专利名称：系统输送活性剂的离子电渗方法和装置的制作方法
技术领域：
本公开大体上涉及离子电渗，更具体地，涉及在电动势和/或电流 的影响下，将活性剂经生物界面系统输送至对象的疼痛位点。
相关技术描述
离子电渗通过对电极施加较小电势，利用电动势和/或电流将活性 剂(例如带电物质、离子化化合物、离子药物、治疗剂、生物活性剂等) 转移至生物界面(例如皮肤、粘膜等)，所述电极靠近含有相同电性的活 性剂和/或其赋形剂的离子电渗室。
离子电渗装置通常包括有源电极组件和对电极组件，每一组件都
与电源的异性极或端子连接，所述电源例如化学电池或外电源。每一电
极组件通常包括施加电动势和/或电流的相应电极元件。这样的电极元件
通常包括牺牲元素或化合物，例如银或氯化银。所述活性剂可以是阳离
子或阴离子，并且所述电源可设置为施加基于活性剂极性的适当的电压
极性。离子电渗可有利地用于增强或控制活性剂的输送速率。所述活性
剂可储存于诸如空腔的贮存器中。参见例如，美国专利第5,395,310号。
或者，所述活性剂可储存于诸如多孔结构或凝胶的贝i存器中。可设置离
子交换膜以作为活性剂贮存器与生物界面之间的极性选择屏障。通常仅 对一种具体类型的离子(例如带电的活性剂)可渗透的膜防止带相反电荷的离子/人皮肤或粘膜回流。
商业上接受离子电渗装置取决于多种因素，例如制造成本、储存期 间的搁置寿命或稳定性、活性剂输送的效率和/或时间性、生物容量和/ 或处理的问题。期望解决一种或多种这些因素的离子电渗装置。此外， 期望能够将活性剂输送至对象的位点和/或能够在对象的位点提供有 利效果的装置，而不是在局部位点应用。
本公开涉及克服一种或多种上述不足并且涉及提供其它相关的优点。
发明概述
提供了通过使用离子电渗输送装置，将一种或多种活性剂系统输
送至对象的疼痛位点的方法。在某些实施方案中，该方法可包括确 定对象的疼痛位点；获得含有 一种或多种活性剂的离子电渗输送装置； 启动所述输送装置以便将所述一种或多种活性剂经所述对象的生物界 面经皮运输至所述对象的循环系统；以及允许所述对象的循环系统将 所述一种或多种活性剂输送至所述对象的疼痛位点。在某些方面，活 性剂可选自"卡因"类化合物。在其它方面，系统输送的方法可包括 选择对象生物界面上的位置， 一种或多种活性剂可经所述位置被运输 至供给对象的疼痛位点的循环系统。在某些这样的方面，所述系统输 送的方法可包括将所述对象生物界面上的所选择的位置与所述输送装 置接触。
提供了通过使用将一种或多种活性剂系统输送至对象的疼痛位点 的离子电渗装置来緩解对象的疼痛位点处疼痛的方法。在这样的方面， 将一种或多种活性剂输送足以緩解疼痛的 一段时间。
提供了在将一种或多种活性剂系统输送至对象的疼痛位点的方法 中使用的离子电渗装置。在某些这样的方面，提供在緩解对象的疼痛 位点的疼痛的方法中使用的所述装置。在某些实施方案中，使用离子 电渗装置的方法可包括确定对象的疼痛位点；获得含有一种或多种 活性剂的离子电渗装置；将所述对象生物界面上的位置与所述装置接 触；启动所述装置以便将所述一种或多种活性剂经所述对象的生物界面经皮运输至所述对象的循环系统；以及允许所述对象的循环系统将 所述一种或多种活性剂输送至所述对象的疼痛位点。在某些方面，活 性剂可选自"卡因"类化合物。
在某些方面，对象的疼痛位点可以是神经性疼痛的位点。在某些其 它实施方案中，疼痛位点可以是伤害性疼痛的位点。
在某些实施方案中，将一种或多种活性剂系统输送至对象的疼痛位 点的离子电渗装置是至少包括有源电极组件和对电极组件的装置。在某 些这样的实施方案中，所述有源电极组件至少包括可操作地供应第一极 性电势的有源电极元件和内部活性剂5&存器，并且所述对电极组件至少 包括可操作地施加第二极性电势的对电极元件。在至少一实施方案中， 将一种或多种活性剂输送至对象的疼痛位点包括向有源电极元件供给第 一极性电势并向对电极元件供给第二极性的电势。
在某些实施方案中，实施本文所述方法的输送装置可包括控制单元。 在某些这样的实施方案中，启动输送装置可包括运行所述控制单元。在 至少一实施方案中，控制单元可包括至少一开关。在某些这样的实施方 案中，将活性剂输送至对象位点的方法可包括启动该开关。在至少一其 它的实施方案中，控制单元可以是可编程的。在某些这样的实施方案中， 将活性剂输送至对象位点的方法可包括对所述控制单元编程。
在某些实施方案中，实施本文所述方法的输送装置可包括电源。在 某些方面，启动离子电渗装置可包括电连接电源以闭合包括对象的电路。
在某些实施方案中，如本文所述的系统输送活性剂的方法可包括使 用粘结剂将输送装置粘附在生物界面或生物界面的一部分。在某些实施 方案中，实施本文所述方法的输送装置可以是衬片的形式。
在某些实施方案中，生物界面可以是皮肤、皮肤的一部分、粘膜、 或粘膜的一部分。
附图中，相同的标号表示相似的元件或动作。附图中元件的尺寸 和相对位置不必按比例绘制。例如不同元件的形状和角度不是按比例 绘制的，并且这些元件中的某些是随意放大和放置的以提高附图的易读性。此外，所绘制的元件的具体形状并不意味着传达任何关于具体 元件的实际形状的信息，而是为了容易识别附图而单独选择元件的具 体形状。
图1A是一示例性实施方案的经皮药物输送系统的顶一见正^L图。 图1B是一示例性实施方案的经皮药物输送系统的顶视平面视图。 图2A是一示例性实施方案中包括有源电极组件和对电极组件的
图1A和图1B的离子电渗装置的示意图。
图2B是另一示例性实施方案中定位在生物界面上的图2A的离子
电渗装置的示意图，所述离子电渗装置具有任选的、拆下以暴露所述
活性剂的外侧释放村垫。
发明详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案 提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个 或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可 实现实施方案。在其它情况下，未详细说明或描述包括但不限于电压 和/或电流调节器在内的与离子电渗装置有关的公知结构以避免多余 的使实施方案难于理解的描述。
除非文中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语 "包括(comprise)"及其变体例如"包括(comprises)"和"包括 (comprising)"应解释为开放式的、含括式的意义，即"包括但不限于"。
在整个本说明书中提到的"一实施方案"或"实施方案"或"另 一实施方案"意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关 的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现 的短语"在一实施方案中"或"在实施方案中"或"在另一实施方案 中，，不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任 何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的 冠词"一"("a"、 "an"和"the")包括复数的对象，除非文中另外明确地 规定。因此，例如提到的包括"电子元件"的离子电渗装置包括单个电极元件，或两个或多个电极元件。还应当理解，术语"或，，通常以 其包括"和/或"的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
在本文和权利要求书中用到的术语"膜"是指可渗透的或不可渗 透的边界、层、屏障或材料。术语"膜"可进一步指界面。除非另外 规定，膜可采取固体、液体或凝胶的形式，并可具有或不具有明显的 网格、非交联结构或交联结构。
在本文和权利要求书中用到的术语"离子选择性膜"是指基本上 对离子具有选择性的、传递某些离子而阻止其它离子通过的膜。离子 选择性膜，例如可采取电荷选择性膜的形式，或可采取半透膜的形式。
在本文和权利要求书中用到的术语"电荷选择性膜"是指主要基 于离子带有的极性或电荷、基本上传递和/或基本上阻止离子的膜。电 荷选择性膜通常指离子交换膜，并且在本文和权利要求书中可互换使 用此术语。电荷选择性膜或离子交换膜可采取阳离子交换膜、阴离子 交换膜和/或双极性膜的形式。阳离子交换膜基本上允许阳离子通过而
