专利名称：一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病是临床较常见的疾病，其中皮肤溃疡、疤痕疙瘩、硬皮病及皮肤淀粉样变性缺乏比较满意的药物治疗方法。当今人们对生活质量的追求，对具有促进创伤愈合作用的药物需求不断增加。而化学药品和生物制剂如亚细亚皂苷钠软膏、康瑞保凝胶、胶原酶油膏、冻干鼠表皮生长因子、外用重组人表皮生长因子衍生物、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、枯草芽孢杆菌活菌制剂等为治疗此类疾病制剂，但大多只限外用，且有一定的副作用；而现在市售的中药制剂如积雪甙霜软膏具有明显的促进伤口愈合的作用，疗效确切且无毒副作用。积雪草在我国作为药用植物使用已有两千多年历史，国内资源丰富，遍布长江流域以南地区。国外在20世纪70年代就将积雪草提取物用作促进创伤愈合的药物，经大量临床验证，积雪草总苷及其制剂，外用或内服，对外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病具有良好的效果，且几乎无毒、副作用。然软膏剂是一个传统剂型，处方复杂，制备工艺繁琐，成本较高，并且涂于皮肤后，有油腻感，易污染皮肤和衣物，不易清洗等不足，进而使该制剂的使用受限。因此，对该药物进行进一步研究开发，研制出一种快捷便利、疗效肯定、受患者喜好的剂型就显得尤为重要。
凝胶剂是近年来最活跃的药品新剂型之一。水性凝胶剂是近几年局部外用制剂研发的热点，其优势在于制备工艺简单；外观光滑、透明细腻；无油腻感，易清洗、不污染衣物；局部无刺激性，不妨碍皮肤的正常功能，并能在皮肤表面形成一层极薄的保护膜；稠度、黏度适宜，易于涂布使用；稳定性较好。
为此，本发明人结合药物本身的性质及外科局部用药的特点及中药制剂现代化的要求，经过科学论证，将原软膏制剂改为凝胶制剂。经检索，该制剂凝胶剂尚属国内空白。本发明凝胶剂采用亲水性凝胶辅料制成，用时涂抹于患处，无油腻感，与皮肤耦合良好，吸收好，且涂抹后可在患部皮肤形成一层很薄的保护膜，具有保护作用。同时凝胶剂装在药用软膏铝管中，可以增加药物的稳定性，而且携带、贮存、运输等均较方便，同时，还建立了较完善的质量标准，有效保证了该品种的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的药物制剂及其制备方法。该发明制剂主要由积雪草总苷和适当辅料制备而成。大量研究表明，积雪草总苷具有激活上皮细胞，促进正常肉牙组织形成，加快伤面迅速愈合，具有抑制纤维细胞的增殖，防止瘢痕发生发展，使已形成的瘢痕软化等作用。大量临床验证，积雪草总苷及其制剂，可外用或内服，对外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病具有良好的效果，且几乎无毒、副作用。然原剂型处方复杂，制备工艺繁琐，成本较高，并且涂于皮肤后，有油腻感，易污染皮肤和衣物，不易清洗。为此，本发明人对其进一步研究开发，进行了大量实验，开发了这种新的药物制剂。
本发明通过以下技术方案实现一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶剂，按重量百分比计算，它主要由积雪草总苷积雪草总苷1-5％、基质0.1-1.5％、保湿剂1-20％、防腐剂0.1-0.5％，pH调节剂0-0.3％，溶剂72.7-97.8％制备而成。积雪草总苷是市售的或采用常规方法制备得到的，以积雪草苷计不低于60％；本发明的积雪草总苷购于广西昌州天然产物开发公司。基质包括但不限于海藻酸钠、黄原胶、瓜耳豆胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酰胺、交联型聚丙烯酸钠、聚乙二醇、卡波姆中的一种或一种以上；保湿剂包括但不限于甘油、丙二醇中的一种或两种；防腐剂包括但不限于山梨酸、山梨酸钾、羟苯乙酯中的一种或一种以上；溶剂包括水、不同浓度乙醇中的一种或两种；pH调节剂包括三乙醇胺、NaOH中的一种或两种。优选的基质是卡波姆，按重量百分比计，用量为0.4-1.2％；最佳为0.8％；优选的保湿剂是甘油，按重量百分比计算，用量为5-15％，最佳为10％；防腐剂是指山梨酸，按重量百分比计，最佳用量为0.15％；pH调节剂为NaOH，按重量百分比计，最佳用量为0.2％。
