生物利用率改善的非诺贝特药物制剂的制作方法

专利名称：：生物利用率改善的非诺贝特药物制剂的制作方法生物利用率改善的非诺贝特药物制剂发明领域本发明涉及包括非诺贝特、聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇的药物组合物，其中该药物组合物是由含有非诺贝特、聚乙二醇、聚乙-聚丙二醇和像薄荷醇之类升华载体的固溶液通过可升华载体的升华制成的。
背景技术：
：非诺贝特，(2-[4-(4-氯苯曱酰)苯氧基]-2-曱基-丙酸的1-曱基乙酯是fibrate类药物之一。它既可以胶嚢也可以片剂形式供应。非诺贝特显然是一种前体药物。其活性部分据报道是代谢物非诺贝酸，后者据称在体内借助酯酶的作用而生成。当非诺贝特被服下时，在血浆中找不到明显的完整非诺贝特(Physician'sDeskReference58thed.2004第522-525页(PDR))。非诺贝特的水溶性很差。就是说，它是一种水溶性很差的药物。尽管其在水中溶解性很差，但据称其吸收却达到治疗学可接受的程度，如果在"进食状态"服药，但如果在"禁食状态"服药则吸收较差。代谢物非诺贝酸的真正"生物利用率(bioavailability)"不确定，因为，据理解，其在系统之前和最初通过的部位大部分被代谢为葡糖苷酸。非诺贝特的绝对生物利用率据认为无法测定，因为它不溶于适合静脉注入的介质。在被健康志愿者口服以后，放射性标记的单一剂量非诺贝特的约60%出现在尿液中，主要呈非诺贝酸及其葡糖苷酸共轭体的形式，同时25%则随粪便排出。(PDR)非诺贝特的吸收据认为当随食物一起服用时将提高。口服片剂的吸收程度，在片剂随食物服用时提高约35%(PDR，Martindale33rded.第889页)。一直在努力改善非诺贝特制剂，尤其针对非诺贝特的生物利用率。美国专利4，895，726和5,880,148公开一种将非诺贝特与表面活性剂共-微粉化的方法。美国专利6，074，670、6,277,405公开一种被涂布到水溶性载体上，任选地连同表面活性剂一起，的微粉化非诺贝特。美国专利6，814，977公开一种溶解在脂肪酸的中等链长甘油酯中的非诺贝特。美国专利6,719,999公开溶解在甘油、丙二醇，或二曱基异山梨醇中的非诺贝特；而美国专利5，827，536公开一种溶解在二甘醇单乙醚中的非诺贝特。几篇专利公开了具有特定聚合物或表面活性剂添加剂的微粉化非诺贝特特定制剂；而另一些则描述非诺贝特的乳剂和悬浮体。例如，美国专利申请公开号20040087656公开一种据称生物利用率改善的粒度小于2000nm的非诺贝特。美国专利申请公开号20030224059公开一种活性药物成分的微粒、含有该微粒的药物-递送赋形剂及其制法。非诺贝特的微粉化以及微粉化非诺贝特与表面活性剂的组合适度提高了非诺贝特的生物利用率，从而使当局-准许的药物处方剂量，在保持进食状态的生物利用率的同时，从100mg每剂量降低到67mg每剂量，随后又进而降低到54mg每剂量。该药物的纳米颗粒制剂进一步允许将剂量降低到48mg每剂量，与此同时"禁食状态"的生物利用率据称已接近进食状态的了。目前，仍存在很大改进余地，因为据推测，非诺贝特的真正生物利用率依然相对较低。发明概述本发明一个方面涉及一种药物组合物，它包含非机械微粉化(micronized)的非诺贝特微粒，尤其是以薄荷醇作为可升华载体的升华微粉化的非诺贝特微粒；聚乙二醇，尤其是聚乙二醇6000;和聚乙-聚丙二醇，尤其是泊洛沙姆(poloxamer)407。该药物组合物还可包括药物崩解剂，选自交聚维酮(crospovidone)、羧曱基纤维素，尤其是交联羧曱基纤维素钠(croscarmellosesodium)、碳酸氢盐或碳酸盐；尤其是碱金属碳酸氢盐或碳酸盐像碳酸氯钠；有机羧酸，尤其是杵檬酸、鞣酸、抗坏血酸、苯曱酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、山梨酸和酒石酸；以及上述的4壬意组合。本发明另一个方面涉及一种固态口服剂型，它包括一种药物组合物，后者包括约15wt%~约25wt。/。非机械微粉化的非诺贝特微粒，尤其是升华微粉化非诺贝特；约7wt%~约13wt。/。泊洛沙姆407;约7%~约13%聚乙二醇6000;约151%微晶纤维素；约18wt。/。交聚维酮；约12wtQ/。石友酸氢钠；和约12wt。/。柠檬酸或酒石酸。本发明进一步的方面涉及一种固态口JI良剂型，它包括一种药物组合物，后者包括约15wt%~约25wt。/。非机械微粉化的非诺贝特微粒，尤其是升华微粉化非诺贝特；约7wt。/。约13wt。/。泊洛沙姆407;约7%~约13%聚乙二醇6000;约15wt。/。微晶纤维素；约18wt。/。交聚维酮；约12wt。/。碳酸氢钠；和约12wt。/。柠檬酸或酒石酸；其中该剂型具有一种非诺贝特随时间变化的体外释放曲线，以致至少约51wt%，尤其约51%~约81%非诺贝特在约10min内释放，至少约73%,尤其约73wt%~约93wt。