基本上阻止阴离子。市售的阳离子交换膜的实例包括来自Tokuyama Co., Ltd的、名为NEOSEPTA、 CM-1、 CM隱2、 CMX、 CMS和CMB的
现有的阳离子交换膜。相反地，阴离子交换膜基本上允许阴离子通过而 基本上阻止阳离子。市售的阴离子交换膜的实例包括也来自Tokuyama Co., Ltd的、名为NEOSEPTA、 AM-1、 AM-3、 AMX、 AHA、 ACH和 ACS的现有的阴离子交换膜。
在本文和权利要求书中用到的术语"双极性膜"是指对两种不同 电荷或极性有选择性的膜。除非另外规定，双极性膜可采取单一膜结 构(unitary membrane structure)、 多层膜结构(multiple membrane structure)或层压膜(laminate)的形式。所述单一膜结构可包含含有阳离 子交换材料或基团的第一部分以及与第一部分相对的、包含阴离子交 换材料或基团的第二部分。所述多层膜结构(例如两层膜结构)可包含 与阴离子交换膜层压或以其它方式连接的阳离子交换膜。阳离子交换 膜与阴离子交换膜最初以不同结构开始，并且在所得的双极性膜结构 中保持或不保持其特殊性。
在本文和权利要求书中用到的术语"半透膜"是指基于离子尺寸或分子量的基本上具有选择性的膜。因此，半透膜基本上传递第一分 子量或尺寸的离子，而基本上阻止大于第一分子量或尺寸的第二分子 量或尺寸的离子的通过。在某些实施方案中，半透膜可允许某些分子 以第一速率通过，并允许某些其它分子以不同于第一速率的第二速率 通过。在其它实施方案中，所述"半透膜"可采取仅允许某些选择性 分子通过的选择性渗透膜的形式。
在本文和权利要求书中用到的术语"多孔膜，'是指对所讨论的离 子基本上不具有选择性的膜。例如，多孔膜是基于极性基本上不具有 选择性的膜，并且是基于对象的相关元素或化合物的分子量或尺寸基 本上不具有选择性的膜。
在本文和权利要求书中用到的术语"凝胶基质"是指某种类型的
贮存器，其采取以下的形式三维网状物、液体在固体中的胶悬体、 半固体、交联凝胶、非交联凝胶、冻胶样状态等。在某些实施方案中， 所述凝胶基质可以由缠绕的大分子(例如圓柱状微团)的三维网状物形 成。在某些实施方案中，凝胶基质可包括水凝胶、有机凝胶等。水凝 胶是指诸如凝胶形式并且基本上由水组成的交联亲水聚合物的三维网 状物。水凝胶可带有净正电荷或净负电荷，或可以是中性的。
在本文和权利要求书中用到的术语"贮存器"是指保存液态、固 态、气态、混合态和/或过渡态的元素、化合物、药物组合物、诊断组 合物、活性剂等的任何形式或机构。例如，除非另外规定，贮存器可 包含由结构形成的一个或多个空腔，并且可包含一个或多个离子交换 膜、半透膜、多孔膜和/或凝胶，如果其能够至少临时保存元素或化合 物。通常，贮存器用来保存在通过电动势和/或电流将生物活性剂排至 生物界面之前的所述生物活性剂。贮存器还可保存电解质溶液。
对象的疼痛通常是对所述对象组织的损伤的自然结果。这样的疼 痛通常是急性的并且是由称作伤害性感受器的特殊神经末梢的刺激引 起的。正如本文和所附的权利要求书中用到的，这样的疼痛称为"伤 害性疼痛"。伤害性感受器对包括烧伤、切口、感染、化学变化、压力 以及很多其它感觉在内的多种刺激做出响应，其中每种刺激均被所述对 象认为是疼痛。对这样的伤害性疼痛， 一旦起因被消除并进行复原过程，
10那么与所述损伤或其它刺激有关的压痛和疼痛通常将开始消散。
或者，对象在没有明显的损伤或其它刺激情况下可经历疼痛或慢性 疼痛，因为其可以持续几个月、几年、或甚至几十年。这样的疼痛主要 是由周围神经系统或中枢神经系统中的损伤导致的。尽管神经性疼痛的 确是真实的，^f旦起因可能是难以确定的。通常将神经性疼痛描述为刺痛
(shooting)、伤痛(stabbing)、烫痛(burning)或灼痛(searing)。如在本文和所 附的权利要求书中用到的，这样的疼痛被称为"神经性疼痛"。通常可 与神经性疼痛相关的疾病状态包括但不限于带状疱渗(带状疱渗病毒 感染、后疱渗疼痛)，癌症，化疗，酒精中毒，截肢(例如幻肢综合症)， 背部、腿部或髋部问题(坐骨神经痛)，糖尿病，面神经问题(三叉神经痛)， HIV感染或AIDS,多发性硬化症，以及脊推手术。t曼性疼痛还可在不知 道损伤或疾病的情况下发生。
在本文和所附的权利要求书中用到的"体循环，，通常是指经心血 管系统部分的血液运动，所述心血管系统将氧合血由心脏携带至躯干 并将乏氧血由4区干带回至心脏。在该心血管系统部分中，血液可流经 包括但不必限于动脉、微动脉、毛细管、樣i静脉及静脉的脉管。所述 心血管系统也称为循环系统。在本文和权利要求书中用到的体循环还 可指经淋巴系统的流体运动，所述淋巴系统由组织中收集淋巴并将其 返回至心血管循环系统。淋巴通常来源于由心血管系统渗漏至组织内 空间的血浆。在本文和权利要求书中用到的"系统输送"是指诸如活 性剂的化合物经体循环由 一 处至另 一 处的运动。
在本文和权利要求书中用到的"活性剂"是指从包括诸如鱼类、 哺乳动物、两栖动物、爬行动物、鸟类和人类在内的任何宿主，动物， 脊推动物或无脊推动物，引起生物反应的化合物、分子或处理方法。 活性剂的实例包括治疗剂、药剂、药品(例如药物、治疗化合物、药物 盐等)、非药品(例如化妆用物质等)、诊断剂、疫苗、免疫剂、局部或 全身麻醉剂或止痛剂、抗原或蛋白质或肽，例如胰岛素、化疗剂、抗 肿瘤剂。
在某些实施方案中，术语"活性剂，，还指活性剂自身及其药理学 活性的盐、药物或诊断可接受的盐、前药、代谢物、类似物等。在某些其它实施方案中，所述活性剂包括至少一种离子的、阳离子的、可 离子化的和/或中性的治疗药物和/或其药物可接受的盐。在其它实施方 案中，活性剂可包括一种或多种带正电荷的和/或在水性介质中能够形 成正电荷的"阳离子活性剂"。例如，许多生物活性剂具有容易转化为 正离子的官能团或具有在水介质中可离解为带正电离子及反离子的官 能团。例如，具有氨基基团的活性剂通常可采取固态铵盐的形式并在
适当pH值的水性介质中离解为游离的铵离子(NH4+)。其它活性剂可具 有容易转化为负离子的官能团或具有在水性介质中可离解为带负电的离
子及反离子的官能团。其它活性剂可以是极化的或可极化的，即在相对 于另一部分的一部分处具有极性。
术语"活性剂"还可指能够通过电渗流输送的电中性试剂、分子或 化合物。所述电中性试剂通常由例如电泳时的溶剂流进行携带。因此， 选择合适的活性剂是在相关领域技术人员的知识范围内的。
在某些实施方案中， 一种或多种活性剂可选自止痛剂、麻醉剂、疫 苗、抗生素、佐剂、免疫佐剂、免疫原、耐受原、变应原、toll样受体激 动剂、toll样受体拮抗剂、免疫佐药、免疫调节剂、免疫应答剂、免疫刺 激剂、特异性免疫刺激剂、非特异性免疫刺激剂和免疫抑制剂或其组合。
活性剂的其它非限制性实例包括利多卡因、阿替卡因以及其它卡因 类；吗啡、氢吗啡酮、芬太奴、羟考酮、氢可酮、丁丙诺啡、美沙酮以 及类似的类鸦片激动剂；琥珀酸舒马曲坦、佐米曲坦、盐酸那拉曲坦、 苯曱酸利扎曲坦、苹果酸阿莫曲坦、琥珀酸夫罗曲普坦、以及其它的5-羟色胺1受体亚型激动剂；瑞喹莫德、咪喹莫特以及类似的TLR 7和8 激动剂和拮抗剂；多潘立酮、盐酸格拉司琼、昂丹司琼以及其它这样的 止吐药；酒石酸唑吡坦以及类似的睡眠诱导剂；左旋多巴以及其它抗帕 金森药物；阿立哌唑、奥氮平、查硫平、利培酮、氯氮平和齐拉西酮以 及其它精神抑制剂；糖尿病药物例如艾塞那肽；以及治疗肥胖症和其它 疾病的肽和蛋白质。
