(2)黄芪、益母草加水提取浓缩至相对密度1.00-1.45(50-75℃)成水煎膏；(3)按处方比例称取当归、桃仁、艾叶先加水提取挥发油，收集挥发油备用；滤出提取挥发油后的水液，药渣用水提取，与提取挥发油后水液合并，浓缩至相对密度1.0～1.6(50-75℃)，加入醇溶液(优选乙醇，如70～95％的乙醇)反提，搅拌、静置，取醇提取液浓缩至相对密度1.10-1.50使成醇沉浸膏(稠膏)。
(4)将上述烊化阿胶膏、水煎膏、挥发油和醇沉浸膏混合。
为了得到活性成分更稳定、有效成分含量更高的药物组合物，上述步骤(3)中得到的挥发油优选可用乙醇作为溶剂，以β-环糊精包结制成物挥发油包结物。
本发明组合物制备成各种口服剂型的工艺如下A.颗粒剂型将(1)法制成的烊化阿胶膏与(2)法制成的水煎膏、(3)法制成的醇沉膏混合，每个处方量混合膏加入糊精或其它粘合剂，充分混匀，置60-80℃干燥，粉碎；与上述方法制得的挥发油或其包结物、矫味剂(例如甜菊素)，充分混匀，制粒，干燥，即得。
B.片剂将(1)法制成的烊化阿胶膏与(2)法制成的水煎膏、(3)法制成的醇沉膏混合，混合膏加入糊精或其它粘合剂，充分混匀，置60-80℃干燥粉碎；与上述步骤(3)制得的挥发油或其包结物，充分混合(还可根据需要加入矫味剂)，加适量粘合剂(例如淀粉)和崩解剂(例如羧甲基淀粉钠)混匀，制粒、干燥，再加入适量润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂(羧甲基淀粉钠)混匀，压片，还可根据需要进行薄膜包衣，即得。
C.胶囊剂将(1)法制成的烊化阿胶膏与(2)法制成的水煎膏、(3)法制成的醇沉膏混合，每个处方量混合膏加入糊精或其它粘合剂，充分混匀，干燥，粉碎；与上述方法制得的挥发油或其包结物和矫味剂(例如甜菊素)、适量填充剂(例如淀粉)混匀，干燥，装入胶囊，即得。
D.糖浆剂按处方比例取中药材，阿胶粉碎成小块加水烊化后备用；黄芪、益母草加水煎煮，合并水煎液，浓缩至相对密度为1.00-1.45(50-75℃测)，备用；当归、艾叶、桃仁提取挥发油，药渣加水煎煮，水提取液与提取挥发油后的水液合并，浓缩至相对密度为1.0-1.6(50-75℃)的药液，优选在充分搅拌下，加入乙醇沉淀(优选1-3倍量，80-95％的乙醇)，静置，取上清液，加入挥发油(或挥发油包结物)，与备用烊化阿胶膏和水煎膏混合，溶解，加入单糖浆，放冷，加入枸橼酸钠或其它防腐剂搅匀，静置，吸取上清夜，灌装，即得。
E.口服液按处方比例取处方中六味药材，药材的提取与D同，加入矫味剂(例如蔗糖)、枸橼酸钠和/或防腐剂，静置，吸取上清液，灌装，即得。
F.丸剂将(1)法制成的烊化阿胶膏与(2)法制成的水煎膏、(3)法制成的醇沉浸膏混合，每个处方量混合膏加入糊精或其它粘合剂，充分混匀，干燥，粉碎；与上述方法制得的挥发油或其包结物充分混匀，加入蜂蜜或水或蜂蜡或米粉或米糊，和按照其他常规丸剂的制备方法制得，即可。
需要说明的是含有本发明组合物的各种剂型药物中涉及的有效成分——挥发油包结物(或称包合物)，其也可以是未经包合(结)的挥发油，其作用机制和药效是相同的，因为挥发油本身的物化性质，结合制剂工艺的特点，本发明优选采用挥发油包结物，更优选挥发油经β-环糊精包合后得到的包结物。
根据本领域常规技术，本发明的组合物也可制成蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸，其工艺步骤均为常规操作，可视药材情况不同酌情改变工艺条件，其为本领域技术人员所公知。
