专利名称：一种外用止痛药物及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药领域，更具体地说，本发明涉及一种外用止痛药物及其制备方法。
背景技术：
疼痛是临床最常见的症状之一，常常困扰和折磨着患者，严重影响患者的正常生活。为使疼痛得以缓解，通常采用内服、注射西药或使用外用止痛药物等途径解决。现有西药常通过麻醉止痛(如吗啡、可待因、盐酸哌替啶、美沙酮等)、解热消炎镇痛(如阿匹林、布洛芬等)、抗焦虑止痛(如苯二氮卓类等)等途径达到止痛，病人用药不方便，均存在不同程度的不良反应，可能产生成瘾性和依赖性，且仅是暂时缓解临床症状的一种方法，而现有中药止痛药以汤药和膏剂为主，疗效较好的制剂很少见。本发明依据传统中医理论，科学组方，通过活血化瘀、祛风除湿而达到止痛的目的，外用无毒副作用，有效弥补了现有止痛药物的不足。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种更为有效的外用止痛药。
本发明的另一个目的是提供所述的外用止痛药的制备方法。
本发明的解决方案是基于祖国医学对疼痛的机理和治疗原则而提出的。根据中医理论，疼痛常因患者体内某部之气机受阻，络道闭塞，营卫不畅所致。凡外来邪气浸入人体，客于肌肤或滞留于经络；或由跌扑闪挫，外伤血瘀；或由五志过极，七情内扰，以及痰湿凝聚等因素导致气机郁滞或郁结，皆可令人体络道阻塞，血运不畅，从而引发疼痛。《黄帝内经》曰“通则不痛，痛则不痛”。因此，疼痛的治疗原则应以“通”为要，即运用行气，活血，通络等法，使经络气血得以流通而缓解疼痛。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
☆除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数。
本发明提供了一种外用止痛药，该药物选择草乌、雪上一枝蒿、八角枫、歪叶蓝、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补进行组合的，将这些药物组合使得各药物功效产生协同作用，从而能够有效的治疗疼痛。其中草乌及雪上一枝蒿外擦具有显著的镇痛、活血和改善局部微循环的作用；辅以八角枫为局部肌肉松弛剂，可散瘀止痛，有助于镇痛药在局部的通透吸收作用；歪叶蓝祛风镇痛；三七散瘀消肿，止血活血；棉大戟消肿止血，有利于创伤组织的愈合；黑骨头舒筋活络，消炎止痛；骨碎补续伤镇痛；数药相伍用，可增强草乌及雪上一枝蒿的镇痛效果。
为了达到更好的疗效，本发明药物还与黄藤、四块瓦、大血藤、红花组合。黄藤清热解毒，局部消炎效果显著，配伍黄藤以提高本发明药物的抗外伤感染功效；四块瓦祛瘀消肿，接骨止血；大血藤祛风活血，清热解毒；红花活血祛瘀，止痛；诸药配合，加强了消肿和镇痛的效力。
为了获得最佳疗效，本发明药物在上述药物的基础之上还可以加入冰片(C10H18O)。这时因为冰片性味辛、苦，微寒。归心、脾、肺经。开窍醒神，清热止痛。它既可佐制诸药大热之弊，又可引药透达孔窍肌肤。将这13味药进行组合，消肿和镇痛的疗效最佳。
本发明药物组分的用量是经大量摸索总结得出的，各组分用量为在下述重量份范围都具有较好疗效草乌60～100份、雪上一枝蒿20～60份、八角枫10～40份、歪叶蓝20～70份、三七10～40份、绵大戟20～70份、黑骨头20～60份、骨碎补20～60份。
优选为草乌84份、雪上一枝蒿44份、八角枫20份、歪叶蓝52份、三七20份、绵大戟48份、黑骨头44份、骨碎补40份。
本发明药物各组分用量还可以是草乌60～100份、雪上一枝蒿20～60份、八角枫10～40份、歪叶蓝20～70份、三七10～40份、绵大戟20～70份、黑骨头20～60份、骨碎补20～60份、黄藤10～50份、四块瓦20～70份、大血藤20～60份、红花10～30份。
优选为草乌84份、雪上一枝蒿44份、八角枫20份、歪叶蓝52份、三七20份、绵大戟48份、黑骨头44份、骨碎补40份、黄藤30份、四块瓦40份、大血藤40份、红花16份。
本发明药物进一步各组分的用量为草乌60～100份、雪上一枝蒿20～60份、八角枫10～40份、歪叶蓝20～70份、三七10～40份、绵大戟20～70份、黑骨头20～60份、骨碎补20～60份、黄藤10～50份、四块瓦20～70份、大血藤20～60份、红花10～30份、冰片1～5份。