麻醉活性剂或止痛剂的其它非限定性实例包括氨布卡因、丁卡因、 对氨苯酸异丁酯、阿莫拉酮、阿莫卡因、阿米洛卡因、阿托卡因、阿扎 卡因(azacaine)、苯卡因(bencaine)、表麻滴瞳液、苯佐卡因、N,N-二曱基丙氨酰基苯佐卡因、N,N-二甲基甘氨酰基苯佐卡因、甘氨酰基苯佐卡因、 /3-肾上腺素受体拮抗剂、贝托卡因、布美卡因、布比卡因、左旋布比卡因、 布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、美布卡因、 卡比唑卡因、卡铁卡因、centbucridine、 cepacaine、西他卡因、氯普鲁卡 因、己基苯酰爱康因、可卡因、假可卡因、环美卡因、地布卡因、异喹 卡因、二曱卡因、地哌冬、达克罗宁、爱康宁、ecogonidine、苯佐卡因、 依替卡因、优库平、非那可明、福莫卡因、heptacaine、 hexacaine、 hexocaine、 海克卡因、凯托卡因、亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、洛土卡因、丁 哌卡因、马比佛卡因、metacaine、曱基氯、麦替卡因、纳依卡因、奥他 卡因、奥索卡因、奥昔卡因、parenthoxycaine、 pentacaine、 phenacine、 苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚乙二醇单十二醚、泊利卡因、丙胺卡因、 丙吗卡因、普鲁卡因(]^(^( ^1^@)、羟普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、 丙哌卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、夸他卡因、rhinocaine、利索卡因、罗 多卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、幾丁卡因、托利卡因、曲喷卡因、 三卡因、三曱卡因、卓柯卡因、佐拉敏、其药物可接受的盐及其混合物。
在本文和权利要求书中用到的"抗原"或"抗原的"或"抗原性" 是指被机体认为是异质的并刺激免疫系统产生抗体的蛋白、多肽或碳 水化合物等；在本文和权利要求书中用到的"抗原决定簇"，通常还称 为"表位"，是指在抗原表面上的特定区域或结构(即"抗原位点")， 其可引起免疫应答，从而刺激能够识别并与抗原位点或结构相关的抗 原位点结合的抗体的产生。在本文和权利要求书中用到的抗原的"抗 原部分，，是能够与从个体获得的血清发生反应的部分，所述个体被来 自抗原的生物或抗原自身感染。
在本文和权利要求书中用到的包含与位于肺结核(M. ^6eroJas&) 抗原上的抗原决定簇"相似"的抗原决定簇的多肽是指引起免疫应答 的多肽，所述免疫应答与肺结核抗原引起的免疫应答相当。
在本文和权利要求书中用到的术语"免疫原"或"免疫原性"是 指任何引起免疫应答的试剂。免疫原的实例包括但不限于天然的或合 成的(包括修饰的)肽、蛋白、碳水化合物、脂类、低聚核苦酸(RNA、 DNA等)、化学品或其它试剂。在本文和权利要求书中用到的术语"多肽"包括任何长度的氨基 酸链，包括全长的蛋白，其中所述氨基酸残基由共价肽键连接。
在本文和权利要求书中用到的"变体"是指仅在存性置换和/或修 饰方面不同于天然抗原的多肽，由此保留了所述天然抗原的抗原性质。 通常，可通过修饰多肽序列和评价该修饰的多肽的抗原性质来鉴别这样 的变体。"保存性置换"是指氨基酸被另一具有相似性质的氨基酸置
换。通常，以下氨基酸基团表示存性变化(l)ala、 pro、 gly、 glu、 asp、 gln、 asn、 ser、 thr; (2) cys、 ser、 tyr、 thr; (3)val、 ile、 leu、 met、 ala、 phe; (4)lys、 arg、 his;以及(5)phe、 tyr、 trp、 his。还可以或或者通过例 如，对所述多肽的抗原性质或结构特性具有最小影响的氨基酸的删除或 添加来修饰变体。
在本文和权利要求书中用到的"融合蛋白"或"融合多肽"包括 经肽键连接到单个氨基酸链中的两种或多种蛋白/多肽序列。所述序列 可无需介入氨基酸而直接连接，或通过氨基酸序列接头而连接。
在本文和权利要求书中用到的术语"变应原"是指引起变应响应 的任何试剂。变应原的某些实例包括但不限于化学药品和植物、药物 (例如抗生素、血清)、食物(例如牛奶、小麦、蛋类等)、细菌、病毒、 其它寄生虫、吸入物(灰尘、花粉、香水、烟尘)和/或物理因素(热、光、 摩擦、辐射)。如本文用到的，变应原可以是免疫原。
在本文和权利要求书中用到的术语"佐剂"及其任何衍生是指修 饰另 一试剂的效应而当单独给予时几乎没有(如果有的话)直接效果的 试剂。例如，佐剂可增强药物的效力或效能，或者佐剂可改变或影响 免疫应答。
在本文和权利要求书中用到的术语"激动剂"是指能够与受体(例 如Toll样受体等)结合以产生细胞响应的化合物。激动剂可以是与受体 直接结合的配体。任选地，激动剂可通过与另一直接结合受体的分子 形成配合物而与受体间接结合，或者通过产生化合物的修饰而直接与 受体结合。
在本文和权利要求书中用到的术语"拮抗剂"是指能够与受体(例 如Toll样受体等)结合以抑制细胞响应的化合物。拮抗剂可以是与受体直接结合的配体。任选地，拮抗剂可通过与另一直接结合受体的分子 形成配合物而与受体间接结合，或者通过产生化合物的修饰而直接与 受体结合。
在本文和权利要求书中用到的术语"止痛剂"是指减少(lessen)、 减轻(alleviate)、减少(reduce)、解除(relieve)或根除(extinguish)对象身体 区域的神经感觉的试剂。在某些实施方案中，所述神经感觉涉及疼痛， 在其它方面，所述神经感觉涉及不适、骚痒、灼痛、发炎、麻刺感、"蠕 动"、紧张、温度波动(例如发烧)、炎症、疼痛或其它神经感觉。
相关领域的技术人员会认识到，某些试剂既可作为止痛剂又可作为 麻醉剂，这取决于境况和其它包括但不限于剂量、输送方法、医疗条件 或医疗方法以及单个对象基因组成的变量。此外，通常用于其它目的的 试剂可在某些境况下或在特定条件下具有局部麻醉或稳定膜的性能。
在本文和权利要求书中用到的术语"有效量"或"治疗有效量" 包括剂量上和在必要时间段内有效以获得所需结果的量。包含药4勿制 剂的组合物的有效量可根据诸如对象的疾病状态、年龄、性别及体重 等因素而变化。
在本文和权利要求书中用到的术语"赋形剂(vehicle)"、"载体 (carrier)","药物赋形剂"、"药物载体"、"药物可接受的赋形剂"、"药 物可接受的载体"、"诊断赋形剂"、"诊断载体"、"诊断可接受的赋形 剂"或"诊断可接受的载体"可互换使用，这取决于用途是医物还是 诊断，并且是指药物可接受的或诊断可接受的固体或液体、稀释剂或 封装剂、填充剂或携带剂，其通常用于制药业或诊断业以制备药物组 合物或诊断组合物。赋形剂的实例包括适合用于与对象接触的任何液 体、凝胶、药膏、乳剂、溶剂、稀释剂、流质软膏基质、泡嚢、脂质 体、nisome、 ethasome、转铁体、病毒颗粒、环状低聚糖、非离子型表 面活性剂泡嚢、磷脂表面活性剂嚢泡、胶束等。
在某些实施方案中，药物赋形剂可指包含和/或输送药理学活性剂、 但通常被-现为药理学非活性的组分。在某些其它的实施方案中，当施用 于诸如粘膜或皮肤位点时，药物赋形剂可通过提供例如对施用位点的保 护使之免受诸如损伤、进一步的损伤或暴露于自然环境等疾病状态而具有一定的治疗效果。因此，在某些实施方案中，所述药物赋形剂可在制 剂中不采用药理学试剂的情况下用于保护。
在本文和权利要求书中用到的术语"环糊精"是指任何环状低聚 糖家族。有时也被称为环状淀粉的环糊精是由，但不必限于，如淀粉酶
中的a-(l,4)糖苷键连接的五个或更多个D-葡萄糖苷单元组成的。已很好 地表征了具有32个1,4-吡喃型葡萄糖单元之多的环糊精。通常，环糊精 在一个环中包含，但不必限于，6个至8个吡喃型葡萄糖单元，通常命 名为a-环糊精(6个单元)、/3-环糊精(7个单元)和7-环糊精(8个单元)。这 些可以是天然存在的或合成产生的。
在本文和权利要求书中用到的"连同"及其任何变体是指给予活 性剂、赋形剂、载体等的同时、之前或随后给予其它的活性剂、赋形 剂、载体等。
在本文和权利要求书中用到的术语"对象"通常指任何宿主、动 物、脊推动物或无脊推动物，并包括鱼类、哺乳动物、两栖动物、爬 行动物、鸟类以及尤其是人类。
在本文和权利要求书中用到的"控制器"可视为"控制单元"。 本文提供的标题仅为了方便而不是解释实施方案的范围或含义。 图1A和图1B示出了用于将一种或多种活性剂输送至对象的示例 性的经皮药物输送系统6。系统6包括离子电渗装置8，以及电源16， 离子电渗装置8包括有源电极组件12和对电极组件14。所述有源电 极组件12和对电极组件14与电源16电连接以便通过离子电渗将包含 于所述有源电极组件12中的活性剂提供给生物界面18 (例如皮肤或粘 膜的一部分)。在某些实施方案中，所述离子电渗装置8可任选地包括 外侧粘合表面19以便将离子电渗装置8与所述对象的生物界面18物理 连接。