针对所需要的产品的不同，本发明药物的制备步骤也可不同，但均为公知常识性制剂工艺，不再一一描述。例如，当需要制备浓缩水蜜丸时，该步骤还可包括用5％-25％的蜂蜜水对干燥后的药粉(包括原料药粉末和提取物干浸膏粉等)进行泛制缩制的过程，以制成浓缩水蜜丸产品；又例如浓缩水蜜丸经过泛丸缩丸后一般还要磨光，干燥，即可得到最终的产品。
在上述优选实施方案中，制备工艺路线的具体参数的设计是根据不同的中药材的性质及药理作用不同，经过分析和筛选确定的优化工艺。
例如，阿胶中含有大量蛋白质和多种氨基酸以及微量元素，若经过加热提取势必使其药效下降，故选择烊化入药；当归、桃仁、艾叶中含有多种挥发油及醇溶性有效成分，所以采用先提取挥发油再以水煎煮，醇反提，实际操作中为了更有效地提取活性成分，将提取挥发油后的下层水溶液与药渣的水提液合并再进行乙醇反提；挥发油极易挥发，将其包合后大大提高了挥发油成分的稳定性，使其吸收利用更加完全。经药理药效学实验证明，其为较合理的优选工艺方案。水提取的技术条件(提取的最佳技术参数)是以出膏率和黄芪甲苷含量为指标，采用三因素三水平表进行正交试验来确定的。
本发明的组合物中所采用的中药材均为2000年版药典所收载的药材，经鉴定，各项指标均符合药典规定。
本发明的组合物及药物的理化鉴定其中黄芪甲苷的含量测定是按照双波长扫描法测定的，试验证明，此法灵敏，重现性好，在本发明的药物中，每克含黄芪甲苷应该至少为0.4mg。
本发明药物中砷盐和重金属的检查按中国药典2000年版一部，附录IXE、IXF项下的规定，对本品3批样品的砷盐和重金属进行检查，结果在规定范围内。
本发明药物中卫生学检查经卫生学检查，符合药典卫生学标准。
本发明还提供了上述组合物在制备治疗产后疾病的药物中的应用。
本发明药颗粒剂的临床剂量推荐为10g/次，3次/日。
药理药效学试验研究实验用药本发明实施例1的颗粒剂药物(以下称为阿胶产妇乐颗粒)；对照药产妇康颗粒(生产厂家为深圳朗生医药有限公司，主要成分为益母草、当归、人参、黄芪、何首乌、桃仁、蒲黄、熟地黄、香附、昆布、白术、黑木耳)。
正常对照和模型对照组灌胃给水。
一.益气补血作用的研究1.对小鼠失血性贫血的影响小鼠60只，雌雄兼用，体重20±2g，对照组10只，其余小鼠ip肝素钠注射液640u/kg，即刻由小鼠眼球后静脉丛放血，每次0.18ml/10g，8h内放血2次，造失血性贫血模型。24h后剪鼠尾采血测定血中RBC(红细胞)，Hb(血红蛋白)，将失血性贫血小鼠随机分为5组，贫血模型对照组，产复康颗粒组12g/kg，阿胶产妇乐颗粒4g/kg、8g/kg及16g/kg组，灌胃给药，正常对照与模型对照灌胃给水，每日一次连续5d，末次给药24h后剪鼠尾采血测定血中RBC、Hb。由表1所示，阿胶产妇乐颗粒能使失血性贫血小鼠的RBC、Hb恢复至水平。
表1.阿胶产妇乐颗粒对失血性贫血小鼠RBC、Hb的影响(n＝10，x±s)

△△P＜0.01△△△＜0.001与正常对照组比较*P＜0.05，***P＜0.001与模型对照组比较2对小鼠单核巨噬细胞吞噬功能的影响小鼠50只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分为5组，正常对照灌胃给水，产复康颗粒12g/kg组，阿产妇乐颗粒4g/kg、8g/kg及16g/kg组，灌胃给药，每日一次，连续5d。末次给药24h后，小鼠尾静脉注射20％印度墨汁生理盐水0.1ml/10g，分别在注射后2min、17min时从小鼠眼眶静脉丛取血10ul，溶于0.1％Na2CO3溶液2ml中，在722型分光光度计波长680nm处测定光密度OD值，并计算出吞噬指数K值。由表2结果所示，阿胶产妇乐颗粒能明显增强小鼠单核巨噬能力。