优选为草乌84份、雪上一枝蒿44份、八角枫20份、歪叶蓝52份、三七20份、绵大戟48份、黑骨头44份、骨碎补40份。黄藤30份、四块瓦40份、大血藤40份、红花16份、冰片2份。
本发明中所述的草乌是毛茛科植物黄草乌Aconitum vilmorinianumKom或滇南草乌A.austroyunnanense W.T.Wang的干燥块根。
本发明中所述的雪上一枝蒿是毛茛科植物雪上一枝蒿Aconitumbrachypodum Diels的干燥块根。
本发明中所述的八角枫是八角枫科植物八角枫Alangium chinense(Lour.)Harms的干燥块根。须根称为“白龙须”，侧根称为“白金条”。
本发明中所述的歪叶蓝是胡椒科植物歪叶蓝Piper boehmerifoliumWall.var.tonkinense C.DC.的干燥茎、叶。
本发明中所述的黑骨头是萝藦科植物黑骨头Periploca forrestiiSchltr.及青蛇藤Periploca calophylla(Wight)Falc.的干燥老茎和根。
本发明中所述的棉大戟是瑞香科植物棉大戟Stellera chamaejasme L.的干燥根。
本发明中所述的四块瓦是金粟兰科植物全缘金粟兰Chioranthushoiostegius(Hand.Mazz.)P.ei et Shan的干燥根。
本发明药物根据药材特性，以热回流法为主，结合部分药材渗漉的制备工艺，综合了热回流法与渗漉法的提取优点。本发明药物组分中歪叶蓝和四块瓦药材含有挥发油、红花中的色素溶于冷醇中时色泽明亮，故将歪叶蓝、四块瓦、红花采用乙醇渗漉提取。其余药材含有生物碱和甙类(皂甙及强心甙)采用乙醇热回流提取。
优选地，本发明药物活性组分制备方法如下(1)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、歪叶蓝、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补各药材分别研成粗粉，备用；(2)将歪叶蓝加60％～80％的乙醇，按渗漉法进行渗漉，漉液合并，滤至澄明，备用；
(3)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补的粗粉混匀，加入60％～80％乙醇，回流4～6小时，放冷，放出初回流液，药渣重复回流2～3次，每次2～3小时，合并回流液，浓缩至适宜体积后，与初回流液充分混匀，滤至澄明，备用；(4)将上述的渗漉液与回流液充分混合均匀，静置3～5天后，滤至澄明，即得本发明的有效成分。
如果还与黄藤、四块瓦、大血藤、红花组合，其制备方法为(1)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、歪叶蓝、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补、黄藤、四块瓦、大血藤各药材分别研成粗粉，备用；(2)将所述重量配比的歪叶蓝、红花加60％～80％乙醇适量，按渗漉法进行渗漉，漉液合并，滤至澄明，备用；(3)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补、黄藤、四块瓦、大血藤粗粉混匀，加入60％～80％乙醇，回流4～6小时，放冷，放出初回流液，药渣重复回流2～3次，每次2～3小时，合并回流液，浓缩至适宜体积后，与初回流液充分混匀，滤至澄明，备用；(4)将渗漉液与回流液充分混合均匀，静置3～5天后，滤至澄明。即得本发明的有效成分。
如果还加入冰片，本发明药物的制备方法为(1)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、歪叶蓝、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补、黄藤、四块瓦、大血藤各药材分别研成粗粉，备用；(2)将歪叶蓝、加60％～80％乙醇，按渗漉法进行渗漉，漉液合并，滤至澄明，备用；(3)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补、黄藤、四块瓦、大血藤粗粉混匀，加入60％～80％乙醇适量，回流4～6小时，放冷，放出初回流液，药渣重复回流2～3次，每次2～3小时，合并回流液，浓缩至适宜体积后，与初回流液充分混匀，滤至澄明，备用；(4)将所述重量配比的冰片1～5份和上述渗漉液、回流液充分混合均匀，静置3～5天后，滤至澄明，即得本发明的有效成分。
