一种抗炎抗病毒的药物组合物的制作方法

专利名称：一种抗炎抗病毒的药物组合物的制作方法
专利说明一种抗炎抗病毒的药物组合物 本发明涉及一种抗炎抗病毒的药物组合物，具体说是含有穿心莲提取物和猴耳环提取物制成的药物组合物制剂。穿心莲(Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees)又名一见喜，苦草，四方草，印度草等。为爵床科穿心莲属植物。主要成分有内酯，甾醇，多种黄酮类化合物，生物碱等。味苦，性寒，归心，肺，大肠，膀胱经。具有清热解毒，凉血消肿之效。是一种来源广，毒副作用少的常用中草药。临床上常用于治疗感冒，扁桃体炎，支气管炎，急性菌痢，胃肠炎等多种感染性疾病，此外还用于治疗恶性葡萄胎及绒毛膜上皮癌等，为一种有效的中药抗生素(王琳，穿心莲的药理作用研究进展，中医药信息2003年第20卷第6期，27-29)。穿心莲主要含穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯等。
猴耳环(Pithecellobium clypearia Benth.)为含羞草科猴耳环属植物，又名落地三钱、蛟龙木、鸡三树、围诞树，其叶、果实、种子均可入药，主要分布于我国的华南、西南地区，民间用于烧伤、烫伤的治疗。现代临床主要用于治疗上呼吸道感染、急性胃肠炎、急性咽喉炎、急性扁桃体炎，亦可用于细菌性痢疾。传统化学成分研究报道本品含有没食子酸，王永刚等应用现代分离技术，从其95％乙醇提取物中分离纯化得到了其酸性成分联苯三酚(pyrogallol)和黄酮类成分懈皮素(Quercitrin)(王永刚等，猴耳环化学成分的研究，中药材，2005，28(9)774-775)。
在药物的抗感染机理中，抗菌作用是一项十分重要的内容。基于清热中药良好的抗菌作用，早在上世纪30年代，人们就开始了此类中药抗菌作用的研究，70年代时，这一研究达到了高潮。西医对感染性疾病的治疗侧重于药物-微生物关系，与此不同的是，中医认为微生物感染性疾病的发生与治疗过程中包含了微生物-机体功能状态-药物三者之间两两相互作用的辩证关系。近年来源于单纯解决药物与微生物关系的不足，西医界人士已经注意到综合治疗在抗感染治疗中的意义和作用。目前，细菌耐药性的普遍产生和耐药感染已经成为西医界的一大难题，医学界期望通过合理用药来减少耐药菌的产生并通过新药的开发来对付不断产生的耐药菌。然而，在人类与细菌的竞争中处于被动地位的往往是人类，耐药菌感染是当前医学界急待解决、但一时又缺乏从机体根本上解决的有效手段。一方面，化学药物治疗耐药菌近乎无奈；另一方面，化疗药物开发中的新化合物机会减少，投资过大，风险过高，化学合成药物过多的毒副作用，使得西药新药研制的难度越来越大，而这恰好为中药抗感染研究提供了机会。中药抗菌作用是在中药治疗感染性疾病确有疗效的基础上进行的，基于中医对抗感染治疗是一种系统行为，为中药有效的抗感染治疗尤其是抗耐药菌感染的治疗提供了可能。本发明使用纯中草药为原料，属于一种中药抗生素。
中药组方中，性能功效相似的药物配伍使用，能增强其疗效，这也就是中医理论中所谓的“相须”。穿心莲和猴耳环单方制剂均有抗菌的作用，两者的提取物混合使用，应比单方制剂具有更好的效果。查阅专利文献，未有两者进行组方制备制剂的报道，本发明人通过动物实验验证，找到该组合物在抗菌方面具有的更显著作用，从而完成本发明。本发明的目的在于提供一种含中药穿心莲提取物和猴耳环提取物组成的药物组合物，穿心莲提取物和猴耳环提取物的重量比为1∶10至10∶1(含端点)。
制备本发明药物的优选重量配比范围为1∶2至2∶1(含端点)。
本发明药物的最佳重量配比为1∶1；上述最优实施例方案所提到药材来源和提取方法如下
穿心莲本品为爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees)的干燥地上部分。提取方法为常规的醇提水沉法得浸膏，在60℃下减压干燥得穿心莲提取物粗品，如为制作注射剂，可以采用穿心莲有效部位穿心莲总内酯代替，文献有详细的总内酯提取方法。
猴耳环(Pithecellobium clypearia Benth.)为含羞草科猴耳环属植物猴耳环的叶、果实或种子，常用其叶芽。提取方法为常规的醇提水沉法或水提醇沉法得浸膏，在60℃下减压干燥得猴耳环提取物粗品，如为制作注射剂，可以采用猴耳环有效部位总酸(主要为没食子酸)代替，文献有详细的提取方法。
