使用类阿片激动剂和/或类阿片拮抗剂的经皮药物输送系统、装置和方法

专利名称：使用类阿片激动剂和/或类阿片拮抗剂的经皮药物输送系统、装置和方法
技术领域：
本公开大体上涉及离子电渗，更具体地，涉及使用类阿片激动剂 和/或类阿片拮抗剂的经皮药物输送系统、装置和方法。
相关技术描述
通过对与包括同样带电的活性剂和/或其赋形剂的离子电渗室最接 近的电极施加电势，离子电渗利用电动势和/或电流将活性剂(例如带电 物质、离子化化合物、离子药物、治疗剂、生物活性剂等)转移至生物 界面(例如皮肤、粘膜等)。
离子电渗装置通常包括有源电极组件和对电极组件，每一组件都
与电源的异性极或端子连接，所述电源例如化学电池或外电源。每一电
极组件通常包括施加电动势和/或电流的相应电极元件。这样的电极元件
通常包括牺牲元素或化合物，例如银或氯化银。所述活性剂可以是阳离
子或阴离子，并且所述电源可设置为施加基于活性剂极性的适当的电压
极性。离子电渗可有利地用于增强或控制活性剂的输送速率。所述活性
剂可储存于诸如空腔的贮存器中。参见例如，美国专利第5,395,310号。
或者，所述活性剂可储存于诸如多孔结构或凝胶的贮存器中。可设置离
子交换膜以作为活性剂贮存器与生物界面之间的极性选择屏障。通常仅 对一种具体类型的离子(例如带电的活性剂)可渗透的膜防止带相反电荷的离子从皮肤或粘膜回流。
商业上接受离子电渗装置取决于多种因素，例如制造成本、搁置寿 命、储存期间的稳定性、活性剂输送的效率和/或时间性、生物容量、和/ 或处理的问题。此外，能够输送活性剂并且有效诱导所述对象痛觉缺失 或感觉的离子电渗装置同样是所期望的。
本公开涉及克服以上提出的 一种或多种缺点，并提供更多相关的优
占
,、、、o
简要概述
在一方面，本公开涉及整装的离子电渗药物输送系统。该系统包括
至少一活性剂Ji&存器、包括至少一有源电极元件的有源电极组件、电源 以及生物相容的背衬。在某些实施方案中，所述系统设置为向对象的生 物界面提供将一种或多种治疗活性剂的经皮输送并且诱导对象有限时间 的痛觉缺失或感觉。
所述至少一活性剂贮存器包括用于诱导对象痛觉缺失或感觉缺失的 药物组合物。所述用于诱导对象痛觉缺失或感觉缺失的所述药物组合物 可包括与至少 一种类阿片拮抗剂组合的至少 一种止痛或麻醉活性剂。
所述至少一有源电极元件可操作地提供将诱导对象痛觉缺失或感觉 缺失的所述药物组合物(含有与至少一种类阿片拮抗剂组合的至少一止痛 或麻醉活性剂)由至少一活性剂贮存器驱动至所述对象生物界面的电动势。
所述电源与所述有源电极组件是可电连接的，并且可操作地对所述 有源电极组件提供电动势。所述生物相容的背衬设置为包装所述至少一 活性剂贮存器和有源电极组件。
在另一方面，本公开涉及与疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼 痛或癌症疼痛相关的至少一种疾病状态的全身疗法的方法。所述方法包 括将生物界面上的部位与包括具有至少一活性剂贮存器的有源电极组件 的离子电渗药物输送装置接触。所述至少一活性剂贮存器包括药物组合 物，所述药物组合物至少含有至少治疗有效量的一种类阿片激动剂与至 少一种类阿片拮抗剂。所述方法还包括向所述有源电极组件施加足量的电流，所述有源电 极组件经皮给予含有治疗有效量的至少一种类阿片激动剂与至少一种类 阿片拮抗剂的治疗有效量的药物组合物。
在另 一方面，本公开涉及治疗需要所述方法的对象的鸦片制剂依赖 性和/或可I起基本上不含鸦片制剂状态的方法。所述方法包括将对象的生 物界面上的部位与离子电渗药物输送接触，所述离子电渗药物输送可操 作地用于离子电渗地输送药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量 的至少一种类阿片拮抗剂。所述方法还包括经皮输送含有治疗有效量的 至少 一种类阿片拮抗剂的治疗有效量的药物组合物。
在另一方面，本7>开涉及在对象内诱导感觉缺失、痛觉缺失或抗痛 觉过敏的方法。该方法包括将离子电渗输送装置的有源电极和对电极定 位于对象的生物界面。在某些实施方案中，所述离子电渗药物输送装置 可操作地用于离子电渗地输送有效量的药物组合物，所述药物组合物含 有至少一种类阿片激动剂和至少一种类阿片拮抗剂。该方法还包括离子 电渗地输送协同量的药物组合物，所述药物组合物诱导感觉缺失、诱导 痛觉缺失或诱导抗痛觉过^t并且含有至少一种类阿片激动剂和至少一种 类阿片拮抗剂。
在另 一方面，本公开涉及治疗需要所述方法的对象的鸦片制剂激动 剂诱导的麻醉/呼吸抑制的方法。该方法包括将对象的生物界面上的部位 与可操作地离子电渗地输送含有治疗有效量的至少 一种类阿片拮抗剂的 药物组合物的离子电渗药物输送装置接触。该方法还包括经皮输送含有 治疗有效量的至少一种类阿片拮抗剂的治疗有效量的药物组合物。


附图中，相同的标号表示相似的元件或动作。附图中元件的尺寸 和相对位置不必按比例绘制。例如不同元件的形状和角度不是按比例 绘制的，并且这些元件中的某些是随意放大和放置的以提高附图的易 读性。此外，所绘制的元件的具体形状并不意味着传达任何关于具体 元件的实际形状的信息，而是为了容易识别附图而单独选择元件的具 体形状。图1A是一示例性实施方案的经皮药物输送系统的顶视正视图。 图1B是一示例性实施方案的经皮药物输送系统的顶视平面视图。
图2A是一示例性实施方案中包括有源电极组件和对电极组件的 图1A和图1B的离子电渗装置的示意图。
图2B是另一示例性实施方案中定位在生物界面上的图2A的离子 电渗装置的示意图，所述离子电渗装置具有任选的、拆下以暴露所述 活性剂的外侧释放衬垫。
图2C是根据一示例性实施方案包括有源电极组件和对电极组件 以及一些显微针的离子电渗装置的示意图。
图3A是根据一示例性实施方案的阵列形式的一些显微针的底视 正视图。
图3B是根据另一示例性实施方案以一种或多种阵列形式的一些 显微针的底视正视图。
图4是根据一示例性实施方案与疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢 性疼痛或癌症疼痛相关的至少一种疾病状态的全身疗法的方法的流程 图。
图5是根据一示例性实施方案诱导对象感觉缺失、痛觉缺失或抗痛 觉过壽文的方法的流程图。
图6是根据一示例性实施方案治疗需要所述方法的对象的鸦片制剂 依赖性和/或引起基本上不含鸦片制剂状态的方法的流程图。
图7是才艮据一示例性实施方案治疗需要所述方法的对象的鸦片制剂 激动剂诱导的麻醉/呼吸抑制的方法的流程图。
图8是根据一示例性实施方案对经人类皮肤输送氢吗啡酮的时间 (min) vs.药物运输Og)图。
图9是才艮据一示例性实施方案在血清中的氢吗啡酮质谱图。
图IO是显示测试动物中随根据一示例性实施方案的离子电渗输送的 氬吗啡酮水平的时间(min) vs.氬吗啡酮(ng/ml)图。
发明详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个7>开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个 或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可 实现实施方案。在其它情况下，未详细说明或描述包括但不限于电压 和/或电流调节器在内的与离子电渗装置有关的公知结构以避免多余 的使实施方案难于理解的描述。
除非文中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语
"包括(comprise)"及其变体例如"包括(comprises)"和"包括 (comprising)"应解释为开放式的、含括式的意义，即"包括但不限于"。
在整个本说明书中提到的"一实施方案"或"实施方案"或"在 另 一实施方案中"意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的 相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置 出现的短语"在一实施方案中"或"在实施方案中"或"在另一实施 方案中"不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可 以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的 冠词"一"("a"、 "an"和"the")包括复数的对象，除非文中另外明确地 规定。因此，例如提到的包括"电极元件"的离子电渗装置包括单个 电极元件，或两个或多个电极元件。还应当理解，术语"或，，通常以 其包括"和/或"的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
本文用到的术语"膜"是指可渗透的或不可渗透的边界、层、屏 障或材料。术语"膜"可进一步指界面。除非另外规定，膜可采取固 体、液体或凝胶的形式，并可具有或不具有明显的网格、非交联结构 或交联结构。
本文用到的术语"离子选择性膜"是指基本上对离子具有选择性 的、传递某些离子而阻止其它离子通过的膜。离子选择性膜，例如可 采取电荷选择性膜的形式，或可采取半透膜的形式。
本文用到的术语"电荷选择性膜"是指主要基于离子带有的极性 或电荷、基本上传递和/或基本上阻止离子的膜。电荷选择性膜通常指 离子交换膜，并且在本文和权利要求书中可互换使用此术语。电荷选 择性膜或离子交换膜可釆取阳离子交换膜、阴离子交换膜和/或双极性膜的形式。阳离子交换膜基本上允许阳离子通过而基本上阻止阴离子。
市售的阳离子交换膜的实例包括来自Tokuyama Co.， Ltd的、名为 NEOSEPTA、 CM-1、 CM-2、 CMX、 CMS和CMB的现有的阳离子交换 膜。相反地，阴离子交换膜基本上允许阴离子通过而基本上阻止阳离子。 市售的阴离子交换膜的实例包括也来自Tokuyama Co., Ltd的、名为 NEOSEPTA、 AM-1、 AM-3、 AMX、 AHA、 ACH和ACS的现有的阴离 子交换膜。
在本文和权利要求书中用到的术语"双极性膜"是指对两种不同 电荷或极性有选择性的膜。除非另外规定，双极性膜可采取单一膜结 构(unitary membrane structure)、 多层膜结构(multiple membrane stmcture)或层压膜(laminate)的形式。所述单一膜结构可包含含有阳离 子交换材料或基团的第一部分以及与第一部分相对的、包含阴离子交 换材料或基团的第二部分。所述多层膜结构(例如两层膜结构)可包含 与阴离子交换膜层压或以其它方式连接的阳离子交换膜。阳离子交换 膜与阴离子交换膜最初以不同结构开始，并且在所得的双极性膜结构 中保持或不保持其特殊性。
在本文和权利要求书中用到的术语"半透膜"是指基于离子尺寸 或分子量的基本上具有选择性的膜。因此，半透膜基本上传递第一分 子量或尺寸的离子，而基本上阻止大于第一分子量或尺寸的第二分子 量或尺寸的离子的通过。在某些实施方案中，半透膜可允许某些分子 以第一速率通过，并允许某些其它分子以不同于第一速率的第二速率 通过。在其它实施方案中，所述"半透膜"可采取仅允许某些选择性 分子通过的选择性渗透膜的形式。