/。非诺贝特在约15min内释放，至少约85wt%,尤其约85wt。/。基本上全部非诺贝特在约30min内释放。本发明另一个方面涉及一种固态口服剂型，尤其是一种压制片剂，它包含一种药物组合物，后者包括约145mg升华微粉化非诺贝特，其中在该剂型采取禁食状态给药的人体内药代动力学研究中，48hAUC曲线下面的面积(AUC48)为约121367h*ng/g~约287539h*ng/g;外推至无穷大时间的AUC曲线下面的面积(AUCoo/AUQnf)为约134750h承ng/g-约345390h*ng/g;并且最大血浆浓度(Cmax)为约6357ng/g约14627ng/g。就典型而言，此种固态口服剂型将表现出约175335h*ng/g的平均AUC48,约213652h*ng/g的平均AUCoo和约10570ng/g的平均C本发明进一步的方面涉及一种固态口服剂型，尤其是一种压制片剂，它包含一种药物组合物，后者包含约145mg升华微粉化非诺贝特；其中在该剂型采取进食状态给药的人体内药代动力学研究中，48hAUC曲线下面的面积(AUC48)为约91601h*ng/g~约217512h*ng/g;外4,至无穷大时间的AUC曲线下面的面积(AUCoo)为约97182h氺ng/g约308070h*ng/g;并且另外，其中平均AUC48,约150511h*ng/g，而平均AUCw为约185149h*ng/g。该剂型可包括崩解剂。本发明又一个方面涉及一种药物组合物，后者具有大量药物载体颗粒，尤其是微晶纤维素颗粒，具有沉积在其上的以下组合:非诺贝特，尤其约15wt%~约25wt。/。非诺贝特；聚乙二醇，尤其约7wt%~约13wt。/。聚乙二醇6000;聚乙-聚丙二醇，尤其是约7wt%~约13wt%泊洛沙姆407;其中该组合借助可升华载体，尤其是薄荷醇的升华，由包含非诺贝特、聚乙二醇、聚乙-聚丙二醇和可升华载体的固溶液沉积上去。组合物还可包括药物崩解剂，选自交聚维酮、交联羧曱基纤维素盐(尤其是交联羧甲基纤维素钠)、碳酸氢盐或碳酸盐；尤其是碱金属碳酸氢盐或碳酸盐像碳酸氢钠；有机羧酸，尤其是柠檬酸、鞣酸、抗坏血酸、苯曱酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、山梨酸和酒石酸；以及上述的^壬意组合。本发明进一步的方面涉及一种固态口服剂型，它包含一种药物组合物，后者包含约145mg非诺贝特，它由包含非诺贝特和可升华栽体的固溶液借助可升华载体的升华沉积在大量微晶纤维素颗粒上；其中在该剂型采取禁食状态给药的人体内药代动力学研究中，48hAUC曲线下面的面积(AUC48)为约121367h*ng/g~约287539h*ng/g;外推至无穷大时间的AUC曲线下面的面积(AUCoo)为约134750h*ng/g~约345390h*ng/g;并且最大血浆浓度(Cmax)为约6357ng/g~约14627ng/g。就其某些细节而言，该固态口服剂型表现出约175335h*ng/g的平均AUC48,约213652h*ng/g的平均AUOo和约10570ng/g的平均^max。发明详述在一种实施方案中，本发明提供一种药物组合物，它包含非机械微粉化的非诺贝特微粒、聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇。非机械微粉化微粒的平均尺寸(meandimension)为约0.1|im~约10pm，系采用非机械粉碎技术生产的。非机械粉碎技术是除研磨(球磨、沖击、高能)、喷雾干燥和高压均化以外的技术。就本申请的目的而言，冷冻干燥(lyophilization)的技术被视为一种机械微粉化技术，因此，由冷冻干燥生产的微粒不在非机械微粉化微粒之列。粒度(particlesize)测定乃是本领域技术人员熟知的，可采用，例如，激光散射的著名技术完成。本发明非机械微粉化非诺贝特微粒可采用，例如，升华微粉化技术来获得。如此获得的微粒被称作"升华微粉化"微粒，构成此种微粒的材料被称作"升华微粉化"的。升华微粉化技术描述在发表的美国专利申请公开号US2003/0224059(Lerner等人)，在此将其全文收作参考。本发明非诺贝特微粒是通过升华微粉化，从非诺贝特在可升华载体中的固溶液中除掉可升华载体而获得的。非诺贝特可与固溶液中的可升华载体呈分立的分子存在，或者它可以几百、几千或更多分子的聚集体形式存在。该药物仅需要分散至小到足以最终获得足够小、分立微粒的尺度。优选的是，使固溶液中的非诺贝特溶解在可升华载体中。可升华载体在其熔点以下具有可测量的蒸汽压。优选的可升华载体的蒸汽压至少为约10Pa,更优选在其正常熔点以下l(TC或更多至少为约50Pa。优选的是，可升华载体的熔点介于约-l(TC~约20(TC，更优选介于约20°C~约60°C，最优选介于约40°C~约50°C。