如图2A和2B所示，乂人有源电才及组件12的内部20至外侧22,所述 有源电极组件12包括有源电极元件24、储存电解质28的电解质贮存 器26、内部离子选择性膜30、储存活性剂36的内部活性剂贮存器34、 任选地贮藏额外的活性剂40的任选的最外侧离子选择性膜38、被最外 侧离子选择性膜38的外表面44携带的任选的其它活性剂42、以及任选的外侧释放衬垫46。
有源电极组件12还可包括在有源电极组件12的两层之间的任选 的内部密封衬垫32(未示出)，例如，在内部离子选择性膜30与内部活性 剂贮存器34之间。所述内部密封衬垫，如果存在，将会在对生物界面18 应用所述离子电渗装置之前被移去。将在下文详细讨论每一上述元件或 结构。
有源电极元件24与电源16的第一电极16a电连接并置于有源电 极组件12中，以4更经由有源电4及组件12的多个其它部件施加电动势以 运输活性剂36、 40、 42。在通常的使用条件下，施加电动势的大小通常 为根据治疗或诊断有效剂量方案输送一种或多种活性剂所需的大小。 在某些实施方案中，选择该大小使其满足或可超过通常使用的运行所 述离子电渗输送装置8的电化学势。
所述有源电极元件24可采取多种形式。在一实施方案中，所述有源 电极元件24可有利地采取基于碳的有源电极元件。这样的有源电极元件 可以例如包含多层，例如含碳的聚合物基质和含有碳纤维或碳纤维纸的 导电片，如2004年10月29日提交的、共同转让的、待审的日本专利申 请2004/317317所述。所述基于碳的电极是惰性电极，因为其自身不经历 或参与电化学反应。因此，惰性电极通过在施加于系统的电势下能够接 受或贡献电子的化学物质的氧化或还原(例如通过水的还原或氧化产生离 子)来分配电流。惰性电极另外的实例包括不锈钢、金、铂、电容性碳或 石墨。
或者，还可使用牺牲导电材料的有源电极，例如化合物或汞齐。牺 牲电极不引起水的电解，但其自身将被氧化或还原。通常，对于阳极， 可使用金属/金属盐。这种情况下，所述金属将氧化为金属离子，然后将 作为不可溶的盐而沉淀。这样的阳极的实例包括Ag/AgCl电极。在阴极 发生逆反应，其中金属离子被还原并且相应的阴离子由该电极的表面释 放。
电解质贮存器26可采取多种形式，包括能够保存电解质28的任何 结构，并且在某些实施方案中，甚至可以是电解质28自身，例如，当电 解质28是凝胶、半固体或固体形式时。例如，电解质贮存器26可采取袋或其它容器，具有孔隙、空腔或间隙的膜的形式，尤其是当电解质28
是液体时。
在一实施方案中，电解质28在水性介质中包含离子或可离子化的组 分，所述组分可将电流传导至所述有源电极元件或由所述有源电极元件 传导出电流。合适的电解质包括，例如盐的水溶液。优选地，所述电解 质28包括生理离子的盐，例如，钠、钾、氯和磷酸盐。
当使用惰性电极时， 一旦施加电势，在所述有源电极组件和所述对 电极组件处的水都被电解。在某些实施方案中，例如当所述有源电极组 件是阳极时，水被氧化。因此，从水中除去氧气而产生质子(H+)。在一实 施方案中，电解质28还可包含抗氧化剂。在某些实施方案中，所述抗氧 化剂选自具有比例如水的电势低的抗氧化剂。在这样的实施方案中，所 选抗氧化剂被消耗而不是出现水的水解。在某些其它实施方案中，在阴 极处使用氧化形式的抗氧化剂而在阳极处使用还原形式的抗氧化剂。生 物相容的抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸(维生素C)、生育酚(维 生素E)或柠檬酸钠。
如上所述，电解质28可采取贮藏在贮存器26中的水溶液的形式， 或分散在能够保存大量水的水凝胶或亲水聚合物中的形式。例如，合适 的电解质可采取0.5 M富马酸二钠盐0.5 M聚丙烯酸0.15 M抗氧化剂的 溶液的形式。替代的或额外的组分可包括抗坏血酸盐、乳酸盐等。
如果装置内包括内部离子选择性膜30,则通常设置该膜以便分隔电 解质28与内部活性剂贮存器34。内部离子选择性膜30可采取电荷选择 性膜的形式。例如，当活性剂36、 40、 42包含阳离子活性剂时，内部离 子选择性膜38可采取阴离子交换膜，选择性地基本上传递阴离子而基本 上阻止阳离子。内部离子选择性膜30可有利地防止在电解质28和内部 活性剂!^存器34之间不希望的元素或化合物的转移。例如，内部离子选 择性膜30可防止或抑制钠离子(Na+)从电解质28的转移，这可增加离子 电渗装置8的转移速率和/或生物相容性。
内部活性剂贝i存器34通常设置在内部离子选择性膜30和最外侧的 离子选择性膜38之间。内部活性剂贮存器34可采取多种形式，包括能 够临时保存活性剂36的任何结构。例如，内部活性剂贮存器34可釆取袋或其它容器，具有孔隙、空腔或间隙的膜的形式，尤其是当活性剂36 是液体时。内部活性剂^存器34还可包括凝胶基质。
任选地，最外侧的离子选择性膜38通常设置在有源电极组件12的 有源电极元件24的对面。如图2A和图2B是示出的实施方案中，最外 侧的膜38可釆取离子交换膜的形式，离子交换膜38的孔48 (为了说明的 清晰，在图1和图2中仅示出了一个)包含离子交换材料或基团50 (为了 说明的清晰，在图1和图2中仅示出了三个)。在电动势或电流的影响下， 离子交换材料或基团50基本上选择性地传递与活性剂36、 40相同极性 的离子，而基本上阻止相反极性的离子。因此，最外側的离子交换膜38 是电荷选择性的。当活性剂36、 40、 42是阳离子(例如利多卡因)时，最 外侧的离子选择性膜38可采取阳离子交换膜的形式，因此允许阳离子活 性剂通过而阻止存在于生物界面如皮肤中的阴离子的回流。或者，当活 性剂36、 40、 42是阴离子时，最外侧的离子选择性膜38可采取阴离子 交换膜的形式，因此允许阴离子活性剂通过。
最外侧的离子选择性膜38可任选地贮藏活性剂40。不被理论限制， 在没有电动势或电流的情况下，离子交换基团或材料50临时保存与活性 剂极性相同的离子，并且当在电动势或电流的影响下被相似极性或电荷 的替代离子取代时，基本上释放那些离子。
或者，最外侧的离子选择性膜38可采取尺寸选择性的半透膜或微孔 膜的形式。在某些实施方案中，这样的半透膜可有利地贮藏活性剂40， 例如通过4吏用可拆卸地释放的外侧释^i:衬垫46来保存活性剂40，直至外 侧释放衬垫46在使用前被拆下。
最外侧的离子选择性膜38可任选地预载额外的活性剂40，例如离子 化的或可离子化的药物或治疗剂或诊断剂和/或极化的或可极化的药物或 治疗剂或诊断剂。当最外侧的离子选择性膜38是离子交换膜时，大量的 活性剂40可与离子交换基团50在最外侧的离子选择性膜38的孔隙、空 腔或间隙48中结合。
未与材料的离子交换基团50结合的活性剂42可作为另外的活性剂 42附着在最外侧的离子选择性膜38的外表面44。或者或此外，所述另 外的活性剂42可完全沉积在和/或附着在最外侧的离子选择性膜38的外表面44的至少一部分上，例如通过喷雾、液泛、喷涂、气相沉积和/或其 它方式。在某些实施方案中，所述另外的活性剂42可充分地覆盖外表面 44和/或具有足够的厚度以形成明显的层52。在其它实施方案中，所述另 外的活性剂42根据术语的常规含义在体积、厚度或覆盖率方面可能不足 以形成层。
活性剂42可以多种高度浓缩的形式沉积，例如固体形式、接近饱和 溶液的形式或凝胶的形式。如果是固体形式，可提供水合作用的来源， 或者将其集成到有源电极组件12中，或在使用前从其外部使用。
在某些实施方案中，活性剂36、额外的活性剂40和/或另外的活性 剂42可以是相同或相似的组分或元素。在其它实施方案中，活性剂36、 额外的活性剂40和/或另外的活性剂42可互为不同的组分或元素。因此， 第一类型的活性剂可储存于内部活性剂贮存器34中，而第二类型的活性 剂可贮藏于最外侧的离子选择性膜38中。在此实施方案中，第一类型或 第二类型的活性剂可作为所述另外的活性剂42沉积在最外侧的离子选择 性膜38的外表面44上。作为其它选择，第三类型的活性剂组分或元素 可作为所述另外的活性剂42沉积在最外侧的离子选择性膜38的外表面 44上。在另一实施方案中，第一类型的活性剂可作为活性剂36储存于内 部活性剂贮存器34中，并且作为额外的活性剂40贮藏在最外侧的离子 选择性膜38中，而第二类型的活性剂可作为所述另外的活性剂42沉积 在最外侧的离子选择性膜38的外表面44上。通常，在使用一种或多种 不同活性剂的实施方案中，活性剂36、 40、 42具有共同的极性以防止活 性剂36、 40、 42互相竟争。其它组合是可能的。