在本文和权利要求书中用到的术语"多孔膜"是指对所讨论的离 子基本上不具有选择性的膜。例如，多孔膜是基于极性基本上不具有 选择性的膜，并且是基于对象的相关元素或化合物的分子量或尺寸基 本上不具有选择性的膜。
在本文和权利要求书中用到的术语"凝胶基质"是指某种类型的 贮存器，其采取以下的形式三维网状物、液体在固体中的胶悬体、 半固体、交联凝胶、非交联凝胶、冻胶样状态等。在某些实施方案中，
12所述凝胶基质可以由缠绕的大分子(例如圆柱状微团)的三维网状物形 成。在某些实施方案中，凝胶基质可包括水凝胶、有机凝胶等。水凝 胶是指诸如凝胶形式并且基本上由水组成的交联亲水聚合物的三维网 状物。水凝胶可带有净正电荷或净负电荷，或可以是中性的。
在本文和权利要求书中用到的术语"贮存器"是指保存液态、固 态、气态、混合态和/或过渡态的元素、化合物、药物组合物、活性剂 等的任何形式的机构。例如，除非另外规定，jl&存器可包含由结构形 成的一个或多个空腔，并且可包含一个或多个离子交换膜、半透膜、 多孔膜和/或凝胶，如果其能够至少临时保存元素或化合物。通常，贮 存器用来保存在通过电动势和/或电流将生物活性剂排至生物界面之 前的所述生物活性剂。贮存器还可保存电解质溶液。
在本文和权利要求书中用到的术语"活性剂，，是指从包括诸如鱼 类、哺乳动物、两栖动物、爬4亍动物、鸟类和人类在内的<壬4可宿主， 动物，脊推动物或无脊推动物，引起生物反应的化合物、分子或处理 方法。活性剂的实例包括治疗剂、药剂、药品(例如药物、治疗化合物、 药物盐等)、非药品(例如化妆用物质等)、疫苗、免疫剂、局部或全身 麻醉剂或止痛剂、抗原或蛋白质或肽，例如胰岛素、化疗剂、抗肿瘤 剂。
在某些实施方案中，术语"活性剂，，还指活性剂及其药理学活性 的盐、药物可接受的盐、前药、代谢物、类似物等。在某些其它实施 方案中，所述活性剂包括至少一种离子的、阳离子的、可离子化的和/ 或中性的治疗药物和/或其药物可接受的盐。在其它实施方案中，活性 剂可包括一种或多种带正电荷的和/或在水性介质中能够形成正电荷 的"阳离子活性剂"。例如，许多生物活性剂具有容易转化为正离子的 官能团或具有在水性介质中可离解为带正电离子及反离子的官能团。 其它活性剂可以是极化的或可极化的，即在相对于另 一部分的 一部分 处具有极性。例如，具有氨基基团的活性剂通常可采取固态铵盐的形
式并在适当pH值的水性介质中离解为游离的铵离子(NH4+)。
术语"活性剂"还可指能够通过电渗流输送的电中性试剂、分子或 化合物。所述电中性试剂通常由例如电泳时的溶剂流进行携带。因此，选捧合适的活性剂是在相关领域技术人员的知识范围内的。
在某些实施方案中， 一种或多种活性剂可选自止痛剂、麻醉剂、麻 醉剂疫苗、抗生素、佐剂、免疫佐剂、免疫原、耐受原、变应原、toll样 受体激动剂、toll样受体拮抗剂、免疫佐药、免疫调节剂、免疫应答剂、 免疫刺激剂、特异性免疫刺激剂、非特异性免疫刺激剂和免疫抑制剂或 其组合。
所述活性剂的非限定性实例包括利多卡因、阿替卡因以及其它卡因
类；吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、羟考酮、氢可酮、丁丙诺啡、美沙酮以 及类似的类阿片激动剂；琥珀酸舒马曲坦、佐米曲坦、盐酸那拉曲坦、 苯曱酸利扎曲坦、苹果酸阿莫曲坦、琥珀酸夫罗曲普坦、以及其它的5-羟色胺1受体亚型激动剂；瑞喹莫德、咪喹莫特以及类似的TLR 7和8 激动剂和拮抗剂；多潘立酮、盐酸格拉司琼、昂丹司琼以及这样的止吐 药；酒石酸唑吡坦以及类似的睡眠诱导剂;左旋多巴以及其它抗帕金森 药物；阿立"底唑、奥氮平、全石克平、利培酮、氯氮平和齐4i西酮以及其 它精神抑制剂；糖尿病药物例如艾塞那肽；以及治疗肥胖症和其它疾病 的肽和蛋白质。
麻醉活性剂或止痛药的其它非限定性实例包括氨布卡因、丁卡因、 对氨苯酸异丁酯、阿莫拉酮、阿莫卡因、阿米洛卡因、阿托卡因、阿扎 卡因(azacaine)、苯卡因(bencaine)、表麻滴瞳液、苯佐卡因、N,N-二曱基 丙氨酰基苯佐卡因、N,N-二甲基甘氨酰基苯佐卡因、甘氨酰基苯佐卡因、 jS-肾上腺素受体拮抗剂、贝托卡因、布美卡因、布比卡因、左旋布比卡因、 布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、美布卡因、 卡比唑卡因、卡铁卡因、centbucridine、 cepacaine、西他卡因、氯普鲁卡 因、己基苯酰爱康因、可卡因、假可卡因、环美卡因、地布卡因、异喹 卡因、二曱卡因、地哌冬地哌冬、达克罗宁、爱康宁、ecogonidine、苯 佐卡因、依替卡因、优库平、非那可明、福莫卡因、heptacaine、 hexacaine、 hexocaine、海克卡因、凯托卡因、亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、洛 土卡因、丁哌卡因、曱哌卡因、metacaine、甲基氯、麦替卡因、纳依卡 因、奥他卡因、奥索卡因、奥昔卡因、parenthoxycaine、 pentacaine、 phenacine、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚乙二醇单十二醚、泊利卡因、丙胺卡因、丙吗卡因、普鲁卡因(Novocaine⑧)、羟普鲁卡因、丙泮卡因、 丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、夸他卡因、rhinocaine、利 索卡因、罗多卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、羟丁卡因、托利卡因、 曲喷卡因、三卡因、三曱卡因、卓柯卡因、佐拉敏、其药物可接受的盐 及其混合物。
在本文和权利要求书中用到的术语"对象"通常指任何宿主、动 物、脊推动物或无脊推动物，并包括鱼类、哺乳动物、两栖动物、爬 行动物、鸟类以及尤其是人类。
在本文和权利要求书中用到的术语"激动剂"是指能够与受体(例 如类阿片受体、Toll样受体等)结合以产生细胞响应的化合物。激动剂 可以是与受体直接结合的配体。任选地，激动剂可通过与另一直接结 合受体的分子形成配合物而与受体间接结合，或者通过产生化合物的 修饰而直接与受体结合。
在本文和权利要求书中用到的术语"拮抗剂"是指能够与受体(例 如类阿片受体、Toll样受体等)结合以抑制细胞响应的化合物。拮抗剂 可以是与受体直接结合的配体。任选地，拮抗剂可通过与另一直接结 合受体的分子形成配合物而与受体间接结合，或者通过产生化合物的 修饰而直接与受体结合。
在本文和权利要求书中用到的术语"有效量"或"治疗有效量" 包括剂量上和在必要时间段内有效以获得所需结果的量。包含药物制 剂的组合物的有效量可根据诸如对象的疾病状态、年龄、性别及体重 等因素而变化。
在本文和权利要求书中用到的术语"止痛剂，，是指减少(lessen)、 减轻(alleviate)、减少(reduce)、解除(relieve)或根除(extinguish)对象身体 区域的神经感觉的试剂。在某些实施方案中，所述神经感觉涉及疼痛， 在其它方面，所述神经感觉涉及不适、骚痒、灼痛、发炎、麻刺感、"蠕 动"、紧张、温度波动(例如发烧)、炎症、疼痛或其它神经感觉。
在本文和权利要求书中用到的术语"麻醉剂"是指在对象身体区 域内产生可逆的感觉丧失。在某些实施方案中，所述麻醉剂被视为"局 部麻醉剂"，因为其仅在对象身体的一特定区域产生感觉丧失。正如相关领域的技术人员将认可的那样，某些试剂既可作为止痛剂 又可作为麻醉剂，取决于环境和其它包括但不限于剂量、输送方法、医 疗条件或治疗方法以及单个对象基因组成的变量。此外，通常用于其它 目的的试剂可在某些环境下或在特定条件下具有局部麻醉或薄膜稳定化 性能。
在本文和权利要求书中用到的术语"免疫原"是指任何诱导免疫应 答的试剂。免疫原的实例包括但不限于天然的或合成的(包括修饰的)肽、
蛋白、类脂、低聚核苷酸(RNA、 DNA等)、化学品或其它试剂。
在本文和权利要求书中用到的术语"变应原"是指引起变应响应 的任何试剂。变应原的某些实例包括但不限于化学药品和植物、药物 (例如抗生素、血清)、食物(例如牛奶、小麦、蛋类等)、细菌、病毒、 其它寄生虫、吸入物(灰尘、花粉、香水、烟尘)和/或物理因素(热、光、 摩擦、辐射)。如本文用到的，变应原可以是免疫原。
在本文和权利要求书中用到的术语"佐剂"及其任何衍生是指修 饰另 一试剂的效应而当单独给予时几乎没有(如果有的话)直接效果的 试剂。例如，佐剂可增强药物的效力或效能，或者佐剂可改变或影响 免疫应答。
在本文和权利要求书中用到的术语"类阿片"通常是指与类阿片 受体结合和/或反应的任何试剂。类阿片类的实例包括内源性阿片肽、 饔粟碱(例如，吗啡、可待因等)、半合成类阿片(例如，海洛因、羟考 酮等)、合成类阿片(例如，丁丙i若啡斗土冷丁 (buprenorphinemeperidine)、 芬太尼、吗啡烷、苯并吗吩烷衍生物等)，以及具有与罂粟碱不相关的 结构的类阿片(例如，哌替啶、美沙酮等)。
在本文和权利要求书中用到的术语"赋形剂(vehicle)"、"载体 (carrier)"、"药物赋形剂"、"药物载体"、"药物可接受的赋形剂" 或"药物可接受的载体"可互换使用，并且是指药物可接受的固体或液 体、稀释剂或封装剂、填充剂或携带剂，其通常用于制药业以制备药物 组合物。赋形剂的实例包括适合用于与对象接触的任何液体、凝胶、药 膏、乳剂、溶剂、稀释剂、流质软膏基质、泡嚢、脂质体、nisome、 ethasome、 转铁体、病毒颗粒、非离子型表面活性剂泡嚢、磷脂表面活性剂嚢泡、胶束等。
在某些实施方案中，药物赋形剂可指包含和/或输送药理学活性剂、 但通常被视为药理学非活性的组分。在某些其它的实施方案中，当施用 于诸如粘膜或皮肤部位时，药物赋形剂可通过提供例如对施用部位的保 护使之免受诸如损伤、进一步的损伤或暴露于自然环境等疾病状态而具 有一定的治疗效果。因此，在某些实施方案中，所述药物赋形剂可在制 剂中不釆用药理学试剂的情况下用于保护。
本文提供的标题仅为了方便而不是解释实施方案的范围或含义。
图1A和图1B示出了用于将一种或多种活性剂输送至对象的示例性 的离子电渗药物输送系统6。系统6包括离子电渗装置8，以及电源16， 离子电渗装置8包括有源电极组件12和对电极组件14。所述有源电极组 件12和对电极组件14可与电源16电连接以便通过离子电渗将包含于有 源电极组件12的活性剂提供给生物界面18(例如，皮肤或粘膜的一部分)。 所述离子电渗装置8可任选地包括生物相容的背衬19。在某些实施方案 中，所述生物相容的背衬19包装所述离子电渗装置8。在某些其它实施 方案中，所述生物相容的背衬19将所述离子电渗装置8与所述对象的生 物界面18物理连接。在某些实施方案中，系统6设置为提供将一种或多 种治疗活性剂经皮输送至对象的生物界面并且在对象内引起有限时间的 痛觉缺失或感觉。
如图2A和2B所示，从所述有源电极组件12的内部20至外侧22, 所述有源电极组件12还可包括有源电极元件24、々者存电解质28的电 解质贮存器26、内部离子选择性膜30、储存一种或多种活性剂36的 一种或多种内部活性剂贮存器34、任选地贮藏额外的活性剂40的任 选的最外侧离子选择性膜38以及由所述最外侧离子选择性膜38的外 表面44携带的任选的其它活性剂42。所述有源电极组件12还可包括 任选的外侧释放衬垫46.