本发明的有效成分可以进一步采用中药制剂的常规方法制备成适宜的外用制剂，如搽剂、气雾剂、喷雾剂、贴膏剂。
将本发明的有效成分测定乙醇含量后，根据测定出的乙醇浓度，添加适宜溶剂至全量，使调整药液至规定的含乙醇50％～70％为度，充分混匀。滤至澄明，灌装，制成搽剂。
将本发明的有效成分中乙醇含量调整至50％～70％为度，充分混匀。滤至澄明，加入适量抛射剂后，共同封装在具有特制阀门装置的耐压容器中，制成气雾剂。
将本发明的有效成分中乙醇含量调整至50％～70％为度，充分混匀。滤至澄明，封装在具有特制阀门装置的耐压容器中，制成喷雾剂。
将本发明的有效成分充分混匀，滤至澄明，低温浓缩后与适宜的基质混匀，涂布于背衬材料上制成贴膏剂。
与现有技术相比，本发明具有以下显著特点(1)本发明止痛效果显著，药物活性成分能透达孔窍肌肤深处，对患者进行肌体深层止痛。
(2)本发明安全无毒，具有疗效显著、疗程短、使用方便等特点，具有良好的市场应用前景。
(3)本发明原料独特、制备工艺简单，能有效降低药品价格。
下面通过毒理和药理试验结果，对本发明的优点作进一步说明。
1.急性毒性试验以本发明有效成分对小鼠皮肤给药，由于本发明急性毒性很小，无法测定LD50，每日最大耐受量为100ml/公斤(48g生药/公斤)，为人用剂量的200倍，小鼠表现无异常情况。
2.长期毒性试验以本发明有效成分对家兔局部皮肤连续涂搽28天，总量相当于临床每日用量的333～666倍，血常规、肝、肾功能及其他生化指标均在正常范围内，涂药局部皮肤以及心、肝、脾、肺、肾、甲状腺、胰、胃、小肠、大肠、胸腺、肾上腺、睾丸、子宫、卵巢等均未见异常。
3.皮肤过敏试验用豚鼠进行致敏实验，结果表明本发明药物无致敏作用。
4.皮肤刺激性试验对兔皮肤给药进行一次性和多次性(1次/天，6小时/次，共10天)刺激实验，结果表明本发明药物未见异常。
临床试验结果(1)耐受性试验临床用药情况1～5ml/次、5～10ml/次，连续用药7天。采用原用药剂量的1/4、1/2、1、2、3、6倍的作为试验剂量，即分为6个试验组，共30例受试者。试验结果如表1所示。
表1.
通过受试者前臂内侧皮肤擦药，严格按照试验方案进行试验，观察生命体征、不良反应、皮肤局部安全性指标、用药后安全性检查进行系统观察，未见不良反应症状及乌头碱中毒症状表现，体温变化在0～0.1℃、心率、脉搏、呼吸、收缩压、舒张压的动态变化均在正常范围。安全性检查均为正常，有3例受试者心电图横坐标为P-R间期缩短，经心电图医生和心血管内科医生共同诊断，属于正常心电图，1例血分析横坐标WBC从6.6波动到10.1，BUN从6.0波动到7096，均略高于正常值，其余受试者在生命体征、用药安全性检查等方面均未有超出正常范围，未发现不良反应症状。由此可见本发明药物的耐受性试验未引起受试者生命体征、安全性检查的异常，未引发不良反应症状。按用药7天、5.0ml/次、每天8次、外用给药的方式用药是安全的。
(2)治疗急性软组织损伤、类风湿性关节炎288例临床观察根据一期临床试验的结果，将II期临床试验的用药量及疗程定为每日3次，1～5.0ml/次，疗程5天。通过288例的多中心随机单盲对照临床试验，客观评价本发明治疗风湿性关节炎、风湿筋骨痛及跌打损伤(气滞血瘀或兼风寒痹症)引起的各种疼痛有效性及安全性，重点观察其消肿、止痛、改善活动功能的疗效。
临床试验结果表明1.治疗急性软组织损伤总疗效(痊愈率2.86％，显效率35.71％，有效率60.00％，总有效率98.57％)；临床症状、体征疗效(局部疼痛消失率17.14％、局部肿胀消失率41.79％、局部压痛消失率14.29％、肢体活动受限消失率53.73％、皮肤瘀斑消失率32.20％)。
2.治疗类风湿性关节炎总疗效(痊愈率0.0％，显效率9.73％，有效率58.33％，总有效率68.06％)；临床症状、体征疗效(局部疼痛消失率12.50％、局部肿胀消失率27.94％、局部压痛消失率19.44％、肢体活动受限消失率14.06％、晨僵消失率5.63％、疼痛遇寒痛增消失率16.67％)。