表2阿胶产妇乐颗粒对小鼠单核巨噬细胞功能的影响(n＝10，x±s)

*P＜0.05**P＜0.01，与正常对照组比较3.对小鼠负荷游泳耐疲劳运动的影响小鼠50只，雌雄兼用，体重20±2g，随机分为5组，每组10只，正常对照组灌胃给水，产复康颗粒12g/kg，阿胶产妇乐颗粒4g/kg、8g/kg及16g/kg组，灌胃给药，每日一次，连续5d，末次给药30min后进行小鼠负荷游泳运动，小鼠尾部负载重量为体重的10％。将负载小鼠放入水深22cm，水温13℃，50×35×25cm(长×宽×高)容器中，用秒表刻录将小鼠自放入水中至溺水死亡的时间。由表3结果所示，阿胶产妇乐颗粒能显著延长小鼠游泳时间，具有明显的抗疲劳作用。
表3阿胶产妇乐颗粒对小鼠负荷游泳耐疲劳时间的影响(n＝10，x±s)

**P＜0.01***P＜0.001与正常组比较结论本发明的药物能使失血性贫血小鼠的RBC、Hb恢复至正常水平，能明显增强小鼠单核巨噬细胞的吞噬功能，显著延长负荷小鼠游泳耐疲劳的时间。
二、子宫复旧作用的研究1.对家兔离体子宫平滑肌收缩的影响家兔，雌性未孕，体重2.5～3.0kg，实验前24-48h皮下注射己烯雌酚4mg/kg，人工促使动物处于动情前期或动情期，以提高子宫对药物的敏感性。实验时击毙家兔，迅速剪开腹腔，轻轻分离出完整子宫，立即放入盛有Smith溶液的平皿中，小心清除残留的脂肪及结缔组织。将阴道端穿线结扎固定于L型通气钩上，剪取约2cm长的子宫，放入盛有30ml Smith液的麦氏溶浴管内，另一端穿线结扎在肌力换能器上，离体器官测定仪的恒温水浴保持在37±0.5℃，并不断向工作液中通入空气(60-90个气泡/min)。记录一段正常曲线后，注入不同药物，观察给药前后子宫平滑肌收缩的幅度、频率及子宫活动力(频率×幅度)的变化，并进行给药前、给药后自身比较及组间比较。
表4阿胶产妇乐颗粒对家兔离体子宫平滑肌收缩幅度的影响(n＝5，x±s)

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与生理盐水比较△P＜0.05，△△P＜0.01，△△△P＜0.001自身给药比较表5阿胶产妇乐颗粒对家兔离体子宫平滑肌收缩频率的影响(n＝5，x±s)

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与生理盐水比较△△P＜0.05，△△△P＜0.001自身给药前后比较表6阿胶产妇乐颗粒对家兔离体平滑肌活动力的影响(n＝5，x±s)

**P＜0.01，***P＜0.001与生理盐水比较△△P＜0.01，△△△P＜0.001自身给药前后比较由表4、5、6结果表明，生理盐水对家兔离体子宫平滑肌收缩频率、幅度及子宫平滑肌活动均未见明显影响；在记录一段正常收缩曲线后加入阿胶产妇乐颗粒，观察给药后10、20、30min对家兔离体子宫平滑肌收缩的影响。由表4、5、6结果说明阿胶产妇乐颗粒(2g/L、4g/L、8g/L)对家兔离体平滑肌有明显的兴奋作用，表现为子宫肌张力增强、收缩幅度加大、节律加快且药物效应与剂量呈依赖性正相关。
2.对家兔在体子宫平滑肌收缩的影响家兔，雌性未孕，体重2.5～3.0kg，戊巴比妥钠40mg/kg兔耳缘静脉麻醉，仰位固定于手术台上，在下腹部去毛，沿正中腹白线切开腹腔找出十二指肠及子宫，结扎幽门，在十指肠放入导尿管备以灌药用，在一侧子宫角选取长约3cm的一段，中点缝一手术线以备与肌张力换能器连接，阴道端和输卵管卵巢端分别缝合固定在特制玻璃筒底部两侧支点上，将腹壁围绕玻璃筒放置Smith溶液(38.5±0.3℃)，并注意保温，待子宫平滑肌稳定后描记一段正常收缩曲线进行实验。