在某些实施方案中，所述一种或多种活性剂贮存器34可负载赋形 剂和/或药物组合物以运输、输送、封装和/或携带所述一种或多种活性 剂36、 40、 42。在某些实施方案中，至少一活性剂贮存器34包含药 物组合物以诱导所述对象的痛觉缺失或感觉缺失。诱导所述对象的痛觉缺失或感觉缺失的所述药物组合物可包含与至少一种类阿片拮抗剂组合 的至少 一止痛或麻醉活性剂。
在某些实施方案中，所述药物组合物包含至少治疗有效的一种或
多种选自一种或多种类阿片激动剂的活性剂36、 40、 42。在某些实施 方案中，所述药物组合物包含至少治疗有效的一种或多种选自一种或 多种类阿片拮抗剂的活性剂36、 40、 42。在另外的实施方案中，所述 药物组合物包含治疗有效量的至少 一种类阿片激动剂和至少 一种类阿 片拮抗剂。
所述至少一种类阿片激动剂可选自内源性类阿片肽、罂粟碱、半 合成类阿片以及全合成类阿片或其类似物或衍生物、或其药物可接受 的盐或溶剂化物。在某些实施方案中，所述至少一种类阿片激动剂选 自(5A7"8j8-(-)-N-曱基-N-[7-(l-吡咯烷基)-l-氧杂螺(4,5)癸-8-基]-苯-乙 酰胺(U69，593)) 、 [D-Ala2， N-Me- Phe4，Gly5-o1]脑啡肽(DAMGO)、 A-([D-Pen2,D-Pen5]-脑啡肽(DPDPE))、 丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、双 氢可待因、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、曱基哌啶、美沙酮、 吗啡、尼可吗啡、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、镇痛新、哌替啶、丙氧芬 以及替利定、或其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。
所述至少一种类阿片拮抗剂可选自[(-)-(1民511，910-5,9-二乙基-2-(3-呋喃基-曱基)-2，-羟基-6，7-苯并吗吩烷](MR2266)、[烯丙基]2-酪氨酸-0!-氨基-异丁酸(Aib)-Aib-Phe-Leu-OH (ICI-174864)、 4-(3誦羟苯基)-34-二曱基 画a-苯基-l-哌啶丙醇(LYl 17413)、 6/3陽纳曲醇、7誦苯亚曱基纳屈酮(BNTX)、 b-富纳曲胺(b-FNA)、环佐辛、环丙曱吗喃醇、地佐辛、二丙诺啡、左吗 喃、美普他酚、曱石典化物、曱基纳曲酮、nalide、纳美芬、纳美酮、烯丙 吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳洛肼、纳洛酮、纳屈酮、naltriben(NTB)、纳 曲吲哚(NTI)、异硫氰酸纳曲吲哚(NTII)、 ^环丙基曱基-4，14-二曱氧基-p马p非烷-6-酉同(cyprodime)、 nor-binaltorphimine (nor-BNI)、 oxllorphan、纟内布 啡以及反式-3,4-二曱基-4-苯基哌啶、或其类似物或衍生物、或其药物可 接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，所述至少一种类阿片拮抗剂选自氢吗啡酮或其 类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物；且所述至少一种类阿片拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、纳洛肼、NTI、 nor-BNI、 LY25506、 LY9935、 LY255582以及LY117413、或其类似物或衍生物、 或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，所述至少一种类阿片拮抗剂选自氢吗啡酮或其 类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物；且所述至少一种类 阿片拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、6|8-纳曲醇、纳美芬以及纳洛肼、或其 类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中， 所述至少一种类阿片拮抗剂选自palladone、 Palladone SR、 Dilaudid⑧以 及盐酸氢吗啡酮；且所述至少一种类阿片拮抗剂选自Narcan⑧、Trexan⑧、 Revex 、 Nubian ,盐酸纳络酮、盐酸纳屈酮、盐酸纳美芬以及盐酸纳 布啡。在某些实施方案中，所述至少一种类阿片激动剂和至少一种类阿 片拮抗剂以协同抗痛觉过敏的有效量存在。
所述药物组合物还可包含至少一活性剂，其选自止痛剂、麻醉剂、 麻醉剂疫苗、抗生素、佐剂、免疫佐剂、免疫原、耐受原、变应原、toll 样受体激动剂、toll样受体拮抗剂、免疫佐药、免疫调节剂、免疫应答剂、 免疫刺激剂、特异性免疫刺激剂、非特异性免疫刺激剂和免疫抑制剂或 其组合。
在某些实施方案中，所述药物组合物可包含治疗有效量的至少一种 类阿片激动剂、至少一种类阿片拮抗剂以及至少一活性剂，所述活性剂 选自抗组胺药、血管收缩药物(例如，肾上腺素(epinephrine)、肾上腺素 (adrenaline)、去曱肾上腺素等)、类固醇等。
所述药物组合物可用于与疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛 或癌症疼痛相关的至少一种疾病状态的全身疗法。在某些实施方案中， 与疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或癌症疼痛相关的所述至少 一种疾病状态包括癌症，化疗，酒精中毒，截肢术，背部、腿部或髋部 问题，糖尿病，面神经问题，HIV感染或AIDS，多发性硬化，脊推手术， 鸦片制剂诱导的麻醉/呼吸抑制，或鸦片依赖的解毒疗法。
由例如对组织的损伤导致的急性疼痛的发作通常是由被称为疼痛感 受器的特定神经末梢的刺激产生的。所述疼痛感受器对包括烧伤、切口、 感染、化学变化、压力以及被生物对象认为是疼痛的很多其它感觉的多种刺激作出响应。通过消除该伤害性疼痛的起因并允许启动治疗方法， 通常与所述损伤或其它刺激有关的压痛和疼痛^t消散了 。尽管伤害性疼 痛的确是真实的，但起因可能是难以确定的。
通常将神经性疼痛描述为刺痛(shooting)、伤痛(stabbing)、烫痛 (burning)或灼痛(searing)。如在本文和所附的权利要求书中用到的，所 述疼痛被称为"神经性疼痛"。通常可与神经性疼痛相关的疾病状态包 括但不限于带状疱渗(带状疱渗病毒感染，后疱渗疼痛)，癌症，化疗， 酒精中毒，截肢(例如幻肢综合症)，背部、腿部或髋部问题(坐骨神经痛)， 糖尿病，面神经问题(三叉神经痛)，HIV感染或AIDS,多发性硬化症， 以及脊推手术。慢性疼痛还可在不知道损伤或疾病的情况下发生。例如， 对象可在没有明显损伤或其它刺激的情况下经历疼痛。在某些其它情况 中，对象可经历持续包括几个月、几年或甚至几十年长时期的'隄性疼痛。 这样的疼痛主要是由周围神经系统或中枢神经系统中的损坏产生的。
虽然神经性疼痛的起因可能是未知的或是不可控的，在一公开的实 施方案中，处理可包括长期给予改善疼痛的药物或其它活性剂，例如止 痛活性剂、麻醉活性剂和/或止痛剂。这样的药物或其它活性剂可通过将 一种或多种装置8应用于生物界面18(例如，皮肤或粘膜)而被动给予， 所述生物界面18是在对象经历神经性疼痛处或其附近区域。 一旦所述装 置8与所述生物界面接触，所述一种或多种试剂便可由所述装置8输送 至所述生物界面18上或所述生物界面18内以发挥其緩解疼痛的作用。 或者，通过装置8经生物界面18和组织主动可以将一种或多种试剂有利 地给予至体循环。藉此所述试剂可局部地并较广泛地发挥其治疗作用。 例如，在一实施方案中，经生物界面的区域部分给予一种或多种试剂， 其中，所述试剂可由所述生物界面的区域部分进入血流中并且可#:系统 地携带至毛细血管床或其它正经历疼痛(例如，神经性疼痛等)的区域中的 脉管系统中。正如本文详细的描述，在某些实施方案中，所述主动给予 麻醉剂或止痛剂的装置是离子电渗装置。
在本文和所附的权利要求书中用到的"体循环，，通常是指经心血 管系统和/或循环系统部分的血液运动，所述循环系统将氧合血由心脏 携带至躯干并将氧气耗尽的血液由躯干带回至心脏。在该心血管系统部分中，血液可流经包括但不必限于动脉、孩t动脉、毛细管、《效静月永 及静脉的脉管。在本文和权利要求书中用到的体循环还可指经淋巴系 统的流体运动，所述淋巴系统由组织中收集淋巴并将其返回至心血管 循环系统。淋巴通常来源于由心血管系统渗漏至组织内空间的血浆。
在本文和权利要求书中用到的"全身给药"是指诸如活性剂的化合物 经体循环由一处至另一处的运动。
参考图2A和图2B，所述离子电渗装置8的所述有源电极组件12 还可包括在所述有源电极组件12的两层之间任选的内部密封衬垫(未 示出)，例如，在所述内部离子选择性膜30与所述内部活性剂贮存器 34之间。所述内部密封衬垫，如果存在，将在所述离子电渗装置应用 于所述生物表面18之前被移去。将在下文详细讨论每一上述元件或结 构。
在某些实施方案中，所述系统6采取整装的离子电渗药物输送系 统的形式。所述系统6包括至少一活性剂贮存器34、包括至少一有源 电极元件24的有源电极组件12以及电源16。所述至少一活性剂贮存 器34包含诱导所述对象痛觉缺失或感觉缺失的药物组合物。诱导所述 对象痛觉缺失或感觉缺失的药物组合物可包括与至少一种类阿片拮抗 剂组合的至少一止痛或麻醉活性剂。
所述有源电极元件24与所述电源16的第一电才及16a电连接并置 于所述有源电极组件12中，以便经所述有源电极组件12的多个其它 部件施加电动势以运输所述活性剂36、 40、 42。在通常的使用条件下， 施加电动势的大小通常为根据治疗有效量方案输送一种或多种活性剂 所需的大小。在某些实施方案中，选择该大小使其满足或超过通常使 用的运行所述离子电渗输送装置8的电化学势。所述至少一有源电极元 件24可搡作地提供将诱导对象痛觉缺失或感觉缺失的所述药物组合物 (含有与至少一种类阿片拮抗剂组合的至少一止痛或麻醉活性剂)由至少
