专利名称：一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病是临床较常见的疾病，其中皮肤溃疡、疤痕疙瘩、硬皮病及皮肤淀粉样变性缺乏比较满意的药物治疗方法。当今人们对生活质量的追求，对具有促进创伤愈合作用的药物需求不断增加。而化学药品和生物制剂如亚细亚皂苷钠软膏、康瑞保凝胶、胶原酶油膏、冻干鼠表皮生长因子、外用重组人表皮生长因子衍生物、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、枯草芽孢杆菌活菌制剂等为治疗此类疾病制剂，但大多只限外用，且有一定的副作用；而现在市售的中药制剂如积雪甙片具有明显的促进伤口愈合的作用，疗效确切且无毒副作用。积雪草(Centella asiatica)在我国作为药用植物使用已有两千多年历史，国内资源丰富，遍布长江流域以南地区。国外在20世纪70年代就将积雪草提取物用作促进创伤愈合的药物，经大量临床验证，积雪草总苷及其制剂，外用或内服，对外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病具有良好的效果，且几乎无毒、副作用。然目前市售的积雪甙片为普通片剂，崩解时间较长，起效时间较慢，生物利用度低，剂型落后，疗效波动较大，在临床使用上受限。为此，研制一种生物利用度高、剂型先进、疗效肯定的新型剂型就受到药品企业和研发单位的极大关注。
为此，本发明人结合药物本身的性质及中药制剂现代化的要求，经过科学论证，将其开发为一种新的颇受患者喜好、生物利用度高、崩解溶散迅速、体积小、携带、服用方便的滴丸。经检索，该滴丸尚属国内空白。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的积雪苷滴丸及其制备方法，该制剂针对目前积雪苷普通片剂生物利用度低、崩解时间长，起效时间慢等弊端，将其研制开发成一种新剂型用以克服上述不足，同时本发明滴丸剂型降低了生产成本，约为普通剂型的50％；质量可控性、药物稳定性也大大提高；同时还具有体积小，药物融出快，增加了积雪草苷的吸收速度和生物利用度，起到速效和高效的作用，而且服用方便，工艺简单，易于产业化，效益化。
本发明通过以下技术方案实现一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸，按照重量份数计算，它主要由积雪草总苷10-35份、药用基质65-90份制备而成，具体讲，按照重量份数计算，它主要由积雪草总苷20份、药用基质80份制备而成。其中，积雪草总苷可以是市售的或采用常规的方法制备得到的，以积雪草苷计不低于60％。所述的药用基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一种或一种以上混合物；优选的是，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物；按重量计，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基质中比例范围为2∶1-4∶1。优选的是，按重量计，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基质中比例为3∶1。
一种积雪苷滴丸的制备方法将药用基质加热至80-110℃，待全部熔融后加入积雪草总苷细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，70-90℃保温，滴制条件为滴头口径2.5-3.5mm，滴距为4-10cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50-80滴)，滴入2-15℃的冷却液中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却液，收集滴丸，即得。
具体讲，该滴丸是这样制备的将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按2∶1-4∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟70滴，滴入5-10℃的冷却液中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除冷却液，制成滴丸，即得。
优选的是，该滴丸是这样制备的将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟70滴，滴入5-10℃的冷却液中，待滴丸冷却后取山，沥尽并擦除冷却液，制成滴丸，即得。
所述的冷却液包括但不限于液体石蜡、甲基硅油、二甲基硅油、植物油等；优选液体石蜡。
针对现有技术，积雪草总苷具有激活上皮细胞，促进正常肉牙组织形成，加快伤面迅速愈合，具有抑制纤维细胞的增殖，防止瘢痕发生发展，使已形成的瘢痕软化等作用。大量临床验证，积雪草总苷及其制剂，无论外用或内服，对外伤、手术创伤、烧伤、疤痕疙瘩及硬皮病都具有良好的效果，且几乎无毒、副作用。然由于大多口服用药属于普通剂型，存在崩解时间较长，吸收缓慢，生物利用度低等弊端，本发明结合药物性质及中药制剂现代化的要求，将其制成滴丸，增大了表面积，提高了积雪苷的吸收速度和生物利用度，起到了速效和高效的作用；本发明采用聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质作为药用基质，其优点是聚乙二醇为结晶性水溶聚合物，分子中每一单位内有两个单位的螺旋线，当药物固化时，在此螺旋形间质空间中能包含多量的药物，该基质使蕴含物的溶山速率加快；积雪草总苷与聚乙二醇4000和6000形成间质性固态溶液；聚乙二醇--药物溶解后迅速冷却，低温时介质粘度很大形成固化时间很短，溶质可形成微晶；聚乙二醇在可见光和紫外线范围中透明，在含量测定和溶出试验中可以直接用可见光或紫外线检出。同时本发明制剂与原剂型相比，还具有如下优势有效降低了生产成本，约为原制剂的50％；质量可控性、药物稳定性、生物利用度大大提高；既可口服也可舌下含服，扩大了使用人群；有效成分含量提高，服用量减小；体积小，便于携带和服用。