外侧释放衬垫46通常可设置为叠加或覆盖由最外侧的离子选择性 膜38的外表面44携带的另外的活性剂42。外侧释放衬垫46可在施加 电动势或电流之前的储存期间保护所述另外的活性剂42和/或最外侧的 离子选择性膜38。外侧释放衬垫46可以是由防水材料制成的可选择性地 可释放的衬垫，例如通常与压敏粘合剂结合的释放衬垫。
在电极组件和生物界面18之间可使用界面耦合媒质(未示出)。界面 耦合媒质可以，例如采取粘合剂和/或凝胶的形式。所述凝胶可以，例如 釆取水凝胶的形式。选择适合的生物粘附凝胶剂在相关领域技术人员的知识范围内。
在图2A和图2B示出的实施方案中，由对电极组件14的内部64至 外側66,对电极部件14包括对电极元件68、 4诸存电解质72的电解质 贮存器70、内部离子选择性膜74、储存緩沖材料78的任选的緩沖贮存 器76、任选的最外侧的离子选择性膜80、以及任选的外侧释放衬垫82。
对电极元件68与电源16的第二电极16b电连接，第二电极16b具 有与第一电极16a相反的极性。在一实施方案中，对电极元件68是惰性 电极。例如，对电极元件68可采取以上讨论的基于碳的电极元件。
电解质贮存器70可采取多种形式，包括能够保存电解质72的任何 结构，并且在某些实施方案中，甚至可以是电解质72自身，例如当电解 质72是凝胶、半固体或固体形式时。例如，电解质贮存器70可采取袋 或其它容器、或带有孔隙、空腔或间隙的膜的形式，尤其是当电解质72 是液体时。
电解质72通常置于对电极元件68与最外侧的离子选择性膜80之间， 与对电极元件68最接近。如上所述，电解质72可提供离子或贡献电荷 以防止或抑制在对电极元件68上形成气泡(例如氢气或氧气，这取决于电 极的极性)，并且可防止或抑制酸和/或碱的形成或者将其中和，这可提高 效率和/或降低对生物界面18产生刺激的电势。
内部离子选择性膜74置于电解质72与緩冲材料78之间和/或将电解 质72与緩冲材料78分开。内部离子选择性膜74可采取电荷选择性膜的 形式，例如，已说明的基本上允许第一极性或电荷的离子通过而基本上 阻止第二、相反极性的离子通过的离子交换膜。内部离子选择性膜74通 常传递与经过最外侧的离子选择性膜80的离子的极性或电荷相反的离子 而基本上阻止相同极性或电荷的离子。或者，内部离子选择性膜74可采 取尺寸选择性的半透膜或孩i孔膜的形式。
内部离子选择性膜74可防止不希望的元素或化合物转移至緩冲材料 78。例如，内部离子选择性膜74可防止或抑制氢氧根(OH-)或氯离子(Cr) 由电解质72转移至緩冲材料78。
任选的緩冲贮存器76通常设置在电解质贮存器与最外侧的离子选择 性膜80之间。緩冲贮存器76可采取能够临时保存缓冲材料78的多种形式。例如，緩冲贮存器76可采取空腔、多孔膜或凝胶的形式。
緩冲材料78可提供由最外側的离子选择性膜42向生物界面18转移 的离子。因此，緩冲材料78可以例如包括盐(例如NaCl)。
对电极组件14的最外侧的离子选择性膜80可采取多种形式。例如， 最外側的离子选择性膜80可采取电荷选择性离子交换膜的形式。通常， 对电极部组14的最外侧的离子选择性膜80对带有与有源电极组件12的 最外侧的离子选择性膜38的电荷或极性相反的电荷或极性的离子具有选 择性。因此，最外侧的离子选择性膜80是阴离子交换膜，其基本上传递 阴离子并阻止阳离子，从而防止阳离子由生物界面的回流。合适的离子 交换膜的实例如上所述。
或者，最外侧的离子选择性膜80可采取半透膜的形式，基于离子尺 寸或分子量，其基本上传递和/或阻止离子。
外侧释放衬垫82通常可设置为叠加或覆盖最外侧的离子选择性膜80 的外表面84。外侧释放衬垫82在图2A的适当位置示出而在图2B中移 去。外侧释放衬垫82可在施加电动势或电流之前的储存期间保护最外侧 的离子选择性膜80。外侧释放衬垫82可以是由防水材料制成的可选择性 地可释放的衬垫，例如通常与压敏粘合剂结合的释放衬垫。在某些实施 方案中，外侧释放衬垫82可以是与有源电极组件12的外侧释放衬垫46 同延的。
离子电渗装置8还可包括与形成有源电才及组件和对电极组件12、 14 的各种其它结构的暴露面相邻的惰性造型材料186。造型材料86可有利
地对有源电极组件和对电极组件12、 14的各种结构提供环境保护。封套 有源电极组件和对电极组件12、 14的是护罩材料90。
从图2B中最好地看出，有源电极组件和对电极组件12、 14设置在 生物界面18上。设置在生物界面上可闭合电路，允许施加电动势和/或允 许电流从电源16的一电极16a经有源电极组件、生物界面18和对电极 组件14向另一电极16b流动。
使用中，最外侧的有源电极离子选择性膜38可设置为直接与生物界 面18接触。或者，可在最外侧的有源电极离子选择性膜22和生物界面 18之间使用界面耦合媒质(未示出)。界面耦合媒质可以例如采取粘合剂和/或凝胶的形式。所述凝胶可以例如采取吸水凝胶(hydrating gel)或水凝 胶(hydrogel)的形式。如果使用，所述界面耦合々某质应对活性剂36、 40、 42是可渗透的。
在某些实施方案中，选择电源16以提供足够的电压、电流和/或持续 时间以保证由所述J^存器34并经生物界面(例如膜)输送一种或多种活性 剂36、 40、 42以赋予期望的生理效应。电源16可采取一种或多种化学 电池、超级电容器(super-or ultra-capacitor)、燃料电池、二次电池、薄膜 二次电池、纽扣电池、锂离子电池、锌空气电池、镍金属氢化物电池等 形式。电源16可以例如提供12.8 VDC的电压，0.8 V DC的公差以及0.3 mA的电流。电源16可与有源电极组件12和对电极组件14通过控制电 路如碳纤维带选择性地电连接。离子电渗装置8可包括分立电路元件和/ 或集成电路元件以控制输送至电极组件12、 14的电压、电流和/或功率。 例如，离子电渗装置8可包括二极管以向电极元件24、 68提供恒定电流。
正如以上的建议， 一种或多种活性剂36、 40、 42可采取一种或多种 阳离子或阴离子药物或其它治疗剂或诊断剂的形式。因此，相应地选择 电源16的电极或端子以及最外侧的离子选择性膜38、 80和内部离子选 择性膜30、 74的选择性。
在电渗期间，经过如上所述的电极组件，电动势导致带电活性剂分 子以及离子和其它带电組分从生物界面迁移至生物组织。该迁移可导致 活性剂、离子和/或其它带电组分在超出所述界面以外的生物组织内的积 聚。在电渗期间，除了带电分子响应排斥力的迁移以外，还有经过电极 和生物界面至组织的溶剂(例如水)的电渗流。在某些实施方案中，电渗溶 剂流增强了带电的和不带电的分子的迁移。经过电渗溶剂流增强的迁移 尤其会随分子大小的增加而出现。
在某些实施方案中，活性剂可以是较高分子量的分子。在某些方面， 分子可以是极性聚合电解质。在某些其它方面，分子可以是亲脂性的。 在某些实施方案中，这样的分子可以是带电的，可具有较少静电荷，或 在有源电极内的情况下可以是不带电的。在某些方面，这样的活性剂在 离子电渗排斥力下迁移较差，与在这样的力影响下小的、带更多电荷的 活性剂的迁移形成对照。因此，这些更高分子量的活性剂可主要通过电渗溶剂流经生物界面被携带至下面的组织中。在某些实施方案中，高分 子量的聚合电解质活性剂可以是蛋白、多肽或核酸。在其它实施方案中， 活性剂可以与另一试剂混合以形成能够通过上述主题方法之一运输跨过 生物界面的配合物。
在某些实施方案中，经皮输送系统6包括用于提供将一种或多种治 疗活性剂或诊断活性剂36、 40、 42经皮输送至生物界面18的离子电渗 输送装置8。所述输送装置8包括含有至少一活性剂贮存器和至少一有源 电极元件的有源电极组件12,所述至少一有源电极元件可操作地提供电 动势以从所述至少一活性剂贮存器驱动活性剂。所述输送装置8可包括 含有至少一对电极元件68的对电极组件14，以及与所述至少一有源电核^ 元件24和所述至少一对电极元件68电连接的电源16。在某些实施方案 中，离子电渗输送装置8还可包括装载于所述至少一活性剂贮存器34的 一种或多种活性剂36、 40、 42。
提供将一种或多种活性剂系统输送至对象位点的离子电渗装置及方 法。在某些方面，活性剂被输送至的位点可以是疼痛被鉴别出或诊断出 的位点。在某些这样的方面，该方法可包括首先鉴别疼痛位点。在某些 实施方案中，将一种或多种活性剂输送至这样的位点可以是为了减轻该 4立点处的疼痛。