家兔十二指肠给予产复康颗粒6.67g/kg、阿胶产妇乐颗粒1.95g/kg有3.90g/kg，观察记录给药前及给药后10、20、30min及1、2、3、5小时阿胶产妇乐颗粒对家兔在体子宫平滑肌收缩活动的影响。由表7、8、9结果说明家兔十二指肠给予阿胶产妇乐颗粒1～2小时后对家兔在体子宫平滑肌的兴奋作用最强。
表7阿胶产妇乐颗粒对家兔在体子宫平滑肌收缩幅度的影响(n＝5，x±s)

#P＜0.05，##p＜0.01，###P＜0.001自身给药前后比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与生理盐水比较表8阿胶产妇乐颗粒对家兔在体子宫平滑肌收缩频率的影响(n＝5x±s)

p＞0.05，皆与对照组比较表9阿胶产妇乐颗粒对家兔在体子宫平滑肌活动力的影响(n＝5x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001，自身给药前后比较；*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001与生理盐水组比较试验结论阿胶产妇乐颗粒具有兴奋离体、在体家兔子宫平滑肌，促进子宫收缩，排出宫内遗留的余血、浊液，遂能恶血得去，新血得生，使宫腔内瘀积之产后宫缩乏力所致产后子宫复旧不良得以治疗。
三、化瘀止痛作用研究对血瘀证小鼠子宫微循环障碍血流量的影响小鼠50只，雌性，体重26-30g，随机分为5组，阿胶产妇乐颗粒4g/kg、8g/kg、16g/kg组，产复康颗粒12g/kg及正常对照组。对照组给水，灌胃给药，每日一次，连续3d，末次给药后1h，戊巴比妥钠45mg/kg ip麻醉小鼠，剖腹，应用JI-200型激光多普勒微循环血流分析仪，时间常数为0.3秒，放大倍数为10倍，刻录的微循环血液流量为单位时间内的电压值。将探头固定于距子宫角5mm左侧子宫系膜处，维持探头在整个实验过程中无转动及位移，刻录该区域微循环血流量10min作为造模前子宫系膜血液流量，然后每鼠尾静脉注射10％高分子右旋糖酐0.1ml/10g，造成血瘀型子宫微循环障碍模型。记录造模0、1、5、10min微循环血液流量，与造模前比较，计算子宫微循环血液流量变化率(％)。
造模后血液流量率＝(造模后血流量-造模前血流量/造模前血流量)×100％表10阿胶产妇乐颗粒对高分子右旋糖酐所致血瘀证小鼠子宫微循环障碍血流量的影响(x±s，n＝10)

**P＜0.01，***P＜0.001，与正常对照组比较由表10结果说明阿胶产妇乐颗粒能有效地拮抗高分子右旋糖酐所造成的血瘀证小鼠子宫微循环障碍(P＜0.001)，增加子宫微循环血液流量。
对诱痛剂醋酸所致小鼠疼痛反应的影响小鼠50只，雌雄各半，体重20±2g，随机分为5组，正常对照组灌胃给水，产复康颗粒12g/kg组，阿胶产妇乐颗粒4g/kg、8g/kg、16g/kg组，灌胃给药，每日一次，3d，末次给药30min后每鼠ip％冰醋酸0.1mg/10g，即刻秒表计时，观察记录注射醋酸后15min内小鼠疼痛的扭体次数，表明阿胶产妇乐颗粒具有明显的镇痛作用。
表11阿胶产妇乐颗粒对醋酸所致小鼠疼痛的影响(n＝10，x±s)

*P＜0.05，***P＜0.001，与正常对照组比较实验结果表明阿胶产妇乐颗粒能明显减轻H+所致的小鼠疼痛反应，并能明显拮抗高分子右旋糖酐所造成的血瘀症小鼠子宫微循环障碍，说明阿胶产妇乐颗粒具有活血化瘀止痛的作用，瘀去则血归经，通则不痛，气血运行，瘀郁血滞之征得以缓解。