一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶制剂的制备方法是取凝胶基质，在不断搅拌下加入适量溶剂中，并搅拌至基质充分溶胀，加入保湿剂，搅拌均匀，调节pH值至近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和防腐剂溶于适量溶剂，溶液加入空白凝胶中，加溶剂至全量，搅拌均匀，制成凝胶，即得。
具体讲，凝胶是这样制备的取凝胶基质，在不断搅拌下加入适量蒸馏水中，并搅拌至基质充分水合，加入保湿剂，搅拌均匀，调节pH值至近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和防腐剂溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，制成凝胶，即得。
针对现有技术，上市剂型软膏剂处方复杂，制备工艺繁琐，成本较高，并且涂于皮肤后，有油腻感，易污染皮肤和衣物，不易清洗等弊端；本发明结合外用药的特点及中药制剂现代化的要求，研制开发了新型的凝胶剂。本发明凝胶剂经过科学论证，采用亲水性凝胶辅料制成，配方单一，制备工艺简单，且易清洗，不污染衣服，含水量较大，与皮肤耦合良好，吸收快，很快在皮肤表面形成一层保护膜，对疤痕和硬皮病具有湿润和保护作用，稠度、粘度适宜，易于涂布使用；稳定性好。
本发明人在研制过程中发现，辅料的种类、用量，保湿剂的浓度对其有较大影响，为此，本申请人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行。
实验例1成型工艺研究1.1、凝胶基质种类选择凝胶剂有水性凝胶和油性凝胶之分，水性凝胶因其良好的生物相容性、粘附性，无油腻感，易清洗，不污染衣物，在外用剂型中应用较多。水性凝胶辅料有天然高分子类如黄原胶、瓜耳豆胶、阿拉伯胶等，纤维素类衍生物如羟丙甲基纤维素(HPMC)，羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，合成高分子化合物卡波姆等。
试验方法先将上述的常用量的基质制成空白凝胶，再取积雪苷溶于适量乙醇或蒸馏水中，所得溶液加入已制得的空白凝胶中，搅拌均匀，结果见表1。
表1凝胶基质种类优选表
表1表明，上述大多辅料均能基本满足制剂要求，以上常用量的辅料相互配合使用，或其中任意一种和/或其余一种或一种以上辅料配合使用时也能制得均匀凝胶，但尤以卡波姆为基质制成的凝胶各项指标均较理想，故优选卡波姆作为积雪苷凝胶基质。
1.2、卡波姆用量筛选卡波姆是一个具有大分子量的丙烯酸共聚物，水分散体被中和后呈极大的膨胀状态，并被增稠，在凝胶中用量很少。为了制得粘稠度适中、适合外用的凝胶，对卡波姆用量进行筛选。
先将卡波姆制成不同浓度的空白凝胶，再取积雪苷溶于适量乙醇或蒸馏水中，将所得溶液分别加入已制得的空白凝胶中，搅拌均匀，结果见表2。
表2卡波姆用量优选表
根据表2结果，卡波姆的用量对制剂粘稠度有一定影响，优选空白凝胶中卡波姆941的用量为0.4-1.2％。
1.3、甘油用量考察为了保持凝胶剂在皮肤上的保湿时间和舒适性，保证药物吸收完全，一般要加入保湿剂，常用的保湿剂有甘油、丙二醇等，经预试验，应用甘油或丙二醇或二者混和物均能起到保湿作用，而甘油能溶解卡波姆，且在凝胶体系中不影响药物成分和其它辅料的溶解度，因此优选甘油作为保湿剂，并对用量进行筛选。
取透明蜡纸剪成一定大小，精密称重后均匀涂上一层积雪苷凝胶后再称重，分别于25℃和37℃左右放置8小时后取出，称重，确定水分蒸发情况。结果见表3。
表3甘油用量优选表
表3表明，甘油用量对药物的保湿性有一定影响，根据实验结果，优选甘油用量为5-15％。
实验例2制剂稳定性研究为考察制剂工艺的稳定性，将凝胶灌装于铝软管中，置于45℃、相对湿度75％的恒温恒湿箱中1个月，观察试验前后性状变化。结果见表4。
表4制剂稳定性考察表
加速试验表明该药试验前后在外观颜色、物理性状、pH方面无明显变化，说明该药基本稳定，工艺合理。
具体的实施方式实施例1积雪草总苷27.5g、卡波姆8g、甘油100g、山梨酸1.5g取卡波姆，在不断搅拌下加入800ml蒸馏水中，并搅拌至卡波姆充分水合，加入甘油，搅拌均匀，用2gNaOH加适量蒸馏水溶解，调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和山梨酸溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例2积雪草总苷10g、卡波姆1g、甘油10g、山梨酸1.0g取卡波姆，在不断搅拌下加入800ml蒸馏水中，并搅拌至卡波姆充分水合，加入甘油，搅拌均匀，用0.15gNaOH加适量蒸馏水溶解，调