正如本文其它地方所公开的，疼痛可以是神经性的或伤害性的。神 经性疼痛可以是慢性的，这需要长期治疗。由于神经性疼痛的起因可能 是未知的或是不可控的，所以在一实施方案中，处理可包括长期给予改 善疼痛的药物，例如本文确定的麻醉活性剂或止痛剂。这样的试剂可通 过将一种或多种装置应用于生物界面18 (例如皮肤或粘膜)而被动给予， 所述生物界面18是在对象经历神经性疼痛处或其附近区域。 一旦所述装 置与所述界面接触，试剂便可由所述装置扩散至所述界面上或所述界面 内以发挥其减轻疼痛的作用。或者，通过装置经生物界面和组织主动可 以将试剂有利地给予至体循环，藉此所述试剂可局部地并较广泛地发挥 其治疗作用。例如，在一实施方案中，经生物界面的区域部分给予活性 剂，所述活性剂可由所述生物界面的区域部分进入血流中并且可^皮系统在某些实施方案中，正如本文更详细的描述，所述主动给予麻醉剂或止 痛剂的装置是离子电渗装置。
在某些实施方案中，如本文所公开的，根据用于系统输送活性剂的 任一方法所使用的输送装置可选自本文其它地方描述并公开的任何离子 电渗装置。在某些方面，为了使用，可以选择输送装置。在某些这样的 方面，所选择的输送装置可从包装中移去并为使用做好准备。在其它这 样的方面，所述输送装置可通过移去释放衬垫而为使用做好准备。
在某些实施方案中，如本文公开的方法可包括使用离子电渗输送装 置将离子电渗输送装置与对象的生物界面物理连接，以及启动所述装置 以便将活性剂经所述生物界面并进入或通过组织而运输进入对象的循环 系统中。在某些方面，可在接触生物界面之前启动装置。在某些实施方 案中，活性剂可选自卡因类的麻醉化合物或止痛剂。
在某些方面，可在特定的持续时间内输送活性剂。在某些这样的实 施方案中，可选择输送持续时间以便足以减轻疼痛。在某些方面，输送 持续时间可根据经验而定。例如，持续时间可基于减轻由所述对象识别 的疼痛而确定。在其它方面，输送持续时间可建立在由例如离子电渗装 置输送活性剂的速率而确定的输送剂量的基础上。通过装置输送的持续 时间可取决于多种因素，其包括例如在有源电极结构内的活性剂的浓度、 施加电势的大小以及经过生物界面和组织的活性剂的通量。可以例如基 于临床研究结果来容易地建立输送持续时间和活性剂有效剂量的方法方 案。
在某些方面，可由对象人工控制输送持续时间。例如，对象可通过 人工启动开关来开始输送活性剂。然后该对象可通过人工复原开关而结 束输送。在某些这样的实施方案中，所述对象可在预定的持续时间后结 束输送。在其它这样的实施方案中，所述对象可在一旦注意到生理效应 时，例如疼痛降低至该对象可接受的水平时，就结束输送。在其它这样 的实施方案中，可根据测量和监测对象血流中的活性剂或某些其它相关 化合物的水平来复原所述装置以结束输送。可采用适合的监测仪器自动 进行这样的检测，或者通过对周期性采集的并用于分析所述活性剂或相 关化合物的血样进行4全测来进行所述监测。在某些实施方案中，输送持续时间可自动控制。例如，具有可编程 控制单元的离子电渗输送装置可在生物界面接触该装置前进行编程。在 接触生物界面后的某个时间，该装置可自动启动以开始输送活性剂，并 且在编程设定的预定持续时间后复原以结束输送活性剂。或者，所述装 置可人工启动以开始输送并自动复原以结束输送。在某些方面，编程设 定的输送持续时间可由先前建立的输送具体活性剂的条件而确定。例如， 可以确定为对象提供所需生理效应的剂量水平。在某些实施方案中，输 送装置可制成具有当使用该装置时不能改变的固定程序。在某些这样的 实施方案中，由于所述装置与生物界面接触，该程序和该装置的启动可 自动进行。或者，可人工开始所述固定程序并启动所述装置。
在某些实施方案中，如本文公开的方法和装置可以脉沖方式进行， 其中输送脉冲之间的间隔可编程为具有很大不同，取决于该装置的具体 用途和/或治疗需要。在这样的实施方案中，例如，设定的活性剂的脉冲 输送可提供活性剂正在进行的循环水平。循环水平可如此选择，例如， 在一定条件下治疗慢性疾病而不显示毒性， 一定水平的毒性在该条件下 可能是不利的副作用。
在某些方面，可将一种或多种活性剂离子电渗地给予对象用于系统 输送至所述对象的神经性疼痛的位点。在某些这样的方面，神经性疼痛 会减轻。本文公开的方法和装置可有利地应用于治疗这样的疾病状态， 尤其是其中这样的疾病状态是慢性的并且因此可从正在进行的、长期的 给药和输送中受益。例如，在某些实施方案中，活性剂例如卡因类的麻 醉剂和止痛剂，可在足以维持减緩'l"曼性疼痛的治疗水平上离子电渗地给 予并系统输送。在某些其它的实施方案中，活性剂可以脉沖的方式给予 以维持减緩疼痛。在某些实施方案中，神经性疼痛例如可与诸如以下的
疾病状态有关癌症，化疗，酒精中毒，截月支(例如幻肢综合症)，背部、 腿部或髋部问题(坐骨神经痛)，糖尿病，面神经问题(三叉神经痛)，HIV 感染或AIDS，多发性^哽化症，或脊推手术。在某些其它的实施方案中， 神经性疼痛可与带状疱瘆(带状疱渗病毒感染、后疱瘆疼痛)有关。
在某些方面，本文公开的方法和装置可应用于减轻伤害性疼痛。虽 然伤害性疼痛通常是急性的疾病状态，其中疼痛出现到起因已被成功处理并且已出现复原为止，但是疼痛减緩仍然可能在几天或甚至几周的时 期内是必要的。在这样的情况下，使用本文公开的方法和装置可能是有 利的。在某些实施方案中，待减轻的伤害性疼痛可以例如与以下境况有
关和/或由以下境况产生疼痛位点处的灼痛、受损的组织、感染、化学 变化或压力。
在本文公开的方法的某些实施方案中，活性剂可优选输送至特定位 点或区域。例如，即使损伤位置可能是未知的，但是神经损伤可导致局 部化的疼痛。在某些这样的实施方案中，诸如卡因类的麻醉剂或止痛剂 的活性剂可优选通过接触生物界面而直接定向于疼痛位点，经所述生物 界面可给予活性剂以进入所述对象正经历疼痛的位点的血管。在某些这 样的实施方案中，例如，卡因类的麻醉剂或止痛剂可离子电渗地给予以 进入对象经历慢性疼痛的区域中的毛细血管床的微动脉中。在某些这样 的方面，在提供血液并因此提供活性剂的循环中，以升高的治疗水平将 活性剂输送至需要减緩疼痛的特定区域。在这样的方面，升高的活性剂 水平可在该活性剂经循环系统远离疼痛区域时变稀，因此限制或消除了 活性剂的这种升高的治疗水平所带来的任何可能的全身毒性作用。
本文公开的任一 离子电渗装置可用于实现系统输送活性剂的方法， 所述活性剂尤其是本文公开的卡因类的麻醉剂或止痛剂。在至少一实施 方案中，装置可至少包括具有有源电极元件的有源电极组件以提供第一 极性电势以及具有对电极元件的对电极组件以提供第二极性电势。在至 少一实施方案中，有源电极组件可包括储存第一活性剂的内部活性剂贮 存器。在至少一这样的实施方案中，所述储存的第一活性剂可以是所述 卡因类的麻醉剂或止痛剂。在至少一实施方案中，有源电极组件还可包 括第二活性剂，其中所述第二活性剂可以是或可以不是卡因类的麻醉剂 或止痛剂。在至少一这样的实施方案中，所述第二活性剂可与所述第一 活性剂一起储存。或者，所述第二活性剂可与所述第一活性剂分别储存。 本文公开了用于在所述有源电极组件中储存第 一活性剂和第二活性剂的 一个或多个可能的位置。
在某些实施方案中，根据本文公开的方法并为了本文公开的用途可 系统输送单一活性剂。在某些其它的实施方案中，根据本文公开的方法并为了本文公开的用途可系统输送多于一种的活性剂。在某些实施方案 中，根据本文公开的方法并为了本文公开的用途系统输送的活性剂选自 卡因类的麻醉剂或止痛剂。在某些其它的实施方案中，根据本文公开的 方法并为了本文公开的用途系统输送的活性剂可包括不同于选自卡因类 的麻醉剂或止痛剂的活性剂。
如本领域中公知的，利多卡因通常与血管收缩剂如肾上腺素等结合 以表面离子电渗地给予利多卡因作为局部麻醉剂。相反地，在用于系统 输送活性剂的组合物、装置和方法中不含血管收缩剂或甚至含有血管扩 张剂可以是尤其有利的。可用于本文公开的装置和方法中的血管扩张剂 在本领域是7>知的。
在某些实施方案中，将活性剂系统输送至对象的位点的方法可包括 向输送装置的有源电极元件提供第 一极性电势以及向装置的对电极元件 提供第二极性电势。在某些方面，可连续地并以固定水平提供向有源电 极元件和对电极元件提供的电势。在某些其它的方面，可连续地并以可 变的水平提供电势。在其它方面，可以非连续的脉冲且所有脉沖都是相 同水平的方式提供电势。在其它方面，可以非连续的脉沖且脉冲水平互 不相同的方式提供电势。