四、养血润肠作用的研究小鼠50只，雌雄各半，体重20±2g，随机分为5组，每组10只，正常对照组灌胃给水，产复康颗粒12g/kg组，阿胶产妇乐颗粒4g/kg、8g/kg及16g/kg组，灌胃给药，每日一次，连续3d。在进行炭墨推进实验前小鼠禁食6h，将含10％炭墨的药物给小鼠灌胃，给药后15min脱臼处死动物，找开小鼠腹腔分离肠系膜，剪取上端至幽门，下端至回盲部的小肠，置于托盘上轻轻将小肠拉成直线，测量小肠长度作为“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿的距离作为“墨汁在肠内推进距离”，并用公式计算墨汁推进百分率。
表12阿胶产妇乐对小鼠小肠蠕动的影响(n＝10x±s)

***P＜0.001与正常对照组比较由表12结果表示，阿胶产妇乐颗粒在小鼠小肠内墨汁推进距离及墨汁推进率明显增加，表明阿胶产妇乐颗粒具有养血润肠的作用，能使产后血虚肠燥便秘的症状得以缓解。
结论本发明组合物(阿胶产妇乐颗粒)为中药复方制剂，临床用于治疗产后子宫复旧不良有着确切的疗效。上述实验表明本发明的组合物颗粒能明显增中小鼠肠蠕动，具有养血润肠的作用，使产后血虚肠燥症状得以缓解，效果优于同类药产复康颗粒。
阿胶产妇乐颗粒具有益气补血，增强机体非特异免疫功能，抗疲劳，使失血性贫血血虚证调节至正常水平；能养血润肠，使产后亡血伤津、肠道失润症状得以改善；促进宫缩，减轻缩宫疼痛，改善血瘀症子宫微循环障碍，在缩宫生新的同时具有祛瘀、活血双向调节的作用。
毒理学试验急性毒性实验按照急性毒性试验要求，进行预试验，因该药毒性甚小，无法测出LD50，故进行一日内最大给药量测定。
取体重19-20g的小鼠40只，雌雄各半，随机分为两组，对照组灌胃给水，给药组灌胃给予本发明药物组合物，给药体积按0.4ml/10g/次，24h内灌胃给药三次，经计算小鼠用量120kg/kg(相当于生药369.6g/kg)，然后连续观察7日。按最高浓度(每克每ml相当生药3.08g)及小鼠最大灌胃容量(0.4ml/10g，24h内给药三次)，计算给小鼠剂量为120g/kg(369.6生药/kg)，按公斤体重折算相当于70kg人每日常用量0.4286g/kg(相当于92.4g生药/70kg)的280倍，然后连续观察7天，观察记录小鼠给药前及给药后7d的体重、进食、行为活动、毛色及粪便等变化。
表13阿胶产妇乐颗粒急性毒性试验对小鼠体重变化的影响(g，x±s，n＝20)

*p＞0.05，与对照组比较由表13结果说明，给药组与对照组体重未见明显差异(P＞0.05)，粪便仅在给药次日为软便，给药48小时后粪便即成形，在给药后7天小鼠毛色光亮，进食、行为活动等均未见异常改变。剖检肉眼观测小鼠胸腔、腹腔等脏器未见积液及异常改变，在观察7天内无一只中毒及死亡现象发生。
结论小鼠口服阿胶产妇乐颗粒的最大给药量为120g/kg(369.6g生药/kg)。当于70kg人临床每日用量的280倍以上，说明该药安系数较大。
长期毒性试验将大鼠80只随机分4组，然后开始灌胃给予本发明药物组合物，低剂量组4.5g/kg(生药13.86g/kg)，中剂量组11.25g/kg(生药34.65g/kg，高剂量组22.5g/kg(生药69.3g/kg)，对照组给水，一日两次，连续给药90d，对大鼠的一般状况、外观、体重增长，血液学RBC、Hb、HCT、WBC及分类、BPC，血液生化肝、肾功能等10项指标AST、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BIL、Crea、T-CHO检测，心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、子宫、卵巢、胃、肠等10种脏器组织形态检查。