一活性剂^存器34驱动至所述对象生物界面18的电动势。
所述有源电极元件24可采取多种形式。在一实施方案中，所述有源 电极元件24可有利地采取基于碳的有源电才及元件。这样的有源电极元件 可以例如包含多层，例如含碳的聚合物基质和含有碳纤维或碳纤维纸的导电片，如2004年10月29日提交的、共同转让的、待审的日本专利申 请2004/317317所述。所述基于碳的电极是惰性电极，因为其自身不经历 或参与电化学反应。因此，惰性电极通过在施加于系统的电势下能够接 受或贡献电子的化学物质的氧化或还原(例如通过水的还原或氧化产生离 子)来分配电流。惰性电极另外的实例包括不锈钢、金、铂、电容性碳或 石墨。
或者，还可使用牺牲导电材料的有源电极，例如化合物或汞齐。牺 牲电极不引起水的电解，但其自身将被氧化或还原。通常，对于阳极， 可使用金属/金属盐。这种情况下，所述金属将氧化为金属离子，然后将 作为不可溶的盐而沉淀。这样的阳极的实例包括Ag/AgCl电极。在阴极 发生逆反应，其中金属离子被还原并且相应的阴离子由该电极的表面释 放出。
电解质贮存器26可采取多种形式，包括能够保存电解质28的任何 结构，并且在某些实施方案中，甚至可以是电解质28自身，例如，当电 解质28是凝胶、半固体或固体形式时。例如，电解质贮存器26可采取 袋或其它容器，具有孔隙、空腔或间隙的膜的形式，尤其是当电解质28 是液体时。
在一实施方案中，电解质28在水性介质中包含离子或可离子化的组 分，所述组分可将电流传导至所述有源电极元件或由所述有源电极元件 传导出电流。合适的电解质包括，例如盐的水溶液。优选地，所述电解 质28包括生理离子的盐，例如，钠、钾、氯和磷酸盐。在某些实施方案 中，包括电解质28的一个或多个电解质贮存器24包含至少一生物相容 的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自抗坏血酸、富马酸、乳酸和苹果酸或其 盐。
当使用惰性电极时， 一旦施加电势，在所述有源电极组件和所述对 电极组件处的水都被电解。在某些实施方案中，例如当所述有源电极组 件是阳极时，水被氧化。因此，从水中除去氧气而产生质子(H+)。在一实 施方案中，电解质28还可包含抗氧化剂。在某些实施方案中，所述抗氧 化剂选自具有比例如水的电势低的抗氧化剂。在这样的实施方案中，所 选抗氧化剂被消耗而不是出现水的水解。在某些其它实施方案中，在阴极处使用氧化形式的抗氧化剂而在阳极处使用还原形式的抗氧化剂。生 物相容的抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸(维生素C)、生育酚(维
生素E)或柠檬酸钠。
如上所述，电解质28可采取贝i藏在l&存器26中的水溶液的形式， 或分散在能够保存大量水的水凝胶或亲水聚合物中的形式。例如，合适 的电解质可采取0.5 M富马酸二钠盐0.5 M聚丙烯酸0.15 M抗氧化剂的 溶液的形式。
如果装置内包括内部离子选择性膜30,则通常设置该膜以分隔电解 质28与内部活性剂贮存器34。内部离子选择性膜30可采取电荷选择性 膜的形式。例如，当活性剂36、 40、 42包括阳离子活性剂时，内部离子 选择性膜30可采取阴离子交换膜，选择性地基本上传递阴离子而基本上 阻止阳离子。内部离子选择性膜30可有利地防止在电解质28和内部活 性剂贮存器34之间不希望的元素或化合物的转移。例如，内部离子选择 性膜30可防止或抑制钠离子(Na+)从电解质28的转移，这可增加离子电 渗装置8的转移速率和/或生物相容性。
内部活性剂贝5存器34通常设置在内部离子选择性膜30和最外侧的 离子选择性膜38之间。内部活性剂贮存器34可采取多种形式，包括能 够临时保存活性剂36的任何结构。例如，内部活性剂贮存器34可采取 袋或其它容器，具有孔隙、空腔或间隙的膜的形式，尤其是当活性剂36 是液体时。内部活性剂贮存器34还可包括凝胶基质。
任选地，最外侧的离子选择性膜38通常设置在有源电极组件12的 有源电极元件24的对面。如图2A和图2B示出的实施方案中，最外侧 的膜38可采取离子交换膜的形式，离子交换膜38的孔48 (为了说明的清 晰，在图1和图2中仅示出了一个)包含离子交换材料或基团50 (为了说 明的清晰，在图l和图2中仅示出了三个)。在电动势或电流的影响下， 离子交换材料或基团50基本上选择性地传递与活性剂36、 40相同极性 的离子，而基本上阻止相反极性的离子。因此，最外侧的离子交换膜38 是电荷选择性的。当活性剂36、 40、 42是阳离子(例如利多卡因)时，最 外侧的离子选择性膜38可采取阳离子交换膜的形式，因此允许阳离子活 性剂通过而阻止存在于生物界面(如皮肤中)的阴离子的回流。
23最外侧的离子选择性膜38可任选地贮藏活性剂40。不被理论限制， 在没有电动势或电流的情况下，离子交换基团或材料50临时保存与活性 剂极性相同的离子，并且当在电动势或电流的影响下被相似极性或电荷 的替代离子取代时，基本上释放那些离子。
或者，最外侧的离子选择性膜38可采取尺寸选择性的半透膜或微孔 膜的形式。在某些实施方案中，这样的半透膜可有利地贮藏活性剂40， 例如通过使用可拆卸地释放的外侧释放衬垫来保存活性剂40，直至外侧 释放衬垫在使用前被拆下。
最外侧的离子选择性膜38可任选地预载额外的活性剂40，例如离子 化的或可离子化的药物或治疗剂和/或极化的或可极化的药物或治疗剂。 当最外側的离子选择性膜38是离子交换膜时，大量的活性剂40可与离 子交换基团50在最外侧的离子选择性膜38的孔隙、空腔或间隙48中结 合。
未与材料的离子交换基团50结合的活性剂42可作为另外的活性剂 42附着在最外侧的离子选择性膜38的外表面44。或者或此外，所述另 外的活性剂42可完全沉积在和/或附着在最外侧的离子选择性膜38的外 表面44的至少一部分上，例如通过喷雾、液泛、喷涂、气相沉积和/或其 它方式。在某些实施方案中，所述另外的活性剂42可充分地覆盖外表面 44和/或具有足够的厚度以形成明显的层52。在其它实施方案中，所述另 外的活性剂42根据术语的常规含义在体积、厚度或覆盖率方面可能不足 以形成层。
活性剂42可以多种高度浓缩的形式沉积，例如固体形式、接近饱和 溶液的形式或凝胶的形式。如果是固体形式，可提供水合作用的来源， 或者将其集成到有源电极组件12中，或在使用前从其外部使用。
在某些实施方案中，活性剂36、额外的活性剂40和/或另外的活性 剂42可以是相同或相似的组分或元素。在其它实施方案中，活性剂36、
第一类型的活性剂可储存于内部活性剂贮存器34中，而第二类型的活性 剂可贮藏于最外侧的离子选择性膜38中。在此实施方案中，第一类型或 第二类型的活性剂可作为所述另外的活性剂42沉积在最外侧的离子选择性膜38的外表面44上。作为其它选择，第三类型的活性剂组分或元素 可作为所述另外的活性剂42沉积在最外侧的离子选择性膜38的外表面 44上。在另一实施方案中，第一类型的活性剂可作为活性剂36储存于内 部活性剂贝i存器34中，并且作为额外的活性剂40贮藏在最外侧的离子 选择性膜38中，而第二类型的活性剂可作为所述另外的活性剂42沉积 在最外侧的离子选择性膜38的外表面44上。通常，在使用一种或多种 不同活性剂的实施方案中，活性剂36、 40、 42具有共同的极性以防止活 性剂36、 40、 42互相竟争。其它组合是可能的。
外侧释放衬垫通常可设置为叠加或覆盖由最外侧的离子选择性膜 38的外表面44携带的另外的活性剂42。外侧释i文衬垫可在施加电动势 或电流之前的储存期间保护所述另外的活性剂42和/或最外侧的离子选 择性膜38。外侧释放衬垫可以是由防水材料制成的可选择性地可释放的 衬垫，例如通常与压敏粘合剂结合的释放衬垫。
在电极组件和生物界面18之间可使用界面耦合媒质(未示出)。界面 耦合媒质可采取例如粘合剂和/或凝胶的形式。所述凝胶可采取例如水凝 胶的形式。选择适合的生物粘附凝胶剂在相关领域技术人员的知识范围 内。
在图2A和图2B示出的实施方案中，由对电极组件14的内部64至 外侧66，对电极部件14包括对电极元件68、储存电解质72的电解质 贮存器70、内部离子选择性膜74、储存緩沖材料78的任选的緩沖贮存 器76、任选的最外侧的离子选择性膜80、以及任选的外侧释放衬垫(未示 出)。
对电极元件68与电源16的第二电极16b电连接，第二电极16b具 有与第一电极16a相反的极性。在一实施方案中，对电极元件68是惰性 电极。例如，对电极元件68可采取以上讨论的基于碳的电极元件。
电解质贮存器70可采取多种形式，包括能够保存电解质72的任何 结构，并且在某些实施方案中，甚至可以是电解质72自身，例如当电解 质72是凝胶、半固体或固体形式时。例如，电解质贮存器70可采取袋 或其它容器、或带有孔隙、空腔或间隙的膜的形式，尤其是当电解质72 是液体时。电解质72通常置于对电极元件68与最外侧的离子选择性膜80之间， 与对电极元件68最接近。如上所述，电解质72可提供离子或贡献电荷 以防止或抑制在对电4及元件68上形成气泡(例如氢气或氧气，这取决于电 极的极性)，并且可防止或抑制酸和/或碱的形成或者将其中和，这可提高 效率和/或P争低对生物界面18产生刺激的电势。
内部离子选择性膜74置于电解质72与緩沖材料78之间和/或将电解 质72与緩冲材料78分开。内部离子选择性膜74可采取电荷选择性膜的 形式，例如，已说明的基本上允许第一极性或电荷的离子通过而基本上 阻止第二、相反极性的离子通过的离子交换膜。内部离子选择性膜74通 常传递与经过最外側的离子选择性膜80的离子的极性或电荷相反的离子 而基本上阻止相同极性或电荷的离子。或者，内部离子选择性膜74可采 取尺寸选择性的半透膜或微孔膜的形式。
内部离子选择性膜74可防止不希望的元素或化合物转移至緩冲材料 78。例如，内部离子选择性膜74可防止或抑制氢氧根(OH-)或氯离子(Cr) 由电解质72转移至緩冲材料78。