本发明人在研制过程中发现，辅料的种类、用量对其有较大影响，为此，本申请人进行了一系列实验，以证明本发明工艺合理可行，质量可控，以确保药物的有益效果。
实验例成型工艺研究1.1辅料筛选将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪苷细粉，搅匀，转移至贮液瓶中，80℃保温，调节滴液阀门，滴入5-10℃的液体石蜡中，将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，以熔融药液的流动性、滴丸成型性等指标来进行辅料的筛选。结果见表1。
表1辅料筛选
表1表明，选用PEG4000、PEG6000、PEG8000都能基本满足制剂要求，但尤以混合使用为佳，其中以PEG4000、PEG6000混合使用较好。下面对其混合使用的比例进行筛选，结果如表2。
表2基质比例设计和筛选
结果表明选用PEG4000和PEG6000混合基质的成型性较好，尤以PEG4000∶PEG6000＝2∶1-4∶1为好，其中以PEG4000∶PEG6000＝3∶1的熔融药液流动性好，以原料∶基质＝1∶4时的滴丸成型性好，光滑、圆润。即原料∶基质＝1∶4，混合基质中PEG4000∶PEG6000＝3∶1熔融药液的流动性好，滴丸成型性好，光滑、圆润，故优选处方9。
1.2熔融药液温度及滴丸冷凝温度的考察按处方比例制备3批滴丸，熔融药液的温度分别为70-75℃、80-85℃、85-90℃，冷凝温度分别为2-5℃、5-10℃、10-15℃，结果见表3。
表3熔融药液温度及滴丸冷凝温度的考察
结果表明熔融药液温度为70-90℃，滴丸冷凝温度为2-15℃，均能基本满足制剂要求。但实验研究表明，熔融药液温度为70-75℃，滴丸冷凝温度为2-5℃时个别滴丸不圆润；熔融药液温度为85-90℃，滴丸冷凝温度为10-15℃时含量较低；熔融药液温度为80-85℃及滴丸冷凝温度为5-10℃时，滴丸的外观、滴丸的外观、积雪苷的含量、得率均无明显差异，故优选熔融药液温度为80-85℃，滴丸冷凝温度为5-10℃。
1.3滴头口径的考察在上述优选的条件下，比较了2.5mm、3mm、3.5mm三种孔径的滴头，结果见表4。
表4滴头孔径的考察
根据以上结果，确定选用3mm孔径的滴头。
1.4滴距对成型影响的考察其他试验条件不变，以所得滴丸的圆整度为指标，考察滴距对其的影响，结果见表5。
表5滴距的考察
根据上述结果，滴距4-10cm都能满足制剂要求，但最佳滴距为6-8cm。
综上所述，滴丸的最佳工艺为将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温，选用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟70滴)，滴入5-10℃的冷却液中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却液，即得。
具体的实施方式实施例1积雪草总苷10g聚乙二醇400030g 聚乙二醇600010g将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟70滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成滴丸1000粒，即得。
实施例2积雪草总苷10g聚乙二醇400040g将聚乙二醇4000加热至80-90℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，70-75℃保温。用2.5mm孔径的滴头，调节滴距为4-6cm，控制滴速约为每分钟60滴，滴入2-5℃的二甲基硅油中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除二甲基硅油，制成滴丸1000粒，即得。
实施例3积雪草总苷5g聚乙二醇600045g将聚乙二醇6000加热至100-110℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，85-90℃保温。用3.5mm孔径的滴头，调节滴距为8-10cm，控制滴速约为每分钟80滴，滴入10-15℃的二甲基硅油中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除二甲基硅油，制成滴丸1000粒，即得。
实施例4积雪草总苷17.5g聚乙二醇800032.5g将聚乙二醇8000加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟70滴，滴入5-10℃的大豆油中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除大豆油，制成滴丸1000粒，即得。
实施例5
积雪草总苷10g聚乙二醇400030g聚乙二醇800010g将聚乙二醇4000、聚乙二醇8000按3∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟70滴，滴入5-10℃的植物油中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除植物油，制成滴丸1000粒，即得。
实施例6积雪草总苷17.5g 聚乙二醇600021.7g 聚乙二醇800010.8g将聚乙二醇6000、聚乙二醇8000按2∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟50滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成滴丸1000粒，即得。