3.治疗癌性疼痛56例病人慨况中晚期恶性肿瘤病人56例，所有病例均有因癌肿引起的不同程序的疼痛。其中男性39例，女性17例；年龄最小32岁，最大81岁，平均年龄61岁。将本发明适量涂洒于纱布上，反复擦于肿瘤疼痛部位3～4分钟，每次5ml，每日3～4次。疼痛完全缓解18例，缓解32例，无效6例，总有效率为89.3％。起效时间5分钟～1小时，多为15～30分钟；显效时间1～6小时，中位时间为4小时；总缓解时间1～52小时，中位时间为8.5小时。
临床试验证实本发明治疗急性软组织损伤、类风湿性关节炎引起的疼痛和癌性疼痛总有效率分别为98.57％、68.06％和89.3％。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但由于本发明可用其他不违背本发明主要特征的具体形式来概述。因此，所举实施例只是对本发明的说明而不能限制本发明。
实施例1按处方量称取草乌60g、雪上一枝蒿20g、八角枫10g、歪叶蓝30g、三七10g、黑骨头20g、骨碎补20g、绵大戟20g。
先将各药材分别粉碎成粗粉备用。将歪叶蓝粗粉加60％～80％乙醇适量，按渗漉法进行渗漉，漉液合并，滤至澄明，备用。其余药材粗粉混匀后，用60～80％乙醇适量，回流3～5小时，放冷，滤至澄明。将渗漉液与回流液混合，制成有效成分。
测定含醇量，根据含醇量的浓度，添加适宜浓度的乙醇至全量，放置3～5天，滤至澄明，灌装，制成搽剂。
将上述有效成分中乙醇含量调整至50％～70％为度，充分混匀。滤至澄明，加入适量抛射剂后，共同封装在具有特制阀门装置的耐压容器中，制成气雾剂。
将上述有效成分中乙醇含量调整至50％～70％为度，充分混匀。滤至澄明，封装在具有特制阀门装置的耐压容器中，制成喷雾剂。
将上述有效成分充分混匀。滤至澄明，低温浓缩后与适宜的基质混匀，涂布于背衬材料上制成贴膏剂。
实施例2重复实施例1，有以下不同点按处方量称取草乌80g、雪上一枝蒿40g、八角枫20g、歪叶蓝40g、三七20g、黑骨头40g、骨碎补40g、绵大戟45g。
实施例3重复实施例1，有以下不同点按处方量称取草乌100g、雪上一枝蒿60g、八角枫40g、歪叶蓝70g、三七40g、黑骨头60g、骨碎补60g、绵大戟70g。
实施例4重复实施例1，有以下不同点按处方量称取草乌60g、雪上一枝蒿20g、八角枫10g、歪叶蓝30g、三七10g、黑骨头20g、骨碎补20g、绵大戟20g、黄藤10g、四块瓦20g、大血藤20g、红花10g。
先将各药材分别粉碎成粗粉备用。将歪叶蓝、红花加60～80％乙醇适量，按渗漉法进行渗漉，漉液合并，滤至澄明，备用。其余药材粗粉混匀后，用60～80％乙醇适量，回流3～5小时，放冷，滤至澄明。将渗漉液与回流液混合，制成有效成分。
实施例5重复实施例1，有以下不同点按处方量称取草乌80g、雪上一枝蒿40g、八角枫20g、歪叶蓝40g、三七20g、黑骨头40g、骨碎补40g、绵大戟45g、黄藤20g、四块瓦30g、大血藤30g、红花20g。
实施例6重复实施例1，有以下不同点按处方量称取草乌100g、雪上一枝蒿60g、八角枫40g、歪叶蓝70g、三七40g、黑骨头60g、骨碎补60g、绵大戟70g、黄藤50g、四块瓦70g、大血藤60g、红花30g。
实施例7重复实施例6，有以下不同点将冰片1g和渗漉液、回流液混合，制成有效成分。
实施例8重复实施例6，有以下不同点将冰片2g和渗漉液、回流液混合，制成有效成分。
实施例9重复实施例6，有以下不同点将冰片3g和渗漉液、回流液混合，制成有效成分。
实施例10重复上述实施6，有以下不同点将冰片5g和渗漉液、回流液混合，制成有效成分。
权利要求
1.一种外用止痛药物，其特征在于制成该药有效成分的主要原料药组成按重量份为草乌60～100份、雪上一枝蒿20～60份、八角枫10～40份、歪叶蓝20～70份、三七10～40份、绵大戟20～70份、黑骨头20～60份、骨碎补20～60份。
2.根据权利要求1的药物，其中各原料药的用量为草乌84份、雪上一枝蒿44份、八角枫20份、歪叶蓝52份、三七20份、绵大戟48份、黑骨头44份、骨碎补40份。