优选的是，可升华载体是一种被美国食品和药物管理局划归一般公认为安全的类别(即，GRAS)的物质。合适的可升华载体的例子包括薄荷醇、百里酚、樟脑、叔丁醇、三氯-叔丁醇、咪唑、香豆素、乙酸(冰醋酸)、二曱砜、脲、香草素、莰烯、水杨酰胺和2-氨基吡啶。薄荷醇是特别优选的可升华载体。本发明微粒是通过从如上所述制备的固溶液中在低于固溶液熔点的温度移出可升华载体而形成的。该固溶液必须维持在低于其熔点的温度，以便在移出可升华载体的加工期间保存该固溶液。可升华载体可通过，例如，在空气流，优选在加热空气流，例如，在流化床干燥器中处理沉积在药物载体颗粒上的固溶液，若以下所讨论的情况适用的话，从固溶液中移出。本发明药物组合物还包括聚亚烷基二醇。优选的是，本发明药物组合物包括至少一种聚乙二醇(PEG)和至少一种聚乙-聚丙二醇。可用于本发明实施中的聚乙二醇具有通式-(~CH2~CHr^O~>x-，并可由X的算术平均值(〈XN"或与之相应的分子量表征，正如在，例如，尸ofyerty/幼e(/ycofc,23NationalFormulary,3052(UnitedStatesPharmacopeialConvention^2005).中描述的。聚乙二醇6000是优选用于本发明实施的聚乙二醇。可用于本发明实施的聚乙-聚丙二醇具有通式"(Q-CHaCHr-^—O—K^CHsJCHr^-^O-CHzCHHa-OH,通常被称作"泊洛沙姆(poloxamers)"。优选用于实施本发明的泊洛沙姆描迷在像U.S.NationalFormulaiy./o/ctt.a/e,23NationalFormulary,3051(UnitedStatesPharmacopeialConvention,:i00S)中同名专著中。通常被称作"泊洛沙姆407"的聚乙-聚丙二醇是特别优选用于实施本发明的聚乙-聚丙二醇。本发明药物组合物可以^t，而在优选的实施方案中，；坡沉积在大量药物载体颗粒上。用于本发明药物制剂的，可用作担体(support)、基材或载体(carrier)的药物载体颗粒，由可食用的物质构成并且是技术上熟知的。有用的药物载体颗粒的例子包括这样的颗粒，它可以是non-pariel丸粒，直径一般介于约0.1mm~约2mm,由，例如，淀粉、微晶纤维素颗粒、乳糖颗粒或者，特别是，糖粒构成。合适的糖粒(丸并立，例3口，non-pariel103，Nu-core，Nu-pariel)以35~40目至18~14目的粒度市售供应。优选的药物载体颗粒由非水溶性材料，例如，微晶纤维素构成。包括微晶纤维素(例如，Avice产)的载体颗粒是特别优选的药物载体颗粒。本领域技术人员知道可用作药物载体颗粒的其他丸并立或小3求。本发明药物组合物可通过非诺贝特、聚乙二醇、聚乙-聚丙二醇和可升华载体的组合来制造。上面诸成分可以纯净形式组合，或者，在将组合物沉积到大量药物载体颗粒上的实施方案中，与适当溶剂组合在一起。合适的溶剂溶解非诺贝特、聚乙二醇、聚乙-聚丙二醇和可升华载体，但不溶解药物载体颗粒，并且进一步对任何一种成分皆呈化学惰性，而且能够在适宜的温度轻易地移出，尤其是在^00。C的温度，任选地借助外加真空。乙醇是适宜溶剂的例子。诸成分的组合被合并在一起并加热以形成均匀混合物，优选一种溶液，并冷却以获得固溶液。非诺贝特可与在固溶液中的可升华载体以分立分子的形式存在，或者它可以几百、几千或更多分子的聚集体形式存在。该药物仅需要分散至小到足以最终获得足够小、分立微粒的尺度。优选的是，将固溶液中的药物溶解在可升华载体中。在将升华微粉化微粒沉积到大量药物载体颗粒上去的实施方案中，诸成分在可升华载体中的温热溶液通过，例如，混合，与药物载体颗粒合并，并使混合物冷却形成在药物载体颗粒上的固溶液。替代地，将药物载体颗粒与可升华载体、非诺贝特、聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇在适当溶剂(例如，乙醇)中的溶液合并。移出溶剂，任选地借助加热和抽真空，结果获得其上沉积了非诺贝特、聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇在可升华载体(例如，薄荷醇)中的固溶液的药物载体颗粒。形成固溶液以后，不论它是否被沉积到药物载体颗粒上，随后通过在低于固溶液熔点的温度从如上所述制备的固溶液中移出可升华载体从而制成本发明药物制剂。该固溶液必须维持在低于其熔点的温度，以便在移出可升华载体的加工期间保存固溶液。可升华载体可通过，例如，在空气流，优选在加热空气流，例如，在流化床干燥器中处理沉积在药物载体颗粒上的固溶液，若上面所讨论的情况适用的话，乂人固溶液中移出。在优选的实施方案中，可升华载体的移出导致非机械微粉化非诺贝特微粒的形成，该微粒还可包含至少一部分聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇。另外，至少一部分非诺贝特可在溶液中，或者与不一定要与非机械微粉化微粒紧密締合的聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇二者之一或二者紧密締合。本申请人的发明不局限于某一特定操作理论。但本申请人相信，在移出可升华载体之后，至少一部分非诺贝特溶解在聚亚烷基二醇中或与之紧密締合。术语"紧密締合"不涵盖简单物理混合物，像可通过，例如，干掺混、干造粒，或在不至少部分地溶解诸成分的液体的存在下的湿造粒所形成的那些。本发明药物组合物，特别当沉积在大量药物载体颗粒上时，很好地适合液态，尤其是固态口服剂型如压制片剂和充填胶嚢的制造。在另一种实施方案中，本发明提供一种包括本发明药物组合物的口服剂型，尤其是固态口服剂型，优选压制片剂。压制片剂由包含药物活性物质或药物的微粒，或者采用带有此种微粒的药物载体颗粒，与药理学惰性(药物可接受)添加剂或赋形剂的药物组合物配制。为制造片剂，通常可心的是，在药物组合物中包括1或多种良性药物赋形剂。本发明药物组合物可包含1或多种稀释剂，加入它的目的是使片剂做得更大，因此也更便于患者或护理人员拿放。常用稀释剂是微晶纤维素(例如，Avicel)、精细纤维素、乳糖、淀粉、预糊化的(pregelitinized)淀粉、碳酸钙、硫酸钓、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、二碱式磷酸钩合二水(dibasiccalciumphosphatedihydrate)、三减式石粦酸4丐(tribasiccalciumphosphate)、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精(maltodextrin)、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(例如，Eudragit)、氯化钾、粉末状纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。某些典型粘结剂是阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(carbomer)(例如，Carbopol)、羧曱基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、加一起。氢植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，Klucel)、羟丙基曱基纤维素(例如，Methocel)、液态葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、曱基纤维素、聚曱基丙烯酸酯、聚维酮(povidone)(例如，Kollidon,Plasdone)、预糊化淀粉、海藻酸钠和淀粉。片剂另外还可包括崩解剂以加速片剂在患者胃中的解体。崩解剂包括海藻酸、羧曱基纤维素钙、羧曱基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧曱基纤维素钠或钓(croscarmellosesodium(例如，Ac-Di-Sol，Primellose或croscarmelosecalcium),交聚维酮(例如，Kollidon,Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾(polacrilinpotassium)、粉末状纤维素、预糊化淀粉、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠(例如，Explotab⑧)和淀粉。另外或替代海藻酸，其他有机羧酸也可包括在配方中。该有机酸包括鞣酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸、苯曱酸、山梨酸等。鞣酸和种檬酸是特别优选用于本发明这一及其他实施方案的有机羧酸。本发明药物组合物可以，而在优选的实施方案中确实含有碳酸氢盐或碳酸盐，尤其是碱金属碳酸氢盐或碳酸盐。优选的碱金属碳酸盐和碳酸氢盐的例子包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氬钾、碳酸钾。碱土金属碳酸盐像碳酸钓和碳酸镁也可使用。用于制造压制片剂的药物组合物还可包括滑爽剂(glidants)、润滑剂、香料、着色剂及其他常使用的赋形剂。按照本发明制造的带有药物微粒的药物载体颗粒具有优异的本体(bulk)流动性并且可直接使用，单独或与不带有药物的载体颗粒组合，制成胶嚢剂型。当制胶嚢时，必要的话，稀释剂如乳糖、甘露醇、碳酸钓和碳酸镁，仅举数例，可与带有该微粒的药物载体颗粒一起配料。本发明液态口服药物组合物包含微粒或带有微粒的药物载体颗并立，以及液态载体如水、4直物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油，最优选水。