本发明提出的中药复方制剂，为采用上述中药的提取物与药学上可以接受的载体或者赋形剂制成的各种药学剂型如液体制剂、固体制剂及半固体制剂；优选剂型为注射液、输液、粉针剂、合剂、片剂、胶囊剂、口服液、茶剂、滴丸、散剂、颗粒剂；最佳剂型为胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、注射液、粉针剂。其中所述的药学上可接受的载体或赋形剂根据不同剂型而选择，所用的这些载体或赋形剂对于制药领域的普通技术人员是可以决定的。本品的使用量为口服给药每人1次2～3粒胶囊(每粒胶囊含有穿心莲猴耳环干浸膏0.2g)，每天3次。注射给药肌注，1次2ml(每1ml含穿心莲猴耳环相当于药材5g)，1日2次；静滴，1日2～4ml(每1ml含穿心莲猴耳环相当于药材5g)，加于5％～10％葡萄糖液或等渗氯化钠输液中滴注。其中各类制剂中穿心莲提取物和猴耳环提取物的比例因具体情况而定，儿童老人减量。
本发明药物可以按照以下的方法制备按照上述用量分别称取中药材穿心莲和猴耳环提取物，使用各种方法(如干法粉碎或湿法粉碎等)粉碎后过筛，再使用各种混合方法(如搅拌混合法、研磨混合法、过筛混合法等)，可以使用固体混合设备，如容器旋转型混合机或者容量固定型混合机按照常规操作规程混合均匀制得，最后加入药学上可以接受的赋形剂一起制成各种制剂。
或可使用相当比例量的两种药材混合后提取得混合提取物，按上述方法制成各种制剂。以下通过实施例的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，凡根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种修改、替换或变更，均包括在本发明的范围内。
实施例1 胶囊剂 每粒胶囊含
胶囊剂制备工艺按照上述处方中的配比将穿心莲提取物、猴耳环提取物按照前面所说的方法将其粉碎混合均匀，过筛后，在60℃下干燥后加入羟丙基纤维素和0.5％硬脂酸镁，再用50％乙醇按常规方法制粒后填充空心胶囊制成胶囊剂。
实施例2 片剂 每片含
按照上述处方中的配比将穿心莲提取物、猴耳环提取物按照前面所说的方法将其粉碎混合均匀，在60℃下干燥后加入羟丙基纤维素和0.5％硬脂酸镁，再用50％乙醇按常规方法制粒后压片制成片剂。
实施例3 注射剂 每支(瓶)含
注射液制备工艺1按照上述处方中的配比，称取药物后，将穿心莲提取物、猴耳环提取物按照前面所说的方法将其粉碎混合均匀，按常规方法进行配液，调节pH值，活性炭过滤，收集滤液后灌封，灭菌，制成小容量注射液和大容量注射液，大容量注射液用适量氯化钠进行等渗调节。或采用超滤后直接分装于无菌容器中制得小容量注射液和大容量注射液。
注射液制备工艺2按照上述处方中的配比，称取药物后，将穿心莲提取物、猴耳环提取物按照前面所说的方法将其粉碎混合均匀，按常规方法进行配液，调节pH值，超滤，收集超滤液后灌封，冻干，制成冻干粉针剂。
注射液制备工艺3按照上述处方中的配比，称取药物后，将穿心莲提取物、猴耳环提取物按照前面所说的方法将其粉碎混合均匀，按常规方法进行配液，调节pH值，超滤，收集超滤液后，冻干，再分装成无菌粉针剂。
实施例4 滴丸剂 每5丸含
制备工艺称取上述处方中各原辅料，按滴丸剂常规制作方法制成滴丸。
实施例5 分散片 每片含
制备工艺称取上述处方中各原辅料，按分散片常规制作方法制成分散片。
实施例6 颗粒剂 每袋含
制备工艺称取上述处方中各原辅料，按颗粒剂常规制作方法制成颗粒剂。
(二)药效学实验例以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，说明本品在抗菌消炎方面的应用。这些试验包括本发明药物的药效学试验例1.消炎作用药效学1.1.药品和实验动物SD大鼠共60只，体重180g左右，雌雄各半，随机分成6组，每组10只。实验组药品为按照本发明实施例1的方法所制成的胶囊剂(这里称为药品A)。如附表1所示附表1 大鼠分组及每组所给的剂量
1.2.实验方法实验1.大鼠60只用排水法测定每鼠右后肢正常足跖容积(mL)后，分别根据各药品人用量通过动物系数折算大鼠的有效量(如表1)，再用5％阿拉伯胶溶液分别制成混悬液后，给大鼠灌服药品，每日1次，连续3d，于末次给药后给予每只大鼠右后肢足跖皮下注射1％角叉菜胶混悬液0.1mL致炎，于0.5、1、2、4、6、8h测量大鼠足跖容积，记录结果。计算各组肿胀度(致炎前后足跖容积的差值)。
实验2.大鼠60只，分组按照表1剂量给药，于末次给药后给予每只大鼠右后肢足跖皮下注射10％蛋清0.1mL致炎，于0.5、1、2、4、6、8h测量大鼠足跖容积变化，记录结果。