3.权利要求1或2所述药物的制备方法，它包括下列步骤(1)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、歪叶蓝、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补各药材分别研成粗粉，备用；(2)将歪叶蓝加60％～80％的乙醇，按渗漉法进行渗漉，漉液合并，滤至澄明，备用；(3)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补的粗粉混匀，加入60％～80％乙醇，回流4～6小时，放冷，放出初回流液，药渣重复回流2～3次，每次2～3小时，合并回流液，浓缩至适宜体积后，与初回流液充分混匀，滤至澄明，备用；(4)将上述的渗漉液与回流液充分混合均匀，静置3～5天后，滤至澄明，即得本发明药物的活性组分。
4.根据权利要求1所述的药物，其中原料药还有黄藤10～50份、四块瓦20～70份、大血藤20～60份、红花10～30份。
5.根据权利要求4所述的药物，其中各组分的用量为草乌84份、雪上一枝蒿44份、八角枫20份、歪叶蓝52份、三七20份、绵大戟48份、黑骨头44份、骨碎补40份、黄藤30份、四块瓦40份、大血藤40份、红花16份。
6.权利要求4或5所述药物的制备方法，它包括下列步骤(1)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、歪叶蓝、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补、黄藤、四块瓦、大血藤各药材分别研成粗粉，备用；(2)将所述重量配比的歪叶蓝、红花加60％～80％乙醇适量，按渗漉法进行渗漉，漉液合并，滤至澄明，备用；(3)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补、黄藤、四块瓦、大血藤粗粉混匀，加入60％～80％乙醇，回流4～6小时，放冷，放出初回流液，药渣重复回流2～3次，每次2～3小时，合并回流液，浓缩至适宜体积后，与初回流液充分混匀，滤至澄明，备用；(4)将渗漉液与回流液充分混合均匀，静置3～5天后，滤至澄明。即得本发明的有效成分。
7.根据权利要求4所述的药物，其中原料药中还有冰片1～5份。
8.根据权利要求7所述的药物，其中各组分的用量为草乌84份、雪上一枝蒿44份、八角枫20份、歪叶蓝52份、三七20份、绵大戟48份、黑骨头44份、骨碎补40份、黄藤30份、四块瓦40份、大血藤40份、红花16份和冰片2份。
9.权利要求7或8所述药物的制备方法，它包括下列步骤(1)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、歪叶蓝、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补、黄藤、四块瓦、大血藤各药材分别研成粗粉，备用；(2)将歪叶蓝和红花加60％～80％乙醇，按渗漉法进行渗漉，漉液合并，滤至澄明，备用；(3)将所述重量配比的草乌、雪上一枝蒿、八角枫、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补、黄藤、四块瓦、大血藤粗粉混匀，加入60％～80％乙醇适量，回流4～6小时，放冷，放出初回流液，药渣重复回流2～3次，每次2～3小时，合并回流液，浓缩至适宜体积后，与初回流液充分混匀，滤至澄明，备用；(4)将所述重量配比的冰片1～5份和上述渗漉液、回流液充分混合均匀，静置3～5天后，滤至澄明，即得所需的活性组分。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其中将步骤(4)制得的活性组分中加入适量抛射剂后，共同封装在具有特制阀门装置的耐压容器中，制成气雾剂；或者将其分封装在具有特制阀门装置的耐压容器中，制成喷雾剂；或者将其低温浓缩后与适宜的基质混匀，涂布于背衬材料上制成贴膏剂。
全文摘要
本发明公开了一种外用止痛药物，其主要是由草乌、雪上一枝蒿、八角枫、歪叶蓝、三七、绵大戟、黑骨头、骨碎补按一定的重量配比制备而成。它可以被制备成任何一种常用的外用剂型。其外用止痛疗效显著，镇痛时间可达2－6小时，能缓解临床常见的多种疼痛，如癌症疼痛、闭合性骨折之软组织疼痛及肌肉、关节扭伤疼痛等，不产生依赖性和成瘾性。是一种安全、有效、使用方便的纯中药复方药物。
文档编号A61P25/00GK1876034SQ20061001083
公开日2006年12月13日 申请日期2006年4月19日 优先权日2006年4月19日
发明者邱光雄, 何朝斌, 陈奎, 田敬辉 申请人:云南雄业制药有限公司