液态口服药物组合物可包含乳化剂，以^/f吏活性成分、药物递送载体，或在液态载体中具有低溶解性的赋形剂在整个组合物中均匀地分散。可用于本发明液态组合物的乳化剂包括，例如，明胶、蛋黄、干酪素、胆固醇、阿拉伯胶(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)、角叉菜(chondrus)、果胶(pectin)、曱基纤维素、卡波姆、鲸蜡-硬脂醇和鯨蜡醇。本发明液态口服药物组合物还可包含增粘剂以改善产品的口感和/或覆盖胃肠道内表面。此类添加剂包括阿拉伯胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧曱基纤维素《丐或钠，鲸蜡-硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸亚丙酯(propylenecarbonate)、丙二醇海藻酸酯、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、淀粉黄蓍胶和黄原酸胶(xanthangum)。液态口服药物组合物还可包含甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜母(aspartame)、果糖(fructose)、甘露醇和转化糖；防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基曱苯、丁基化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸；以及緩冲剂如葡糖酸(guconicacid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。以升华微粉化非诺贝特微粒与聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇一起配制并混合的固态口服剂型，正如上面所制备的，提供非诺贝特生物利用率的改善，正如在体外溶解(释放)和人体内药代动力学(血浆浓度)试验所展示的。这里所公开的体外和体内试验结果都是由包含约145mg非诺贝特并具有792mg每片标称重量的片剂获得的。这里所公开的随时间变化的体外释放(溶解)曲线是在37。C采用USP型号-II溶解试验机，操作在50rpm并灌注1000mL0.5wt。/o月桂基硫酸钠水溶液所获得的。非诺贝特在试验液中的浓度是采用HPLC测定的。这里公开的药代动力学数据是在人体内实验中通过测定代谢物一一非诺贝酸的血浆浓度随时间的变化获得的，结果得到一条著名的玻尔兹曼形累积血浆浓度(AUC)曲线。各点是参照AUC曲线上所选的实际或外推的时间点而净艮道的。因此，48hAUC曲线下方的面积，AUC48,是指直至48h时间点(最后测定点)的累积血液浓度(bloodconcentration)。AUCoo指的是外推至无限远时间的AUC曲线下面的面积。C皿x是指在48h试验中测定的最大绝对血浆浓度(plasmaconcentration)(即，48-hAUC曲线上的最大点)。平均AUC(^AUO)是在血浆浓度测定期间(约48h)测定的非诺贝酸的算术平均血浆浓度。在其某些实施方案中，本发明将由下面的非限制性实施例加以i兑明。在下面的实施例中，禁食状态指的是，在服药前10小时内，对象没有进食。进食状态指的是，服药前约半小时，对象已进食。实施例A.非诺贝特丸粒薄荷醇(1.333kg)在玻璃反应器中在50。C搅拌下进行熔融。向反应器中加入非诺贝特(133.3gm)、泊洛沙姆407(LutrolF127,76gm)和乙二醇6000(76gm)。薄荷醇熔体在50°C进行搅拌直至所有成分都溶解。在熔体中加入微晶纤维素(AvicelPH101,106.7gm),随后搅拌直至获得均匀悬浮体。将薄荷醇熔体分成3等份并倒入到3个托盘(不锈钢，0.1331112每个)中，托盘预先冷却至-40。C以便使薄荷醇悬浮体迅速凝固。取出托盘上的固体材料并采用Erweka磨通过2.5mm筛网粗研磨。获得的粉末再分为3份并返回到托盘中。通过在高真空托盘干燥器中在0.2mbar和36。C升华约53h从托盘上的材料中移出薄荷醇。生成的粉末被从托盘上取出，并采用Erweka磨通过1.6mm筛网研磨以便不发生已成形颗粒的实质性粉碎。如此获得的丸粒经称重(346.4gm)得到88%的收率。B.非诺贝特片剂(145mg)来自步骤A的非诺贝特丸粒采用Erweka磨通过0.8mm筛网进行研磨。研磨的丸粒(336gm)被加入到聚乙烯袋(50x70cm)中。加入交聚维酮(108gm)、碳酸氩钠(72gm)和无水柠檬酸(72gm)并掺混5min。向袋子中加入硬脂酸镁(12gm)并将共混物进一步混合1/2min。