在某些实施方案中，实施本文所述方法的输送装置可包括控制单元。 在某些这样的实施方案中，启动输送装置可包括运行所述控制单元。在 某些方面，控制单元可包括至少一开关。在某些这样的方面，将活性剂 输送至对象位点的方法可包括启动所述开关。在某些其它的方面，控制 单元可以是可编程的。在某些这样的方面，如本文所述系统输送活性剂 的方法可包括对所述控制单元编程。在某些方面，可编程控制单元可在 将输送装置与生物界面接触之前编程。在其它方面，可编程控制单元可 在将装置与生物界面接触之后编程。在某些实施方案中，控制单元可以
是装置的组成部分。在其它实施方案中，控制单元可以是装置外部的且 与装置电连接。
在某些实施方案中，实施本文所述方法的输送装置可包括电源。在 某些这样的方面中，启动输送装置可包括电连接电源以闭合包括对象的 电路。在某些实施方案中，实施本文所述方法的离子电渗装置可以是衬片 的形式。在某些方面，如本文所述系统输送活性剂的方法可包括使用运 行所述装置所需的粘结剂、凝胶基质或其它适合将装置与生物界面的粘 附、导电性材料，将输送装置与生物界面或生物界面的一部分粘附。
在某些方面，根据本公开，离子电渗输送装置及其使用方法可以特 定血清治疗水平输送用于体循环的活性剂。在某些实施方案中，例如，
可输送利多卡因以产生100 ng/ml至500 ng/ml的血浆浓度。在某些其它 实施方案中，可输送利多卡因以产生500 ng/ml至1000 ng/ml的血浆浓度。 还在其它的实施方案中，可输送利多卡因以产生1000 ng/ml至1500 ng/ml 的血浆浓度。
在某些实施方案中，与本领域公知的离子电渗装置的表面相比，如 本文公开的用于系统输送活性剂的离子电渗装置可具有超大的表面。在 这样的实施方案中，尺寸增加的表面对在所述对象的循环中输送足以产 生有效治疗水平的活性剂水平可以是特别有利的。
在某些实施方案中，提供如本文所述的离子电渗输送装置以用于通 过如本文所述的将一种或多种活性剂系统输送至对象的疼痛位点以减轻 所述对象的疼痛位点处疼痛的方法。
在某些实施方案中，提供如本文所述的离子电渗输送装置以将赛罗 卡因(利多卡因 )系统输送至对象的疼痛位点。
在用于系统输送方法中使用的离子电渗装置的至少一实施方案中， 根据本公开，有源电极组件包括利多卡因@散装药物溶液，并且对电极组 件包括盐水反溶液。在其它实施方案中，所述装置可包括控制器和电源。
在某些实施方案中，生物界面可以是皮肤、皮肤的一部分、粘膜、 或粘膜的一部分。
在电渗期间，经过如上所述的电极组件，电动势导致带电活性剂分 子以及离子和其它带电组分从生物界面迁移至生物组织。该迁移可导致 活性剂、离子和/或其它带电组分在超出所述界面以外的生物组织内的积 聚。在电渗期间，除了带电活性剂响应排斥力的迁移以外或代替带电活 性剂响应排斥力的迁移，还可由通过电极和生物界面进入组织的溶剂(例 如水)的电渗流来运输活性剂。在某些实施方案中，电渗溶剂流增强了带
29电的和不带电的分子的迁移。经过电渗溶剂流动增强的迁移尤其会随活 性剂分子大小的增加而出现。
在某些实施方案中，活性剂可以是较高分子量的分子。在某些方面， 分子可以是极性聚合电解质。在某些其它方面，分子可以是亲脂性的。 在某些实施方案中，分子可以是带电的，可具有较少静电荷，或在有源 电极内的情况下可以是不带电的。在某些方面，活性剂在离子电渗排斥 力下迁移较差，与在这样的力影响下小的、带更多电荷的活性剂的迁移 形成对照。在这样的方面，较高分子量的活性剂因此可主要通过电渗溶 剂流经生物界面被携带至下面的组织中。在某些实施方案中，高分子量 的聚合电解质活性剂可以是蛋白、多肽或核酸。
包括摘要中所描述的，以上说明性实施方案的描述并不意味着无遗 漏的或将权利要求限于所公开的确切形式。尽管本文为了例证的目的描 述了具体的实施方案和实施例，但正如相关领域技术人员所认识的，在 不偏离本发明的精神和范围的情况下可作出多种等同的修改。本文提供 的教导可应用于其它试剂输送系统和装置，不必是以上大体描述的示例 性的离子电渗活性剂系统和装置。例如，某些实施方案可省略一个或多 个贮存器、膜或其它结构。在其它情况下，某些实施方案可包括额外的 结构。例如，某些实施方案可包括控制电路或子系统以控制施加于有源
电极元件24和对电极元件68的电压、电流或功率。再例如，某些实施 方案可包括插入在最外侧的有源电极离子选择性膜38与生物界面18之 间的中间层。某些实施方案可包括额外的离子选择性膜、离子交换膜、 半渗透膜和/或多孔膜，以及用于电解质和/或緩沖物的额外的贮存器。
多种导电水凝胶是公知的并用于医疗领域以为对象的皮肤提供电界 面或在装置内将电刺激与对象连接。水凝胶与皮肤水合，因此保护其免 受由于经过水凝胶的电刺激的烧伤，并使皮肤膨胀且允许活性组分更有 效的转移。这类水凝胶的实例在以下专利中公开美国专利第6,803,420、 6,576,712、 6,908,681 、 6,596,401、 6,329,488、 6,197,324、 5,290,585、 6,797,276、 5,800,685、 5,660,178、 5,573,668、 5,536,768、 5,489,624、 5，362，420、 5,338,490以及5,240995号，其全部内容以参考的形式并入本 文。这类水凝胶更多的实例在美国专利申请第2004/166147、 2004/105834和2004/247655号中公开，其全部内容以参考的形式并入本文。多种水凝 胶和水凝胶片的产品商标名包括Corium的Corplex 、 3M的TegagelTM、 BD的PuraMatrixTM、 Bard的VigilonTM、 Conmed Corporation的ClearSiteTM、 Smith & Nephew的FlexiGelTM、 Medline的Derma-GdTM、 Johnson & Johnson的Nu-GelTM、以及Kendall的CuragelTM,或得自Sun Contact Lens Co.，Ltd的丙烯酸水凝胶薄膜。在某些实施方案中，可制备这些不同的水 凝胶以并入蛋白或多肽，或融合蛋白或融合多肽，以用于本文公开的装 置和方法。在某些实施方案中，这样的水凝胶制剂可作为各种活性剂的 贮存器。这样的水凝胶制剂可构成，例如图2A和图2B中有源电极组件 的内部活性剂贮存器34或层52。
本文公开的不同实施方案可有利地使用显微结构，例如显微针。已 经描述了显微针和显微针阵列、其制造以及用途。单独的或成阵列的显 微针可以是中空的；固态且可渗透的；固态且半渗透的；或固态且不可 渗透的。固态且不可渗透的显微针还可以包括沿其外表面的凹槽。显微 针和显微针阵列可由多种材料制成，包括硅、二氧化硅、包括生物可降 解的或生物不可降解的聚合物在内的模制塑胶材料、陶瓷以及金属。单 独的或成阵列的显微针可用来对液体进行分配或取样。例如，显微针装 置可用来经生物界面如皮肤或粘膜将任何多种化合物和/或组合物输送至 活体。在某些实施方案中，活性剂化合物和组合物可输送至生物界面或 经生物界面输送。例如，在经皮肤传输化合物或组合物时，单独的或成 阵列的显微针的长度和/或插入的深度可用来控制化合物和组合物的给药 是否仅到达表皮、经过表皮至真皮或皮下。在某些实施方案中，显微针 装置可用来输送高分子量的活性剂，例如包括蛋白、肽和/或核酸在内的 活性剂及其相应的组合物。在某些实施方案中，例如当液体为离子溶液 时，显微针或显微针阵列能够在电源和显微针的末端之间提供电连续性。
子电渗法进行输送或取样。在某些实施方案中，例如在阵列中的多种显 孩i针可有利地形成在离子电渗装置的最外侧的生物界面接触面上。
显微针装置、其用途和制造的某些细节公开于美国专利第6,256,533、 6,312,612、 6,334,856、 6,379,324、 6,451,240、 6,471,903、 6,503,231 、6,511,463、 6，533，949、 6,565,532、 6,603,987、 6,611,707、 6,663,820、 6,767,341、 6,790,372、 6,815,360、 6,881,203、 6,908,453、 6,939,311号； 其全部内容以参考的形式并入本文。其中的某些或全部教导可用于显微 针装置、其制造及其在离子电渗应用中的用途。