实施例7积雪草总苷15g聚乙二醇400028g聚乙二醇60007g将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按4∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟60滴，滴入5-10℃的花生油中，待滴丸冷却后取山，沥尽并擦除花生油，制成滴丸1000粒，即得。
实施例8积雪草总苷17.5g 聚乙二醇400024.375g 聚乙二醇60008.125g将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟70滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成滴丸1000粒，即得。
实施例9积雪草总苷8g 聚乙二醇400028g聚乙二醇600014g将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟80滴，滴入5-10℃的液体石蜡中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除液体石蜡，制成滴丸1000粒，即得。
权利要求
1.一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸，其特征在于，按照重量份数计算，它主要由积雪草总苷10-35份、药用基质65-90份制备而成，所述的药用基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000的一种或一种以上混合物。
2.根据权利要求1所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸，其特征在于，按照重量份数计算，它主要由积雪草总苷20份、药用基质80份制备而成，所述的药物基质为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸，其特征在于所述的积雪草总苷可以是市售的或采用常规的方法制备得到的，其中，积雪草总苷以积雪草苷计不低于60％。
4.根据权利要求1、2所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸，其特征在于按重量计，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基质中比例范围为2∶1-4∶1。
5.根据权利要求4所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸，其特征在于按重量计，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合基质中比例为3∶1。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸的制备方法，其特征在于，该滴丸是这样制备的将药用基质加热至80-110℃，待全部熔融后加入积雪草总苷细粉，搅拌使均匀，转移至贮液瓶中，70-90℃保温，滴制条件为滴头口径2.5-3.5mm，滴距为4-10cm，调节滴液阀门(滴速约为每分钟50-80滴)，滴入2-15℃的冷却液中，将形成的滴丸沥尽并擦除冷却液，收集滴丸，即得。
7.根据权利要求6所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸的制备方法，其特征在于，该滴丸是这样制备的将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按2∶1-4∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟70滴，滴入5-10℃的冷却液中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除冷却液，制成滴丸，即得。
8.根据权利要求7所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸的制备方法，其特征在于，该滴丸是这样制备的将聚乙二醇4000、聚乙二醇6000按3∶1的比例混合，加热至90-100℃，待全部熔融后加入积雪草总苷，搅拌使混合均匀，转移至贮液瓶中，80-85℃保温。用3mm孔径的滴头，调节滴距为6-8cm，控制滴速约为每分钟70滴，滴入5-10℃的冷却液中，待滴丸冷却后取出，沥尽并擦除冷却液，制成滴丸，即得。
9.根据权利要求6-8任意一项所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸的制备方法，其特征在于，所述的冷却液包括但不限于液体石蜡、二甲基硅油、植物油等。
10.根据权利要求9所述的一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸的制备方法，其特征在于，所述的冷却液是指液体石蜡。
全文摘要
本发明涉及一种具有促进创伤愈合作用的积雪苷滴丸及其制备方法，属于中药的技术领域。它是主要由积雪草总苷和药用基质制备而成，本发明基质种类、用量和主药配比合理，优选聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物为药物基质。本发明制备工艺合理可行，质量稳定可控，可直接用于指导规模化生产；同时所制滴丸具有体积小，生物利用度高，服用、携带便利，溶散快，易吸收等优势。
文档编号A61P17/02GK1833648SQ20061000078
公开日2006年9月20日 申请日期2006年1月11日 优先权日2006年1月11日
发明者张保献 申请人:北京因科瑞斯生物制品研究所