1.3.结果1.3.1.各组药物对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响(见附表3)1.3.2.各组药物对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响(见附表4)
1.4.结论由附表2和附表3可见，与阿拉伯胶空白对照组相比，药品A、穿心莲胶囊、猴耳环消炎胶囊、复方穿心莲片和阿斯匹林用药30min后对角叉菜胶和蛋清所致的大鼠足跖炎均有不同程度抗炎作用(P＜0.05，P＜0.01)。本发明产品的抗炎作用均优于对照组药品，并强于阿斯匹林，持续8h仍有明显抗炎作用。
2.抗病毒作用2.1.药品和实验菌株采用常见条件致病菌菌株铜绿假单胞菌1株，金黄色葡萄球菌1株，大肠埃希菌1株，肺炎克雷伯菌1株，鲍曼不动杆菌1株，阴沟肠杆菌1株，嗜麦芽窄食单胞菌1株。接种于血平板上，挑取孵育后形成的单个菌落移种于含有盐藻珠的培养瓶中固定，于-15℃冰冻保存。采用羊血培养基，MH肉汤，盐藻珠培养，使用全自动细菌分析系统进行分析。
实验药品如下附表2附表2 抗病毒试验所用药品和剂量
2.2.实验方法分别将上述药品(除药品B外)均置于37℃温箱烘干至易于研磨为止，用分析天平准确称取100g上述中药于100ml蒸馏水中混匀，浸泡1～2h，用微火加热煮沸1h(注意添加蒸馏水)，用无菌滤纸过滤2遍，最终制备无菌药液浓度为1g/ml。
将选定的实验菌株，移种至血平板35℃孵育24h，观察菌落形态并挑取菌落使用细菌分析系统再次鉴定后备用。挑取菌落用2～3ml无菌生理盐水较正至0.5麦氏比浊单位，再1∶10稀释，使其含菌量为1.5×108CFU/ml
每一组实验取试管10支，用MH肉汤对倍稀释中药至待测的最低浓度，另取1支试管，标记为“MH肉汤对照”，每1只试管加入菌液0.1ml。按照微生物实验一般操作规定操作，将试管于35℃温箱孵育24h后，药物最低浓度无细菌生长者即为该药对测试菌的最低抑菌浓度(MIC)。
2.3.实验结果见附表52.4.实验结论和空白对照组相比，几种药物对7种常见的条件致病菌均有不同程度的抑制作用。其中本发明的药品B对上述7种常见的条件致病菌作用十分突出，无论是对所选择的革兰阳性菌还是革兰阴性菌都表现出较强的体外抑菌作用，MIC值均≤1g/ml，与穿心莲和猴耳环单剂以及复方穿心莲(穿心莲+大青叶)和板蓝根对比，其作用均强于上述药物。
附表3.各组药物对角叉菜胶致大鼠足跖致炎后足跖关节容积的影响
复方与单方相比*P＜0.05
附表4.各组药物对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响
复方与单方相比*P＜0.05 **p＜0.01
附表5 对临床7种常见条件致病菌的MIC值(g/ml)
复方与单方相比*P＜0.0权利要求
1.一种抗炎抗病毒的药物组合物的组合物，其特征为含有穿心莲提取物和猴耳环提取物，其重量比为1∶10至10∶1(含端点)。
2.一种抗炎抗病毒的药物组合物的组合物，其特征为含有穿心莲提取物和猴耳环提取物，其重量比为1∶2至2∶1(含端点)。
3.一种抗炎抗病毒的药物组合物的组合物，其特征为含有穿心莲提取物和猴耳环提取物，其重量比为1∶1。
4.根据权力要求1、2、3所述的药物组合物，其特征在于穿心莲提取物为穿心莲药材醇提部分。
5.根据权力要求1、2、3所述的药物组合物，其特征在于猴耳环提取物为猴耳环药材醇提部分或水提部分。
6.根据权力要求1、2、3所述的药物组合物，其特征在于与药学上可接受的辅料或赋形剂制成口服药物制剂。
7.根据权力要求1、2、3所述的药物组合物，其特征在于穿心莲提取物和猴耳环提取物与药学上可接受的辅料或赋形剂制成注射药物制剂。
8.根据权力要求1、2、3、6所述的药物组合物，其特征在于穿心莲提取物和猴耳环提取物与药学上可接受的辅料或赋形剂制成胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种抗炎抗病毒的药物组合物，具体说是含有穿心莲提取物和猴耳环提取物制成的药物组合物制剂，其重量比为1∶10至10∶1(含端点)，本组合物可以加入或不加入其它药材提取物、中药有效成分单体、化学药物，再与药学上可接受的辅料或赋形剂制成各种制剂，起到抗炎抗病毒的作用。
文档编号A61K9/20GK101032547SQ200610056718
公开日2007年9月12日 申请日期2006年3月7日 优先权日2006年3月7日
发明者刘军, 杨春玮, 孔庆文 申请人:广东奇方药业有限公司