任选的緩冲贮存器76通常设置在电解质贮存器与最外侧的离子选择 性膜80之间。緩冲贮存器76可采取能够临时保存緩沖材料78的多种形 式。例如，緩沖贮存器76可采取空腔、多孔膜或凝胶的形式。緩沖材料 78可提供由最外侧的离子选择性膜42向生物界面18转移的离子。因此， 緩沖材料78可包括例如盐(例如NaCl)。
对电极组件14的最外侧的离子选择性膜80可采取多种形式。例如， 最外侧的离子选择性膜80可采取电荷选择性离子交换膜的形式。通常， 对电极部组14的最外侧的离子选择性膜80对带有与有源电极组件12的 最外侧的离子选择性膜38的电荷或极性相反的电荷或极性的离子具有选 择性。因此，最外侧的离子选择性膜80是阴离子交换膜，其基本上传递 阴离子并阻止阳离子，>^人而防止阳离子由生物界面的回流。合适的离子 交换膜的实例包括前述的膜。
或者，最外侧的离子选择性膜80可采取半透膜的形式，基于离子尺 寸或分子量，其基本上传递和/或阻止离子。
所述外侧释放衬垫(未示出)通常可设置为叠加或覆盖最外侧的离子选择性膜80的外表面84。外侧释放衬垫可在施加电动势或电流之前的储 存期间保护最外侧的离子选择性膜80。外侧释i文衬垫可以是由防水材料 制成的可选择性地可释放的衬垫，例如通常与压敏粘合剂结合的释放衬 垫。在某些实施方案中，外侧释放衬垫可以是与有源电极组件12的外侧 释放衬垫(未示出)同延的。
离子电渗装置8还可包括与形成有源电极组件和对电极组件12、 14 的各种其它结构的暴露面相邻的惰性造型材料86。造型材料86可有利地 对有源电极组件和对电极组件12、 14的各种结构提供环境保护。封套有 源电极组件和对电极组件12、 14的是护罩材料90。
从图2B中最好地看出，有源电才及组件和对电极组件12、 14i殳置在 生物界面18上。设置在生物界面上可闭合电路，允许施加电动势和/或允 许电流从电源16的一电极16a经有源电极组件、生物界面18和对电极 组件14向另 一电4及16b流动。
使用中，最外侧的有源电极离子选择性膜38可设置为直接与生物界 面18接触。或者，可在最外侧的有源电极离子选择性膜22和生物界面 18之间使用界面耦合媒质(未示出)。界面耦合煤质可采取例如粘合剂和/ 或凝胶的形式。所述凝胶可采取例如吸水凝胶(hydrating gel)或水凝胶 (hydrogel)的形式。如果使用，所述界面耦合煤质应对活性剂36、 40、 42 是可渗透的。
在某些实施方案中，选择电源16以提供足够的电压、电流和/或持续 时间以保证由所述贮存器34并经生物界面(例如膜)输送一种或多种活性 剂36、 40、 42以赋予期望的生理效应。电源16可采取一种或多种化学 电池、超级电容器(super-or ultra-capacitor)、燃料电池、二次电池、薄膜 二次电池、纽扣电池、锂离子电池、锌空气电池、镍金属氢化物电池等 形式。电源16可以例如提供12.8 V DC的电压，0.8 V DC的公差以及0.3 mA的电流。电源16可与有源电极组件12和对电才及组件14通过控制电 路如碳纤维带选择性地电连接。离子电渗装置8可包括分立电路元件和/ 或集成电^各元件以控制输送至电极组件12、 14的电压、电流和/或功率。 例如，离子电渗装置8可包括二极管以向电极元件24、 68提供恒定电流。
正如以上的建议， 一种或多种活性剂36、 40、 42可采取一种或多种离子、阳离子、可离子化和/或中性药物或其它治疗剂的形式。因此，相
应地选择电源16的电极或端子以及最外侧的离子选择性膜38、 80和内 部离子选择性膜30、 74的选择性。
在电渗期间，经过如上所述的电极组件，电动势导致带电活性剂分 子以及离子和其它带电組分从生物界面迁移至生物组织。该迁移可导致 活性剂、离子和/或其它带电组分在超出所述界面以外的生物组织内的积 聚。在电渗期间，除了带电分子响应排斥力的迁移以外，还有经过电极 和生物界面至组织的溶剂(例如水)的电渗流。在某些实施方案中，电渗溶 剂流增强了带电的和不带电的分子的迁移。经过电渗溶剂流增强的迁移 尤其会随分子大小的增加而出现。
在某些实施方案中，活性剂可以是较高分子量的分子。在某些方面， 分子可以是极性聚合电解质。在某些其它方面，分子可以是亲脂性的。 在某些实施方案中，这样的分子可以是带电的，可具有较少静电荷，或 在有源电极内的情况下可以是不带电的。在某些方面，这样的活性剂在 离子电渗排斥力下迁移较差，与在这样的力影响下小的、带更多电荷的 活性剂的迁移形成对照。因此，这些更高分子量的活性剂可主要通过电 渗溶剂流经生物界面被携带至下面的组织中。在某些实施方案中，高分 子量的聚合电解质活性剂可以是蛋白、多肽或核酸。在其它实施方案中， 活性剂可以与另 一试剂混合以形成能够通过上述主题方法之一运输跨过 生物界面的配合物。
在某些实施方案中，经皮药物输送系统6包括用于提供将一种或多 种治疗剂36、40、42经皮输送至生物界面18的离子电渗药物输送装置8。 所述输送装置8包括含有至少一活性剂贮存器和至少一有源电极元件的 有源电极组件12,所述至少一有源电极元件可操作地提供电动势以从所 述至少一活性剂贮存器驱动活性剂。所述输送装置8可包括含有至少一 对电极元件68的对电极组件14，以及与所述至少一有源电极元件20和 所述至少一对电极元件68电连接的电源16。在某些实施方案中，离子电 渗药物输送8还可包括装载于所述至少一活性剂贮存器34的一种或多种 活性剂36、 40、 42。
如图2C所示，所述输送装置8还可包括含有多种显微针17的基质10,所述显微针以流体方式与有源电极组件12相通，并置于有源电极组 件12和生物界面18之间。所述基质10可置于有源电^f及组件12和生物 界面18之间。在某些实施方案中，所述至少一有源电极元件20可操作 地提供将活性剂36、 40、 42从所述至少一活性剂贮存器34经多个显微 针17驱动至生物界面18的电动势。
如图3A和3B所示，基质10包括第一面102和第一面102反面的 第二面104。基质IO的第一面102包括从第一面102向外突出的多种显 微针17。显微针17可单独提供或作为一种或多种阵列的部分而形成。在 某些实施方案中，显微针17由基质IO整体形成。显微针17可采取固态 且可渗透的形式；固态且半渗透的形式；和/或固态且不可渗透的形式。 在某些其它的实施方案中，固态且不可渗透的显微针还可以包括沿其外 表面的凹槽以帮助经皮输送一种或多种活性剂。在某些其它的实施方案 中，显微针17可采取中空显微针的形式。在某些实施方案中，中空的显 微针可以由离子交换材料、离子选择性材料、可渗透材料、半渗透材料、 固态材料等充满。
显微针17可用于，例如将多种药物组合物、分子、化合物、活性剂 等经生物界面，例如皮肤或粘膜，输送至活体。在某些实施方案中，药 物组合物、分子、化合物、活性剂等可被输送至生物界面或经生物界面 输送。例如，在经皮肤输送药物组合物、分子、化合物、活性剂等期间， 单独地或以阵列形式的显微针17 100a、 100b的长度和/或插入的深度可 用于控制药物组合物、分子、化合物、活性剂等的给药是否仅到达表皮、 经过表皮至真皮或是皮下。在某些实施方案中，显微针17可用于输送高 分子量活性剂，例如包含蛋白、肽和/或核酸在内的活性剂及其相应的组 合物。在某些实施方案中，例如其中的流体是离子型溶液，显微针17可 在电源16与显微针17的末端之间提供电连续性。在某些实施方案中， 经中空的孔隙、经固态可渗透的或半渗透的材料或经外部凹槽，单独的 或以阵列形式的显微针17 100a、 100b可用来对流体进行分配、输送和/ 或取样。显微针17还可用来将药物组合物、分子、化合物、活性剂等通 过如本公开的离子电渗法进行分配、输送和/或取样。
因此，在某些实施方案中，例如，阵列形式的多种显凝:针17 100a、100b可有利地在最外侧的生物界面一经皮药物输送系统6的接触面上形 成。在某些实施方案中，由这种系统6输送或取样的药物组合物、分子、 化合物、活性剂等可包含，例如，高分子量活性剂，例如蛋白、肽和/或 核酸。
在某些实施方案中，多种显微针17可采取显微针阵列100a、 100b 的形式。所述显微针阵列100a、 100b可以多种构型和样式布置，包括， 例如矩形、正方形、圓形(如图3A所示)、三角形、多边形、规则或不头见 则的形状等。显微针17和显孩t针阵列100a、 100b可由多种材料制成， 包括陶瓷、弹性体、环氧光致抗蚀剂、玻璃、玻璃聚合物、玻璃/聚合物 材料、金属(例如，铬、钴、金、钼、镍、不锈钢、钛、鸽钢等)、模制塑 胶、聚合物、生物可降解的聚合物、生物不可降解的聚合物、有机聚合 物、无机聚合物、硅、二氧化硅、多晶硅、硅橡胶、基于硅的有机聚合 物、超导材料(例如超导晶片(superconductor wafer)等)等，及其组合物、 复合物和/或合金。制造显微针17的技术在本领域是公知的并且包括，例 如，电沉积、电沉积至激光钻孔的聚合物模具中、激光切割和电抛光、 激光显微机械加工、表面显微机械加工、软刻蚀、X-射线刻蚀、LIGA技 术(例如，X-射线刻蚀、电镀和模压)、注射成型、常规的基于硅的制造方 法(例如，感应耦合等离子体刻蚀、湿法刻蚀、等向性与非等向性刻蚀、 等向性硅刻蚀、非等向性硅刻蚀、非等向性GaAs刻蚀、深反应离子刻蚀、 硅等向性刻蚀、矽-体型微细加工法等)、互补对称金属氧化物半导体 (CMOS)技术、深度X-射线曝光技术等。参见例如，美国专利第6,256,533、 6,312,612、 6,334,856、 6,379,324、 6,451,240、 6,471,903、 6,503,231 、 6,511,463、 6,533,949、 6,565,532、 6,603,987、 6,611,707、 6,663,820、 6，767，341、 6,790,372、 6,815,360、 6，881，203、 6,卯8，453及6,939,311号。 其中的某些或全部技术可应用于显微针装置、其制造及其在离子电渗应 用中的用途。在某些技术中，显微针17的物理特性取决于，例如，阳极 处理条件(例如，电流密度、刻蚀时间、HF浓度、温度、偏差整定等)以 及基质性能(例如，掺杂密度、掺杂取向等)。