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和山梨酸溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例3积雪草总苷50g、卡波姆15g、甘油200g、山梨酸5.0g取卡波姆，在不断搅拌下加入600ml蒸馏水中，并搅拌至卡波姆充分水合，加入甘油，搅拌均匀，用3gNaOH加适量蒸馏水溶解，调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和山梨酸溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加75％乙醇至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例4积雪草总苷10g、海藻酸钠0.3g、黄原胶0.3g、瓜耳豆胶0.4g、丙二醇50g、山梨酸钾1.0g取海藻酸钠0.3g、黄原胶0.3g、瓜耳豆胶0.4g，在不断搅拌下加入750ml蒸馏水中，并搅拌至海藻酸钠、黄原胶、瓜耳豆胶充分水合，加入丙二醇，搅拌均匀，用0.1g三乙醇胺调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和山梨酸钾溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例5积雪草总苷50g，羟丙甲基纤维素5g、羧甲基纤维素钠3g、聚丙烯酰胺7g，甘油100g、丙二醇20g，羟苯乙酯2.0g取羟丙甲基纤维素5g、羧甲基纤维素钠3g、聚丙烯酰胺7g，在不断搅拌下加入700ml蒸馏水中，并搅拌至上述基质充分水合，加入丙二醇、甘油，搅拌均匀，制成空白凝胶；取积雪草总苷和羟苯乙酯溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加95％乙醇至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例6积雪草总苷25g，西黄耆胶1g、阿拉伯胶1g、卡波姆3g，甘油75g，山梨酸0.5g、山梨酸钾1.0g取上述处方量的西黄耆胶、阿拉伯胶、卡波姆，在不断搅拌下加入600ml蒸馏水中，并搅拌至上述基质充分水合，加入甘油，搅拌均匀，用用2gNaOH加适量蒸馏水溶解，调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和山梨酸、山梨酸钾溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例7积雪草总苷27.5g、交联型聚丙烯酸钠5、卡波姆3g、甘油100g、山梨酸1.5g取交联型聚丙烯酸钠、卡波姆，在不断搅拌下加入800ml65％乙醇中，并搅拌至交联型聚丙烯酸钠、卡波姆充分溶胀，加入甘油，搅拌均匀，用0.2g三乙醇胺调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和山梨酸溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加65％乙醇至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例8积雪草总苷27.5g、羟丙甲基纤维素8g、甘油80g、丙二醇20g、羟苯乙酯1.5g取羟丙甲基纤维素，在不断搅拌下加入800ml蒸馏水中，并搅拌至羟丙甲基纤维素充分水合，加入甘油，搅拌均匀，用0.1gNaOH加适量蒸馏水溶解，调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和尼泊金酯溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例9积雪草总苷27.5g、羧甲基纤维素钠3g、聚丙烯酰胺5g、甘油200g、山梨酸0.5g、羟苯乙酯1.0g取羧甲基纤维素钠、聚丙烯酰胺，在不断搅拌下加入700ml60％乙醇中，并搅拌至上述基质充分溶胀，加入甘油，搅拌均匀，用0.2gNaOH加适量蒸馏水溶解，调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和山梨酸、羟苯乙酯溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加80％乙醇至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例10积雪草总苷27.5g、卡波姆8g、甘油100g、羟苯乙酯1.5g取卡波姆，在不断搅拌下加入800ml 75％乙醇中，并搅拌至卡波姆充分水合，加入甘油，搅拌均匀，用3g三乙醇胺调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和羟苯乙酯溶于适量蒸馏水中，溶液加入空白凝胶中，加75％乙醇至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