如此获得的共混物总量是600g。将共混物在ManestyF3单冲压压片才几上，采用椭圆形(8.8mmx17.6mm)普通凹陷冲模压制成片剂。片剂的设计重量是785mg±39.3mg,硬度57Kp。获得的片剂的平均重量为792mg，硬度6Kp。制造了几批并分别标记为MAZ149B,MAZ149B1和MAZ149B2。C.体外释放非诺贝特从片剂中的释放(溶解)，采用USP型号II溶解试验机，灌注、1000mL0.5wto/o月桂基硫酸钠(SLS)(w/v)水溶液在37。C以50rpm进行试验。采用HPLC测定每个样品中的非诺贝特的量，如上所述。这3批料的结果载于表C1C3。表Cl.非诺贝特体外释放结果(。/o所标注)MAZM9B<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表C2.非诺贝特体外释放结果(。/。所标注)MAZ149Bl<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表C3.非诺贝特体外释放结果(。/o所标注)MAZ14982<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>D.体内药代动力学试验MAZ149B和TriCor145mg的药代动力学试验采用MAZ149B(145mg，如上所述)和TriCor(145mg)作为试验臂中的两个对12位健康的志愿者进行43各交叉(fourwaycrossover)生物等效药代动力学试验。其他2个臂是按照本发明制备的其他试验制剂。在每个试验臂之间进行1周清洗(washout)。血样在0、1、2、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、8、9、10、12、16、24和48h采集(19份样品/试验)并采用有效的方法分析非诺贝酸。4臂试验既在禁食也在进食状态下实施。结果禁食状态数据是从志愿者1-11,就试验MAZ149B(N-11)取得的；并从志愿者2~11，就参照物TriCo^(N-10)取得的。结果载于表Dl。平均值显示，该试验的生物利用率为参照物的97.4%,根据AUC48(175334对180010h*ng/g);和参照物的97.7%,根据AUCW(213653对218628Mng/g)。对应的几何平均值显示97.5%,根据AUC48(169481对173880h*ng/g);和97.5%,根据AUCro(205217对210558h*ng/g)。各个试验(样品)对参照物AUCoo之比的几何平均比值是1.006。CmaxW平均值显示试验是参照物的99%(10570对10624ng/g),同时几何平均值是100.7%(10340对10270ng/g)。各个志愿者的试验对参照物之比的几何平均值是1.021。生物利用率的变率(variability)，就AUC48值的。/。CV(变量的变率)而论非常相近28.95%对27.16%。平均终点半衰期(消失的终点半衰期)是20.0h,对试验产品而言；和19.9h,参照物，而平均Tmax是2.5h,试验；和2.1h,参照物。可以得出以下结论2种制剂在禁食状态为生物等效的。进食状态数据是从志愿者1~5,7~10和12(N40)就试验MAZ149B和TriCor参照产品获得的。结果载于表D2。平均值显示，试验的生物利用率是参照物的107.1。/。，根据AUC48(150511对140627h氺ng/g)和参照物的112.0%,根据AUCco(185149对165310h*ng/g)。对应的几4可平均值显示106.8%,才艮据AUC48(145402对136134h*ng/g)和111.2%,根据AUCoo(174021对156459h*ng/g)。各个试验对参照物AUCoo之比的几何平均比值是1.112。Cmax的平均值显示试验是参照物的79.0%(7557对9567ng/g),同时几何平均值是77.5%(7147对9217ng/g)。各个志愿者的试验对参照物之比的几何平均比值是0.775。生物利用率的变率，就AUC48值的。/oCV(变量的变率)而论非常相近27.16对26.41%。平均终点半衰期是17.4h，对试-睑产品而言；和16.1h，参照物，而平均丁^是8.0h,试验；和3.6h，参照物。改善的生物利用率结合以较低Cmax和较迟的(later)Tmax表明产品效果在进食状态的改善。表D1(禁食状态)<table>complextableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表D2(禁食状态)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>参照剂量145志愿者AUC幼AUC站inf(h*ng/。)