对大鼠一般状况的影响阿胶产妇乐颗粒高剂量组、中剂量组、低剂量组及以对照组大鼠在90天给药期间无一死亡，各组大鼠进食、活动、皮毛、大便等均无异常改变，体重增长变化给药组与对照组间未见明显差异。
结论阿胶产妇乐颗粒4.5g/kg、11.25g/kg、22.5g/kg(约相当于70kg人临床用量的10倍、25倍、50倍，按公斤体重用药量折算)，大鼠连续给药90天，对大鼠的一般状况、外观、体重增长，血液学RBC、HB、HCT、WBC及分类BPC，血液生化肝、肾功能等10项指标AST、ALT、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BIL、Crea、T-CHO检测，心、肝，脾、肺、肾、肾上腺、子宫、卵巢、胃、肠等10种脏器组织形态检查未见明显的毒性变化。
综上所述，本发明组合物对产后疾病的治疗改善作用优于目前常用药，对产后血亏、血瘀等病症在治疗后有明显效果改善，II期临床试验的结果显示疗效确切，安全有效，长期稳定性考察也表明，本发明组合物质量稳定、可靠。
具体实施例方式
为了更清晰说明发明目的和技术方案，借助下述实施例进一步详述。
实施例1本发明的组合物的处方黄芪1000g 阿胶180g 益母草1000g桃仁(炒)300g当归400g 艾叶200g制备方法以上六味，阿胶加水烊化备用；黄芪、益母草加10-16倍量的水煎煮2次或者2次以上，每次至少0.5小时，合并水煎液，滤过，减压浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的稠膏备用；当归、桃仁、艾叶蒸馏提取挥发油(1-6小时)，并用β-环状糊精包结备用；具体包合方法为挥发油用1-3倍体积的乙醇稀释，再称取相当于挥发油6-10倍量的β-环糊精，按β-环糊精∶水＝1-10g∶20-50ml的比例加入水，微热使溶解，并保持溶液温为20-40℃，在电动搅拌下，缓缓滴入挥发油的乙醇液，加完后继续搅拌1-3小时，置0～20℃，静置10-48小时，抽滤，滤饼置40～60℃干燥，研细，即可；提取挥发油后的水液另器收集，药渣加至少2倍的水(一般为2-16倍)煎煮至少0.5小时(0.5-3小时)，滤过，与提取挥发油后的水液合并，减压浓缩至相对密度1.08～1.10(60℃测)，加入至少1倍量(优选1.5倍量)的乙醇，搅匀10-40分钟，0-30℃静置6小时以上(优选48小时)，滤出上清液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的稠膏；上述乙醇提取后的稠膏与水煎膏、阿胶膏和β-环状糊精包结物混合，即得本发明组合物。
颗粒剂上述水煎膏和阿胶膏混合后，加入糊精、甜叶菊苷，充分混匀，置70～75℃真空干燥，粉碎，与β-环状糊精包结物混匀，制成1000g颗粒，分装，即得棕褐色颗粒。
鉴别(1)取本品10g，研细，加硅藻土5g，拌匀，加乙醇50ml，回流提取2次，每次0.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，残渣以25ml0.1M盐酸溶液分4次溶解，过滤，合并滤液，在充分搅拌下滴加饱和雷氏铵盐溶液10ml，冰箱放置1小时，滤过，残渣及滤纸以15ml水分次洗涤，弃去滤液及洗液，沉淀以丙酮15ml溶解，向丙酮液中滴加1％的AgNO3溶液至不再有沉淀产生，过滤，沉淀以少量丙酮洗涤，合并滤液及洗液，水浴蒸干，残渣以无水乙醇溶解，上中性氧化铝柱(中性氧化铝5g，柱内径0.9cm)，先以无水乙醇15ml冲柱，洗脱液弃去，再以70％乙醇50ml洗脱，洗脱液蒸干，残渣以2ml甲醇溶解，作为供试品溶液。另取盐酸水苏碱对照品，加甲醇制成每1ml含1mg/ml的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-盐酸-水(8∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以稀碘铋试液，晾干，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上显相同颜色的斑点。