显微针17可按规定大小及形状制作以刺入皮肤外层而增加其渗透性 和经皮运输药物组合物、分子、化合物、活性剂等。在某些实施方案中，显微针17按适合的几何形状及足够的强度制作以插入生物界面(例如，对 象上的皮肤或粘膜等)并从而增强经界面(例如经皮)运输药物组合物、分 子、化合物、活性剂等。
图4显示与疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或癌症疼痛相 关的至少一种疾病状态的全身疗法的典型方法400。
在402中，所述方法包括将生物界面18上的部位与包括具有至少一 活性剂贮存器34的有源电极组件12的离子电渗药物输送装置8接触。 所述至少一活性剂贮存器34包括含有至少一种类阿片激动剂和至少一种 类阿片拮抗剂的至少治疗有效量的药物组合物。
在某些实施方案中，所述至少一种类阿片激动剂选自内源性阿片肽、 罂粟碱、半合成类阿片及全合成类阿片，或其类似物或衍生物、或其药 物可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，所述至少一种类阿片激动剂选自(Sc^c^iS-O-N-曱基-N-[7-(l-吡咯烷基)-l-氧杂螺(4，5)癸-8-基]-苯-乙酰胺(U69,593))、 [D-Ala2， N-Me曙Phe4,Gly5-ol]脑啡肽(DAMGO)、 A-([D國Pen2，D國Pen5]國脑啡 肽(DPDPE))、 丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、双氢可待因、芬太尼、海 洛因、氢可酮、氢吗啡酮、曱基旅，定、美沙酮、吗啡、尼可吗啡、鸦片、 羟考酮、羟吗啡酮、镇痛新、哌替啶、丙氧芬以及替利定、或其类似物 或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，所述至少一种类阿片拮抗剂选自 [(-)-(lR,5R,9R)-5，9-二乙基-2-(3-吹喃基-曱基)-2，-羟基-6,7-苯并吗吩烷] (MR2266)、[烯丙基]2-酪氨酸-ce-氨基-异丁酸(Aib)-Aib-Phe-Leu-OH (ICI-174864)、 4-(3-羟苯基)-34-二曱基-a-苯基-l-哌啶丙醇(LYl 17413)、 6/3-纳曲醇、7-苯亚曱基纳屈酮(BNTX)、 b-富纳曲胺(b-FNA)、环佐辛、环丙 曱吗喃醇、地佐辛、二丙诺啡、左吗喃、美普他酚、曱碘化物、曱基纳 曲酮、nalide、纳美芬、纳美酮、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳洛肼、 纳洛酮、纳屈酮、naltriben (NTB)、纳曲。引哚(NTI)、异硫氰酸纳曲吲哚 (NTII) 、 N-环丙基曱基-4,14- 二曱氧基-吗啡烷-6-酮(cyprodime)、 nor國binaltorphimine (nor-BNI)、 oxllorphan、纳布啡以及反式-3，4-二曱基画4國 苯基哌啶、或其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中，所述至少一种类阿片拮抗剂选自氢吗啡酮、或
其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物；且该至少一种类 阿片拮抗剂选自纳洛酮、纳屈酮、纳美芬、纳洛肼、NTI、 nor-BNI、 LY25506、 LY9935、 LY255582以及LY117413、或其类似物或书f生物、 或其药物可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，所述至少一种类阿片拮抗剂选自氢吗啡酮、或 其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物；且该至少一种类 阿片拮抗剂选自纳洛酮、纳屈酮、6j8-纳曲醇、纳美芬及纳洛肼、或其类 似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中， 所述至少一种类阿片拮抗剂选自palladone、 Palladone SR、 Dilaudid⑧以 及盐酸氢吗啡酮hydrochloride;且该至少 一种类阿片拮抗剂选自 Narcan 、 Trexan 、 Revex 、 Nubian ,盐酸纳洛酮、盐酸纳屈酮、盐 酸纳美芬以及盐酸纳布啡。
在其它的实施方案中，所述至少一种类阿片激动剂和至少一种类阿 片拮抗剂以协同抗痛觉过壽文的有效量存在。
在某些实施方案中，与疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或 癌症疼痛有关的所述至少一种疾病状态包括癌症，化疗，酒精中毒， 截肢术(例如，幻肢综合症)，背部、腿部或髋部问题(坐骨神经痛)，糖尿 病，面神经问题(三叉神经痛)，HIV感染或AIDS,多发性硬化，脊推手 术，鸦片制剂诱导的麻醉/呼吸抑制，或鸦片依赖的解毒疗法。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包括至少一种活性剂，其选 自疫苗、抗生素、佐剂、免疫佐剂、免疫原、耐受原、变应原、toll样受 体激动剂、toll样受体拮抗剂、免疫佐药、免疫调节剂、免疫应答剂、免 疫刺激剂、特异性免疫刺激剂、非特异性免疫刺激剂和免疫抑制剂或其 组合。
在404中，所述方法还包括向所述有源电极组件12施加足量的电流， 所述有源电极组件经皮给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物 含有治疗有效量的所述至少 一 种类阿片激动剂与所述至少 一 种类阿片拮
抗剂。在某些实施方案中，向有源电极组件12施加足量的电流包括向有 源电极组件12提供一段时间间隔的足够的电压和电流，以将治疗有效量的药物组合物从至少一活性剂l^存器34输送至生物界面18上的部位， 所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种类阿片激动剂和至少一种类 阿片拮抗剂。在某些实施方案中，施加足量的电流包括向有源电极组件 12提供一时间间隔的足够的电压和电流以基本上实现在延长的时间段内 对治疗有效量的药物组合物的持续输送或控制输送，以在对象中产生麻 醉、止痛或抗痛觉过敏治疗，所述药物组合物含有至少一种类阿片激动 剂和至少 一种类阿片拮抗剂。
图5显示诱导对象感觉缺失、痛觉缺失或抗痛觉过敏的典型方法500。
在502中，所述方法包括在对象的生物界面上设置离子电渗输送装 置的有源电极和对电极。在某些实施方案中，所述离子电渗药物输送装 置8可操作地离子电渗地输送含有有效量的至少一种类阿片激动剂和至 少 一种类阿片拮抗剂的药物组合物。
在504中，所述方法还包括离子电渗地输送协同量的药物组合物， 所述药物组合物诱导感觉缺失、诱导痛觉缺失的或诱导抗痛觉过敏并且 含有至少一种类阿片激动剂和至少一种类阿片拮抗剂。
图6显示治疗需要所述方法的对象的鸦片制剂依赖性和/或引起基本 上不含鸦片制剂的状态的示例性方法600。
在602中，所述方法包括将对象的生物界面18上的部位与可操作地 离子电渗地输送含有治疗有效量的至少 一种类阿片拮抗剂的药物组合物 的离子电渗药物输送8接触。
在604中，所述方法还包括经皮输送含有治疗有效量的至少一种类 阿片拮抗剂的治疗有效量的药物组合物。
在606中，所述方法还包括提供足量的电压和电流以将治疗有效量 的药物组合物输送至对象的生物界面18上的部位，以便引起所述基本上 不含鸦片制剂的状态，所述药物组合物含有治疗有效量的至少一种类阿 片拮抗剂。
图7显示治疗需要所述方法的对象的类阿片激动剂诱导的麻醉/呼吸 抑制的方法的示例性方法600。
在702中，所述方法包括将对象的生物界面18上的部位与可操作地 离子电渗地输送含有治疗有效量的至少 一种类阿片拮抗剂的药物组合物的离子电渗药物输送装置8接触。
在704中，所述方法还包括经皮输送含有治疗有效量的至少一种类 阿片拮抗剂的治疗有效量的药物组合物。
图8是根据一示例性实施方案显示经人类皮肤输送氢吗啡酮的时间 (min) vs.药物运输(/ig)图。将采用经取皮的人类皮肤作为进入中心腔的屏 障的Franz电池设备用于说明在实验室设置中经人类皮肤的运输。将氢吗 啡酮在水中稀释为1 mg/ml并设置为与离子电渗输送装置8的阳极面接 触。对该电池施力o 0.33 mA/cm2的电流密度并如时间(min) vs.药物运车lTOg) 图所说明的选取时间点。分析样品中氢吗啡酮的存在并将其作为时间的 函数作图。
如图9所示，根据一说明的实施方案，在氢吗啡酮的离子电渗输送 之后对天竺鼠血清样品进行质镨分析。将250/il血浆与1.25ml硼酸盐緩 冲液(每升水中11 g硼酸钠和6.5 g硼酸)在pH=8.9混合。将5 ng内标(氢 吗啡酮-d6)加入并混合。通过用2 ml曱醇然后2 ml去离子水洗涤而准备 好SPE管(Varian Inc. Harbor City, CA)。该样品在真空下使用和恢复。然 后用2 ml去离子水、2 ml 10 mM乙酸铵pH-4以及2 ml曱醇洗涤SPE 管。接着在高真空下干燥SPE管5分钟。用2 ml 80:20:2的二氯曱烷:异 丙醇氢氧化铵洗脱材料。在空气流、40°C下将洗脱液蒸发。然后将残 余物在75 Ml HPLC流动相中再生并注射至HPLC色谱柱上。HPLC-MS 是包括二元泵、脱气模块、自动取样器、柱室和质i普仪的Agilent Technologies (Palo Alto, CA.)llOO系列。该色i普4主为Zorbax SB-C18 150 rnrnx2.1 mmx5 /a (Agilent Technologies, Palo Alto， CA.)。该色i普斗主j呆持在 30°C。流动相由91:9的10 mM乙酸铵pH-4:乙腈组成。流速为0.25 ml/min。质i普仪使用选择离子监测(SIM)在ESI+模式下运行以获得最大灵 敏度。监测的离子为氢吗啡酮的m/z 286和氢吗啡酮-de的m/z 292。基于 0.25 ml的样品量，此分析的量化下限为0.2 ng/ml而监测的下限为0.1 ng/ml。