M/2Tmax(h)CmaxCmax试验/Cmax春照AUCInf试验/AUCfnf参照1(试验)151598.0201715.023.65.5肪17.01.011.152(试验)"鄉3.0126328.0".82.010583.00.871.103(试验)91抑1.097182.010.59.05224.00.761.054(试验)159339.0202949.020.25.0.6725.0O.肪1.145(试验)"183511.0217445.018.63.514538.01.061.106(试验)7(试验)106779.0115154.011.94.55250.0'0.621.068(试验)195150.0251495.019.912.07083.00.6SO.的9(试验)119423.012卿8.012.84.56285.00.601."10(试验)217512.0308070.024.110.08236.00朋1.32"(试验)12(试验)160332.0201554.020.624.05126.00.811.181(参照)144704.0175441.017.45.56441.02(参照)110211.0115275.011.42.012129.03(参照)87114.092310.012,02.06898.()4(参照)147743.0178775.018.73.07775.05(参照)170745.0197209.016.84.513670.0乾7(泰照)103810.0108394.010.73.08532.08(参照)200926.0264258.022.83.010912.09(参照)111382.0"6530.0".22.010440.010(参照)182589.0233712.023.12.012522.011(参照)200580052444.9,s,滞也誡15/163<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>权利要求1.一种包含非机械微粉化非诺贝特微粒、聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇的药物组合物。2.权利要求1的药物组合物用升华微粉化制造。3.权利要求2的药物组合物药物载体颗粒上。4.4又利要求3的药物组合物可升华载体。5.权利要求1的药物组合物6.权利要求1的药物组合物，其中聚乙-聚丙二醇是泊洛沙姆407。7.权利要求6的药物组合物，其中该药物组合物呈固态口服剂型的形式，该剂型包含约15wt。/。约25wt。/。非诺贝特、约7%~约13%泊洛沙姆407和约7%~约13%聚乙二醇6000。8.权利要求7的固态口服剂型，还包含药物崩解剂，选自交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氲盐、有机羧酸以及上述的任意组合。9.权利要求8的药物组合物，其中有机羧酸是柠檬酸或酒石酸。10.—种固态口服剂型，它包含一种药物组合物，后者包含约15wt%~约25wt。/。非机械微粉化的非诺贝特微粒、约7wt%~约13wt%泊洛沙姆407、约7%~约13%聚乙二醇6000、约15wt。/。微晶纤维素、约18wt。/。交聚维酮、约12wt。/。碳酸氢钠和约12wt。/。柠檬酸或酒石酸。11.权利要求10的固态口服剂型，包含约12wt。/。柠檬酸。12.权利要求IO的固态口服剂型，具有一种非诺贝特随时间变化的体外释放曲线，以致至少约51wt。/o非诺贝特在约10min内释放，至少约73wt。/o非诺贝特在约15min内释放，至少约85wt。/。非诺贝特在约30min内释》文。13.权利要求10的固态口服剂型，具有一种随时间变化的体外释放曲线，以致约51wt%~约81wt。/o非诺贝特在约10min内释放，约73wt%~约93wt。/。非诺贝特在约15min内释放，约85wt%~大约全部非诺贝特在约30min内释放。14.一种固态口服剂型，它包含一种药物组合物，后者包含约145，其中非机械微粉化非诺贝特微粒利，其中非机械微粉化微粒沉积在大量，其中薄荷醇是升华微粉化步骤中的，其中聚乙二醇是聚乙二醇6000。mg升华微粉化非诺贝特，其中在该剂型釆取禁食状态给药的人体内药代动力学研究中，48hAUC曲线下面的面积(AUC48)为约121367h*ng/g~约287539h*ng/g;外推至无穷大时间的AUC曲线下面的面积(AUCoo)为约134750h*ng/g~约345390h*ng/g;并且最大血浆浓度(C,)为约6357ng/g~约14627ng/g。15.权利要求14的固态口服剂型，其中在该剂型采取禁食状态给药的人体内药代动力学研究中，平均AUC48为约175335h*ng/g,平均AUCro为约213652Mng/g并且平均Cmax为约10570ng/g。16.权利要求14的固态口服剂型，其中固态口服剂型是压制片剂。17.