(2)取本品10g，研细，加乙醚50ml，加热回流1小时，滤过，滤液挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取当归对照药材0.5g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl，对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(17∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(3)取本品10g，研细，加甲醇50ml，水浴回流提取1小时，滤过，滤液水浴蒸干，残渣加水20ml，微热使溶解，以醋酸乙酯提取3次(15、10、10ml)，合并萃取液，以2％碳酸钠溶液萃取3次(10、10、10ml)，合并碳酸钠萃取液，用2M深度的盐酸调节PH至2，以乙醚萃取3次(15、10、10ml)，合并乙醚液，挥干，残渣加无水乙醇1ml，使溶解，作为供试品溶液。另取艾叶对照药材2g，同法制得对照药材溶液，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，分别吸取上述两种溶液各5μl，点于同一硅胶G薄层板上，以苯-氯仿-冰醋酸(6∶5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点。
结果显示本发明组合物颗粒剂符合颗粒剂项下的有关各项规定(中国药典2000年版一部附录IC)。
含量测定取装量差异项下的颗粒适量，取约3.0g，精密称定，加硅藻土3g，研匀，置索氏提取器中，加甲醇100ml，回流提取6小时，放冷，过滤，提取液回收甲醇，水浴蒸干，残渣加水40ml，微热使溶解，用水饱和的正丁醇提取4次(30、30、20、20ml)合并正丁醇萃取液，用2％NaOH溶液洗涤2次(50、50ml)，弃去碱液，正丁醇液用50ml水洗涤一次，水液弃去，正丁醇水浴蒸干，残液加甲醇溶解并定容至2ml，摇匀，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液3～5μl，对照品2μl、4μl，分别交叉点于同一硅胶G板上，以氯仿-甲醇-水(30∶10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘约5～7分钟，至斑点显色清晰，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)进行扫描。λS＝530nm，λR＝700nm，测量供试品与对照品吸收度积分值，计算，即得。
本品以黄芪甲苷(C41H68O14)计，含有黄芪甲苷0.45mg/g。
实施例2处方黄芪1470g阿胶35g益母草1470g桃仁35g 当归35g艾叶35g制备方法组合物的制备同实施例1；胶囊剂上述水煎膏和阿胶膏混合后，加入糊精等粘合剂，充分混匀，置60～80℃真空干燥，粉碎，与β-环状糊精包结物混匀，加入淀粉等填充剂制粒，装胶囊，即得本发明胶囊剂。