实施例11积雪草总苷35g、卡波姆8g、甘油100g、羟苯乙酯1.5g取卡波姆，在不断搅拌下加入800ml 50％乙醇中，并搅拌至卡波姆充分溶胀，加入甘油，搅拌均匀，用3g三乙醇胺调pH近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和羟苯乙酯溶于蒸馏水中，溶液加入空白凝胶中，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，制成凝胶1000g，即得。
权利要求
1.一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶，其特征在于，按重量百分比计算，它主要由积雪草总苷1-5％、基质0.1-1.5％、保湿剂1-20％、防腐剂0.1-0.5％，pH调节剂0-0.3％，溶剂72.7-97.8％制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷凝胶，其特征在于，所述的积雪草总苷是市售的或采用常规方法制备得到的，积雪草总苷含量以积雪草苷计不低于60％。
3.根据权利要求1所述的一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶，其特征在于基质包括海藻酸钠、黄原胶、瓜耳豆胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酰胺、交联型聚丙烯酸钠、聚乙二醇、卡波姆中的一种或一种以上；保湿剂包括甘油、丙二醇中的一种或两种；防腐剂包括山梨酸、山梨酸钾、羟苯乙酯中的一种或一种以上；pH调节剂包括三乙醇胺、NaOH中的一种或两种；溶剂包括水、不同浓度的乙醇中的一种或两种。
4.根据权利要求1、3所述的一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶，其特征在于基质是指卡波姆，按重量百分比计用量为0.4-1.2％；保湿剂是指甘油，按重量百分比计用量为5-15％；防腐剂是指山梨酸；pH调节剂是指NaOH。
5.根据权利要求1、4所述的一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶，其特征在于，按重量百分比计算，卡波姆用量为0.8％、甘油用量为10％、山梨酸用量为0.15％、NaOH用量为0.2％。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶的制备方法，其特征在于，凝胶是这样制备的取凝胶基质，在不断搅拌下加入适量溶剂中，并搅拌至基质充分溶胀，加入保湿剂，搅拌均匀，调节pH值至近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和防腐剂溶于适量溶剂，溶液加入空白凝胶中，加溶剂至全量，搅拌均匀，制成凝胶，即得。
7.根据权利要求6中所述的一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶剂的制备方法，其特征在于，凝胶是这样制备的取凝胶基质，在不断搅拌下加入适量蒸馏水中，并搅拌至基质充分水合，加入保湿剂，搅拌均匀，调节pH值至近中性，制成空白凝胶；取积雪草总苷和防腐剂溶于适量乙醇，醇溶液加入空白凝胶中，加蒸馏水至全量，搅拌均匀，制成凝胶，即得。
全文摘要
本发明涉及一种具有促进创伤愈合的积雪苷凝胶及其制备方法，属于中药的技术领域。它主要由积雪草总苷和适当辅料制备而成。本发明制剂主要用于治疗烧伤、创伤、皮肤溃疡、硬皮病等症；本发明凝胶制剂配方单一，制备工艺简单，且易清洗，不污染衣服，含水量较大，与皮肤耦合良好，吸收快，在皮肤表面形成一层保护膜，具有湿润和保护作用，稠度、粘度适宜，易于涂布使用；稳定性好。
文档编号A61P17/02GK1833649SQ20061000078
公开日2006年9月20日 申请日期2006年1月11日 优先权日2006年1月11日
发明者张保献 申请人:北京因科瑞斯生物制品研究所