图10显示根据一示例性实施方案的天竺鼠体内试验的时间(min) vs. 氢吗啡酮(ng/ml)图。对于电极，使用基于聚乙烯膜的碳。衬片的背衬材 料来自3M(聚烯烃闭室泡沫医用背衬产品弁9773)。所述贮存器材料是聚酯织物(Textile Development Associates, #PETNF322.3030)、 17讓直径及 2 mm标称厚度。通过用2% wt/v羟丙基纤维素溶液(Klucel, MF Pharm, Hercules Corp.)饱和的方法特别处理圆盘并在对流箱中干燥。通过将21 mg氢吗啡酮HC1 (Sigma Chemical Co.,批号# 024K1167)溶于含有 0.155 M Na的10 ml緩冲液pH 4.55中以给出2.1 mg/mL的最终浓度，从 而制备输送液(抗坏血酸钠USP， Spectrum Chemical Co.，产品弁S1349,批 次# UH0989以及抗坏血酸钠USP、 Spectrum Chemical Co.,产品弁AS105， 批次# UI0026)。所有緩沖溶液和药液都在试验的同一天制成。村片是通 过将丝网印刷电极(TTI)设置在背衬材料的背衬上而制成。在此之上，设 置具有17mm孔的两层背村材料，其中打孔是为了覆盖所述碳电极。将 HPC处理的贮存器圓盘设置在所述孔中。将药物或其反溶液的等分试样 (325 /iL)设置于合适的贮存器上并允许其与涂覆的聚酯织物水合。(在对 照衬片的情况下，在输送侧使用单独的抗坏血酸盐緩沖液。)水合后(~2 min)，除去泡沫背衬材料的离型纸并用保护性亲水膜覆盖贮存器圓盘。 然后将另一离型纸衬垫(3M)设置在所述贮存器之上直至使用。
通过运行仪器控制和数据采集的电池测试软件(Solartron Analytical) 的8通道恒电位仪/恒电流仪(Solartron Analytical Model 1480)对所述衬片 提供动力。药物输送电极与阳极(+)连接而对电极与阴极(-)连接。电流在 受控电流方案下以1 mA (衬片面积2.27 cm2,电流密度0.44 mA/cm"输送 45min。该仪器记录经过衬片的总电压降，该电压降反映经过每个电极、 两界面的皮肤以及下面的组织的电压总数。在指定时间点收集样品并进 行分析，如图10所示。
包括摘要中所描述的，以上示例性实施方案的描述并不意味着无遗 漏的或将权利要求限制于公开的确切形式。尽管本文为了例证的目的描 述了具体的实施方案和实施例，但正如本相关领域技术人员所认识的， 在不偏离本公开的精神和范围的情况下可作出多种等同的修改。本文提
供的教导可应用于其它试剂输送系统和装置，不必是以上大体描述的示 例性的离子电渗活性剂系统和装置。例如，某些实施方案可包括额外的 结构。例如，某些实施方案可包括控制电路或子系统以控制施加于有源 电极元件20和对电极元件68的电压、电流或功率。再例如，某些实施
35方案可包括插入在最外侧的有源电极离子选择性膜22与生物界面18之 间的中间层。某些实施方案可包括额外的离子选择性膜、离子交换膜、 半渗透膜和/或多孔膜，以及用于电解质和/或緩冲物的额外的贮存器。
多种导电水凝胶是/>知的并用于医疗领域以给对象的皮肤提供电界 面或在装置内将电刺激与对象连接。水凝胶与皮肤水合，因此保护其免 受由于经过水凝胶的电刺激的烧伤，并使皮肤膨胀且允许活性组分更有 效的转移。这类水凝胶的实例在以下专利中公开美国专利第6,803,420、 6,576,712、 6，908，681、 6，596，401 、 6,329,488、 6,197,324、 5,290,585、 6,797,276、 5,800,685、 5,660,178、 5,573,668、 5,536,768、 5，489，624、 5,362,420、 5,338,490以及5,240995号，其全部内容以参考的形式全部引 入本文。这类水凝胶更多的实例在美国专利申请第2004/166147、 2004/105834和2004/247655号中公开，其全部内容以参考的形式全部引 入本文。多种水凝胶和水凝胶片的产品商标名包括Corium的CorplexTM、 3M的TegagelTM 、 BD的PuraMatrixTM 、 Bard的VigilonTM 、 Conmed Corporation的ClearSiteTM、 Smith & Nephew的FlexiGelTM、 Medline的 Derma-GelTM、 Johnson & Johnson的Nu-GeITM、以及Kendall的 CuragelTM,或得自Sun Contact Lens Co., Ltd的丙烯酸水凝胶薄膜。
在某些实施方案中，通过包括有源电极组件和对电极组件的离子电 渗装置能够输送化合物或组合物，所述电极组件与电源电连接以将活性 剂输送至生物界面上、生物界面中或经生物界面输送。有源电极组件包 括与电源正极相连的第一电极构件；具有药液的活性剂贮存器，所述 药液与第一电极构件接触并经第一电极构件对其施加电压；生物界面接 触构件，其可以是显微针阵列并置于活性剂贮存器的前表面；以及容纳 这些构件的第一盖或容器。对电极组件包括与电压源负极相连的第二 电极构件；含有电解质的第二电解质保存部件，所述电解质与第二电极 构件接触并经第二电极构件对其施加电压；以及容纳这些构件的第二盖
在某些其它的实施方案中，通过包括有源电极组件和对电极组件的 离子电渗装置能够输送化合物或组合物，所述电极组件与电源电连接以 将活性剂输送至生物界面上、生物界面中或经生物界面输送。所述有源电极组件包括与电压源正极相连的第一电极构件；具有电解质的第一 电解质贮存器，所述电解质与第一电极构件接触并经第一电极构件对其 施加电压；置于第一电解质保存部件前表面上的第一阴离子交换膜；置 于第一阴离子交换膜前表面的活性剂贮存器；生物界面接触构件，其可 以是显微针阵列并置于活性剂^存器的前表面；以及容纳这些构件的第 一盖或容器。对电极组件包括与电压源负极相连的第二电极构件；具 有电解质的第二电解质保存部件，所述电解质与第二电极构件接触并经 第二电极构件对其施加电压；置于第二电解质贮存器前表面上的阳离子 交换膜；置于阳离子交换膜的前表面并保存由第二电极构件经第二电解 质保存部件和阳离子交换膜对其施加电压的第三电解质贮存器；置于第 三电解质贮存器的前表面的第二阴离子交换膜；以及容纳这些构件的第
可将上述不同实施方案组合以提供其它的实施方案。本说明书中提 及的和/或列于申请数据单中的所有美国专利、美国专利申请公开、美国 专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物的全部内容以参考
的形式并入本文，其包括但不限于2000年3月3日以日本专利号3040517 授权的、具有日4^>开号H04-297277的、1991年3月27日提交的日本 专利申请序列号H03-86002;具有日本公开号2000-229128的、1999年2 月10日提交的日本专利申请序列号11-033076;具有日本公开号 2000-229129的、1999年2月12日提交的日本专利申请序列号11-033765; 具有日本公开号2000-237326的、1999年2月19日提交的日本专利申请 序列号11-041415;具有日本乂>开号2000-237327的、1999年2月19日 提交的日本专利申请序列号11-041416;具有日本公开号2000-237328的、 1999年2月22日提交的日本专利申请序列号11-042752;具有日本公开 号2000-237329的、1999年2月22日提交的日本专利申请序列号 11-042753;具有日本公开号2000-288098的、1999年4月6日提交的曰 本专利申请序列号11-099008;具有日本公开号2000-288097的、1999年 4月6日提交的日本专利申请序列号11-099009;具有PCT公开号WO 03037425的、2002年5月15日提交的PCT专利申请WO 2002JP4696; 2004年3月9日提交的美国专利申请序列号10/488970; 2004年10月29曰提交的日本专利申请2004/317317; 2004年11月16日提交的美国临时 专利申请序列号60/627,952; 2004年11月30日提交的日本专利申请序 列号2004-347814; 2004年12月9日提交的日本专利申请序列号 2004-357313; 2005年2月3日提交的日本专利申请序列号2005-027748; 2005年3月22日提交的日本专利申请序列号2005-081220; 2005年9月 30曰提交的美国临时专利申请序列号60/722,136; 2005年12月29日提 交的美国临时专利申请序列号60/754,688; 2005年12月30日提交的美 国临时专利申请序列号60/755,199;以及2005年12月30日提交的美国 临时专利申请序列号60/755,401。
正如相关领域的技术人员会容易地理解那样，本公开包括通过本文 所述的任^f可组成和/或方法来治疗对象的方法。
可修饰各种实施方案的方面，如果必要，以使用各种专利、申请和 出版物的系统、电路和概念来提供其它的实施方案，包括本文确定的那 些专利和申请。某些实施方案可包括所有上述膜、贮存器和其它结构， 而其它实施方案可省略某些膜、贮存器或其它结构。其它的实施方案可 使用额外的上述膜、贮存器及结构。其它的实施方案可省略某些上述膜、 贮存器和结构而使用额外的上述膜、贮存器和结构。
根据以上详细说明可进行这些和其它的改变。通常，在以下的权利 要求书中，用到的术语不应理解为限制说明书和权利要求书中公开的具 体实施方案，而应解释为包括所有由权利要求书限定的系统、装置和/或 方法。因此，本发明不受本公开的限制，而其范围完全由以下的权利要 求书确定。
权利要求
1.用于与疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛或癌症疼痛相关的至少一种疾病状态的全身疗法的方法，其包括将生物界面上的部位与离子电渗药物输送装置接触，所述离子电渗药物输送装置包括具有至少一活性剂贮存器的有源电极组件，所述至少一活性剂贮存器包括药物组合物，所述药物组合物至少含有至少治疗有效量的一种类阿片激动剂与至少一种类阿片拮抗剂；以及向所述有源电极组件施加足量的电流，以经皮给予治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的所述至少一种类阿片激动剂与所述至少一种类阿片拮抗剂。