结果显示本发明组合物胶囊剂符合胶囊剂项下的有关各项规定。
定性和定量检测同实施例1。
本品含有黄芪甲苷0.48mg/g。
实施例3处方黄芪700g阿胶150g益母草500g桃仁350g当归690g艾叶690g制备方法组合物的制备同实施例1；片剂上述本发明组合物的提取物混合后，加入糊精等粘合剂，充分混匀，置60～80℃真空干燥，粉碎，加入淀粉等填充剂、硬脂酸镁等润滑剂以及羧甲基纤维素钠等崩解剂混匀，制粒，压片，即得本发明片剂。
结果显示本发明组合物片剂符合片剂项下的有关各项规定。
定性和定量检测同实施例1。
以黄芪甲苷(C41H68O14)计，含量为0.41mg/g。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
权利要求
1.一种中药组合物，其由以下重量配比的组分组成黄芪10-50％、阿胶1-10％、益母草10-50％、桃仁1-15％、当归10-30％、艾叶1-10％，所述组分的来源可以是中药材或相当于上述中药材生药量的中药提取物。
2.权利要求1所述的中药组合物，其中所述的组分组成为黄芪25-40％、阿胶4-7％、益母草25-40％、桃仁5-13％、当归10-25％、艾叶4-8％。
3.权利要求1所述的中药组合物，其中所述的组分组成为黄芪32％、阿胶6％、益母草32％、桃仁10％、当归13％、艾叶7％。
4.权利要求1所述的中药组合物，其中，黄芪和益母草为水提物；阿胶为烊化物；桃仁、当归、艾叶为该三味药的挥发油和水提物再经醇反提后得到的醇提物；所述桃仁为炮制后的桃仁。
5.一种治疗产后疾病的药物，其中包括权利要求1-3任一项所述的中药组合物和药学可接受的辅料，该药物中黄芪甲苷的含量至少为0.4mg/g。
6.权利要求5所述的药物，其中所述药物为口服剂型，其为蜜丸、浓缩水蜜丸、水丸、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、膏剂、口服液或糖浆剂。
7.权利要求5所述的药物的制备方法，包括以下步骤(1)将阿胶烊化制成烊化阿胶膏；(2)黄芪、益母草加水提取浓缩至相对密度1.00-1.45制成水煎膏；(3)将当归、桃仁、艾叶先经水蒸馏提取得到挥发油，取出提挥发油后的水液，药渣先用水提取，提取液与提挥发油后的水液合并，浓缩至相对密度1.0～1.6，加入醇溶液醇沉，取上清液浓缩至相对密度1.10-1.50的浸膏；(4)将上述烊化阿胶膏、水煎膏、挥发油和醇沉浸膏混合。
8.权利要求7所述的药物的制备方法，其中还包括将步骤(3)中得到的挥发油用乙醇作为溶剂，以β-环糊精包结制成挥发油包结物的过程。
9.如权利要求8所述的药物的制备方法，其中，所述的制备方法还包括将烊化阿胶膏、水煎膏和醇沉浸膏混合，加入辅料，干燥，粉碎；再与挥发油包结物和矫味剂混匀，制粒，干燥，得到所述的药物。
10.权利要求1所述的组合物在制备治疗产后疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物和含有该组合物的药物，以及该药物的制备方法和应用，其中组合物的组分包括黄芪10－50％、阿胶1－10％、益母草10－50％、桃仁1－15％、当归10－30％、艾叶1－10％，所述组分的来源可以是中药材或相当于上述中药材生药量的中药水提取物；本发明的中药组合物可用于治疗产妇血亏血淤等产后疾病。
文档编号A61K35/36GK1833682SQ20061000007
公开日2006年9月20日 申请日期2006年1月5日 优先权日2006年1月5日
发明者程丽芳, 贾元印, 王树堂, 刘同彦, 陈志国 申请人:吉林省力源药业股份有限公司