—种固态口服剂型，它包含一种药物组合物，后者包含约145mg升华微粉化非诺贝特；其中在该剂型采取进食状态给药的人体内药代动力学研究中，48hAUC曲线下面的面积(AUC48)为约91601h*ng/g~约217512h*ng/g;外推至无穷大时间的AUC曲线下面的面积(AUCoo)为约97182h*ng/g~约308070h*ng/g。18.权利要求17的固态口服剂型，其中平均AUC48为约150511h*ng/g并且平均AUCco为约185149h*ng/g。19.权利要求18的固态口服剂型，其中固态口服剂型是压制片剂。20.—种药物组合物，包含大量药物载体颗粒，后者具有沉积在其上的非诺贝特、聚乙二醇、聚乙-聚丙二醇的组合；其中该组合借助可升华载体的升华由包含非诺贝特、聚乙二醇、聚乙-聚丙二醇和可升华载体的固溶液沉积。21.权利要求20的药物组合物，其中可升华载体是薄荷醇。22.权利要求20的药物组合物，其中聚乙二醇是聚乙二醇6000。23.权利要求20的药物组合物，其中聚乙-聚丙二醇是泊洛沙姆407。24.权利要求20的药物组合物，其中该药物组合物呈固态口服剂型的形式，该剂型包含约15wt%~约25wt。/。非诺贝特、约7%~约13%泊洛沙姆407和约7%~约13%聚乙二醇6000。25.权利要求24的固态口服剂型，还包含药物崩解剂，选自交聚维酮、交联羧曱基纤维素钠、碳酸氬盐、有机羧酸以及上述的任意组合。26.权利要求25的药物组合物，其中有机羧酸是柠檬酸或酒石酸。27.—种固态口服剂型，它包含一种药物组合物，后者包含约15wt。/。约25wt。/。非诺贝特、约7wt。/。-约13wt。/。泊洛沙姆407、约7%~约13%聚乙二醇6000、约15wt。/o微晶纤维素、约18wt。/。交聚维酮、约12wt。/。碳酸氬钠和约12wt。/。柠檬酸或酒石酸，其中至少非诺贝特、泊洛沙姆407和聚乙二醇6000借助可升华载体的升华由至少非诺贝特、泊洛沙姆407和聚乙二醇6000与可升华载体的固溶液沉积在微晶纤维素上。28.权利要求27的固态口服剂型，包含约12wty。柠檬酸。29.权利要求27的固态口服剂型，具有一种非诺贝特随时间变化的体外释》丈曲线，以致至少约51wt。/o非诺贝特在约10min内释》文，至少约73wt。/o非诺贝特在约15min内释放，至少约85wt。/o非诺贝特在约30min内释》文。30.权利要求27的固态口服剂型，具有一种随时间变化的体外释放曲线，以致约51wt%~约81wto/o非诺贝特在约10min内释放，约73wt%~约93wt。/。非诺贝特在约15min内释放，约85wt%~大约全部非诺贝特在约30min内释放。31.—种固态口服剂型，它包含一种药物组合物，后者包含约145mg非诺贝特，它由包含非诺贝特和可升华载体的固溶液借助可升华载体的升华沉积在大量微晶纤维素颗粒上；其中在该剂型采取禁食状态给药的人体内药代动力学研究中，48hAUC曲线下面的面积(AUC48)为约121367h*ng/g~约287539h*ng/g;外推至无穷大时间的AUC曲线下面的面积(AUCoo)为约134750h*ng/g~约345390h*ng/g;并且最大血浆浓度(Cmax)为约6357ng/g~约14627ng/g。32.权利要求31的固态口服剂型，其中在该剂型采取禁食状态给药的人体内药代动力学研究中，平均AUC48为约175335h*ng/g,平均AUCro为约213652Mng/g并且平均C咖x为约10570ng/g。33.权利要求31的固态口服剂型，其中固态口服剂型是压制片剂。34.—种固态口服剂型，它包含一种药物组合物，后者包含约145mg非诺贝特，它由包含非诺贝特和可升华载体的固溶液借助可升华载体的升华沉积在大量微晶纤维素颗粒上；其中在该剂型采取进食状态给药的人体内药代动力学研究中，48hAUC曲线下面的面积(AUQ8)为约91601h*ng/g~约217512h*ng/g;外推至无穷大时间的AUC曲线下面的面积(AUCoo)为约97182h*ng/g~约308070h*ng/g。35.权利要求34的固态口服剂型，其中平均AUC48为约150511h承ng/g并且平均AUCoo为约185149h*ng/g。36.权利要求35的固态口服剂型，其中固态口服剂型是压制片剂。全文摘要提供一种非诺贝特药物组合物、包含它们的剂型，包括非诺贝特、聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇；其中组合物是通过可升华载体的升华，由非诺贝特、聚乙二醇和聚乙-聚丙二醇与可升华载体，例如，薄荷醇的组合制成的。文档编号A61K9/14GK101351191SQ200580052444公开日2009年1月21日申请日期2005年12月28日优先权日2005年12月28日发明者A·德拉布金,E·I·莱尔纳,M·弗拉什纳巴拉克,N·莫尔达夫斯基,V·罗森伯格申请人:特瓦制药工业有限公司