2. 如权利要求1所述的方法，其中向所述有源电才及组件施加足量 的电流包括向所述有源电极组件提供足够的电压、电流或预定的时间间隔的电 流，用于将治疗有效量的所述药物组合物从所述至少一活性剂贮存器输 送至所述生物界面部位，所述药物组合物含有治疗有效量的所述至少一 种类阿片激动剂与所述至少一种类阿片拮抗剂。
3. 如权利要求l所述的方法，其中施加足量的电流包括 向所述有源电极组件提供一时间间隔的足够的电压和电流，以基本上实现在延长的时间段内所述药物组合物的持续输送或控制输送，以在 对象中产生麻醉、止痛或抗痛觉过壽文治疗，所述药物组合物含有治疗有 效量的所述至少 一种类阿片激动剂和所述至少 一种类阿片拮抗剂。
4. 如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种类阿片激动剂选自 内源性阿片肽、婴粟碱、半合成类阿片及全合成类阿片，或其类似物 或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。
5. 如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种类阿片激动剂选自(5c^7c^8]S-(-)-N-曱基-N-[7-(l-吡咯烷基)-l-氧杂螺(4,5)癸-8-基]-苯-乙酰胺 (U69,593)) 、[D國Ala2, N-Me-Phe4,Gly5-ol]脑啡肽(DAMGO)、 A-([D-Pen2,D-Pen5]-脑啡肽(DPDPE))、 丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、双 氢可待因、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、曱基哌啶、美沙酮、 吗啡、尼可吗啡、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、镇痛新、哌替啶、丙氧芬 以及替利定、或其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。
6. 如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种类阿片拮抗剂选自 [(-)-(lR，5R,9R)-5，9-二乙基-2-(3-呋喃基-曱基)-2，-羟基-6,7-苯并吗吩烷] (MR2266)、[烯丙基]2-酪氨酸-o:-氨基-异丁酸(Aib)-Aib-Phe-Leu-OH (ICI-174864)、 4-(3-羟苯基)-34-二曱基-a-苯基-l-哌啶丙醇(LY117413)、 6/5-纳曲醇、7-苯亚曱基纳屈酮(BNTX)、 b-富纳曲胺(b-FNA)、环佐辛、环丙 曱吗喃醇、地佐辛、二丙诺啡、左吗喃、美普他酚、曱碘化物、曱基纳 曲酮、nalide、纳美芬、纳美酮、烯丙吗啡、二烟酸烯丙吗啡、纳洛肼、 纳洛酮、纳屈酮、naltriben (NTB)、纳曲吲咮(NTI)、异硫氰酸纳曲。引咮 (NTII) 、 N-环丙基曱基-4,14- 二曱氧基-吗啡烷-6-酮(cyprodime)、 nor-binaltorphimine (nor-BNI) 、 oxllorphan、纳布啡以及反式-3,4画二曱基-4-苯基哌啶、或其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。
7. 如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种类阿片拮抗剂选自 氬吗啡酮或其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物；且所 述至少一种类阿片拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、纳美芬、纳洛肼、NTI、 nor-BNI、 LY25506、 LY9935、 LY255582以及LY117413、或其类似物或 衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。
8. 如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种类阿片拮抗剂选自 氬吗啡酮或其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物；且所 述至少一种类阿片拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、6(3-纳曲醇、纳美芬以及 纳洛肼、或其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。
9. 如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种类阿片拮抗剂选自 PALLADONE、 PALLADONE SR、 DILAUDID⑧以及盐酸氢吗啡酮；且 所述至少一种类阿片拮抗剂选自NARCAN 、 TREXAN 、 REVEX⑧、 NUBIAN⑧、盐酸纳络酮、盐酸纳屈酮、盐酸纳美芬以及盐酸纳布啡。
10. 如权利要求1所述的方法，其中与疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、 慢性疼痛或癌症疼痛有关的所述至少一种疾病状态包括癌症，化疗， 酒精中毒，截肢术(例如幻肢综合症)，背部、腿部或髋部问题(坐骨神经 痛)，糖尿病，面神经问题(三叉神经痛)，HIV感染或AIDS,多发性硬/(匕， 脊推手术，鸦片制剂诱导的麻醉/呼吸抑制，或鸦片制剂依赖的解毒。
11. 如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物还包括至少一种 活性剂，其选自疫苗、抗生素、佐剂、免疫佐剂、免疫原、耐受原、变 应原、toll样受体激动剂、toll样受体拮抗剂、免疫佐药、免疫调节剂、 免疫应答剂、免疫刺激剂、特异性免疫刺激剂、非特异性免疫刺激剂和 免疫抑制剂或其组合。
12. 如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种类阿片激动剂和至 少 一种类阿片拮抗剂以协同抗痛觉过每丈的有效量存在。
13. 整装的离子电渗药物输送系统，用于向对象的生物界面提供将一 种或多种治疗活性剂的经皮输送并且诱导对象有限时间的痛觉缺失或感 觉，其包括至少一活性剂贮存器，所述至少一活性剂贮存器包括用于诱导所述 对象痛觉缺失或感觉缺失的药物组合物，所述用于诱导对象痛觉缺失或 感觉缺失的药物组合物包括与至少 一种类阿片拮抗剂组合的至少 一种止 痛或麻醉活性剂；有源电极组件，其包括至少一有源电极元件，所述至少一有源电极 元件可操作地提供电动势，用于将所述诱导对象痛觉缺失或感觉缺失的 药物组合物由至少一活性剂贮存器驱动至所述对象生物界面，所述药物组合物含有与至少 一种类阿片拮抗剂组合的至少 一止痛或麻醉活性剂；电源，其与所述有源电极组件电连接，所述电源可梯:作地对所述有源电极组件提供电动势；以及生物相容的背衬，其设置为包装所述至少一活性剂贮存器和所述有 源电4及组件。
14. 如权利要求13所述的系统，其中所述至少一种类阿片激动剂选 自内源性阿片肽、婴粟碱、半合成类阿片及全合成类阿片，或其类似 物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。
15. 如权利要求13所述的系统，其中所述类阿片拮抗剂选自纳洛酮、 纳曲酮、6jS-纳曲醇、纳美芬以及纳洛肼、或其类似物或书f生物、或其药 物可接受的盐或溶剂化物。
16. 如权利要求13所述的系统，其中所述类阿片拮抗剂选自氢吗啡 酮或其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物；且所述至少 一种类阿片拮抗剂选自纳洛酮、纳曲酮、6|3-纳曲醇、纳美芬以及纳洛肼、 或其类似物或衍生物、或其药物可接受的盐或溶剂化物。
17. 如权利要求13所述的系统，其中所述电源包括至少一种化学电 池、超级电容器、燃料电池、二次电池、薄膜二次电池、纽扣电池、锂 离子电池、锌空气电池、镍金属氢化物电池。
18. 如权利要求13所述的系统，其还包括可操作地控制工作循环的电路，所述工作循环与在预定期间内输送 用于诱导所述对象痛觉缺失或感觉缺失的治疗有效量的所述药物组合物 相关，所述药物组合物包括与所述至少一种类阿片拮抗剂组合的所述至 少 一种止痛或麻醉活性剂。
19. 如权利要求13所述的系统，其中所述系统可操作地经皮输送协同抗痛觉过^t有效量的所述至少 一种类阿片激动剂和至少 一种类阿片拮 抗剂。
20. 如权利要求13所述的系统，其还包括用于将所述整装的离子电渗药物输送系统与所述对象的所述生物界 面物理连接的外侧粘合表面。
21. 如权利要求13所述的系统，其还包括 与所述电源电连接的控制器；包括与所述电源电连接的至少一对电极元件的对电极组件；以及 一个或多个电解质贮存器，所述一个或多个电解质贮存器包含电解质，所述电解质含有选自抗坏血酸、富马酸、乳酸及苹果酸、或其盐的至少一生物相容的抗氧化剂。
全文摘要
将一种或多种治疗剂经皮输送至生物界面的系统、装置和方法。提供离子电渗药物输送系统以将一种或多种治疗剂经皮输送至对象的生物界面。所述离子电渗药物输送系统包括至少一活性剂贮存器。所述至少一活性剂贮存器可包括含有至少一种类阿片激动剂和/或类阿片拮抗剂的药物组合物。
文档编号A61N1/34GK101321554SQ200680045026
公开日2008年12月10日 申请日期2006年9月29日 优先权日2005年9月30日
发明者达瑞克·卡特 申请人:Tti优而美株式会社