在某些实施方案中，通过包括有源电极组件和对电极组件的离子电 渗装置能够输送化合物或组合物，所述电极组件与电源电连接以将活性 剂输送至生物界面上、生物界面中或经生物界面输送。有源电极组件包 括与电源正极相连的第一电极构件；具有活性剂如药物、治疗剂或诊 断剂溶液的活性剂贮存器，所述活性剂与第一电极构件接触并经第一电 极构件对其施加电压；生物界面接触构件，其可以是显^t针阵列并置于 活性剂贮存器的前表面；以及容纳这些构件的第一盖或容器。对电极组 件包括与电压源负极相连的第二电极构件；保存电解质的第二电解质 贮存器，所述电解质与第二电极构件接触并经第二电极构件对其施加电 压；以及容纳这些构件的第二盖或容器。
在某些其它的实施方案中，通过包括有源电极组件和对电极组件的 离子电渗装置能够输送化合物或组合物，所述电极组件与电源电连接以 将活性剂输送至生物界面上、生物界面中或经生物界面输送。所述有源 电极组件包括与电压源正极相连的第一电极构件；具有电解质的第一 电解质贮存器，所述电解质与第一电极构件接触并经第一电极构件对其 施加电压；置于第一电解质贮存器前表面上的第一阴离子交换膜；置于 第一阴离子交换膜前表面的活性剂贮存器；生物界面接触构件，其可以 是显微针阵列并置于活性剂贮存器的前表面；以及容纳这些构件的第一 盖或容器。对电极组件包括与电压源负极相连的第二电极构件；具有 电解质的第二电解质贮存器，所述电解质与第二电极构件接触并经第二 电极构件对其施加电压；置于第二电解质贮存器前表面上的阳离子交换 膜；置于阳离子交换膜的前表面并保存由第二电极构件经第二电解质贮 存器和阳离子交换膜对其施加电压的第三电解质贮存器；置于第三电解 质贮存器的前表面的第二阴离子交换膜；以及容纳这些构件的第二盖或谷為。
可将上述不同实施方案组合以提供其它的实施方案。本说明书中提及的和/或列于申请数据单中的所有美国专利、美国专利申请公开、美国 专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物的全部内容以参考
的形式并入本文，其包括但不限于2000年3月3日以日本专利号3040517 授权的、具有日本公开号H04-297277的、1991年3月27日提交的曰本 专利申请序列号H03-86002;具有日本公开号2000-229128的、1999年2 月10日提交的日本专利申请序列号11-033076;具有日本公开号 2000-229129的、1999年2月12日提交的日本专利申请序列号11-033765; 具有日本公开号2000-237326的、1999年2月19日提交的日本专利申请 序列号11-041415;具有日本公开号2000-237327的、1999年2月19日 提交的日本专利申请序列号u-041416;具有日本公开号2000-237328的、 1999年2月22日提交的日本专利申请序列号11-042752;具有日本公开 号2000-237329的、1999年2月22日提交的日本专利申请序列号 11-042753;具有日本公开号2000-288098的、1999年4月6日提交的曰 本专利申请序列号11-099008;具有日本公开号2000-288097的、1999年 4月6日提交的日本专利申请序列号11-099009;具有PCT公开号WO 03037425的、2002年5月15日提交的PCT专利申请WO 2002JP4696; 2004年3月9日提交的美国专利申请序列号10/488970; 2004年10月29 日提交的日本专利申请2004/317317; 2004年11月16日提交的美国临时 专利申请序列号60/627,952; 2004年11月30日提交的日本专利申请序 列号2004-347814; 2004年12月9日提交的日本专利申请序列号 2004-357313; 2005年2月3日提交的日本专利申请序列号2005-027748; 2005年3月22日提交的日本专利申请序列号2005-081220。
正如相关领域的技术人员会容易地理解那样，本公开包括通过本文 所述的任何组成和/或方法来治疗对象的方法。
可修饰各种实施方案的方面，如果必要，以使用各种专利、专利申 请和出版物的系统、电路和概念来提供其它的实施方案，这包括本文提 及的专利和专利申请。某些实施方案可包括所有上述膜、贮存器和其它 结构，而其它实施方案可省略某些膜、贮存器或其它结构。其它的实施 方案可使用额外的上述膜、贮存器以及结构。其它的实施方案可省略某 些上述膜、贮存器和结构而使用额外的上述膜、贮存器和结构。根据以上详细说明可进行这些和其它的改变。通常，在以下的权利 要求书中，用到的术语不应理解为限制说明书和权利要求书中公开的具 体实施方案，而应解释为包括所有由权利要求书限定的系统、装置和/或 方法。因此，本发明不受本公开的限制，而其范围完全由以下的4又利要 求书确定。
权利要求
1.通过将一种或多种活性剂系统输送至对象的疼痛位点来减轻所述对象的疼痛位点处疼痛的方法，其包括确定所述对象的疼痛位点；获得含有一种或多种活性剂的离子电渗输送装置；将所述输送装置定位于所述对象的生物界面上的位置；启动所述输送装置以便将所述一种或多种活性剂经所述对象的所述生物界面经皮运输至所述对象的循环系统；以及通过所述对象的循环系统将所述一种或多种活性剂输送至所述对象的所述疼痛位点；其中所述一种或多种活性剂是卡因类化合物。
2. 如权利要求l所述的方法，其还包括确定所述对象的所述生 物界面上的位置， 一种或多种活性剂可经所述位置被运输至供给所述 对象的所述疼痛位点的循环系统。
3. 如权利要求2所述的方法，其还包括将所述离子电渗输送装 置定位在所述生物界面上的所述位置， 一种或多种活性剂可经所述位置运输。
4. 如权利要求l所述的方法，其中所述疼痛是神经性疼痛。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述疼痛与癌症，化疗，酒精 中毒，截肢(例如幻肢综合症)，背部、腿部或髋部问题(坐骨神经痛)，糖 尿病，面神经问题(三叉神经痛)，HIV感染或AIDS，多发性硬化症，或 脊推手术有关。
6. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛与带状疱渗(带状疱渗 病毒感染、后疱渗疼痛)有关。
7. 如权利要求l所述的方法，其中所述疼痛是伤害性疼痛。
8. 如权利要求7所述的方法，其中所述伤害性疼痛与所述疼痛位 点的灼痛、受损的组织、感染、化学变化或压力有关。
9. 如权利要求1所述的方法，其中所述活性剂选自氨布卡因、丁卡 因、阿莫卡因、阿米洛卡因、阿托卡因、阿替卡因、阿扎卡因、苯卡因、 苯佐卡因、N,N-二曱基丙氨酰基苯佐卡因、N，N-二曱基甘氨酰基苯佐卡 因、甘氨酰基苯佐卡因、贝托卡因、布美卡因、布比卡因、左旋布比卡 因、布他卡因、布坦卡因、丁托西卡因、美布卡因、卡比唑卡因、曱哌 卡因、卡铁卡因、cepacaine、西他卡因、氯普鲁卡因、可卡因、假可卡 因、环美卡因、地布卡因、二甲卡因、依替卡因、福莫卡因、heptacaine、 hexacaine、 hexocaine、海克卡因、凯托卡因、亮氨卡因、洛土卡因、丁 哌卡因、马比佛卡因、metacaine、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥 索卡因、奥昔卡因、oxethacaine、羟乙卡因、羟基普鲁卡因、 parenthoxycaine、 pentacaine、派罗卡因、匹多卡因、泊利卡因、普莫卡 因、丙胺卡因、普鲁卡因、鞋普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡 因、丙氧卡因、吡咯卡因、夸他卡因、rhinocaine、利索卡因、罗多卡因、 罗p底卡因、水杨醇、丁卡因、羟丁卡因、*托利卡因、曲喷卡因、三卡因、 三曱卡因或卓柯卡因。
10. 如权利要求1所述的方法，其中所述活性剂是isicaine、利多卡 因、利诺卡因或赛罗卡因。
11. 如权利要求IO所述的方法，其中所述活性剂是利多卡因。
12. 如权利要求11所述的方法，其中输送所述利多卡因以获得100 ng/ml至500 ng/ml的血浆浓度。
13. 如权利要求11所述的方法，其中输送所述利多卡因以获得500
14. 如权利要求11所述的方法，其中输送所述利多卡因以获得1000 ng/ml至1500ng/ml的血浆浓度。
15. 根据权利要求1至14中任一权利要求运行的离子电渗输送装置。
16. 如权利要求15所述的装置，其包括有源电极组件，所述有源电极组件至少包括可操作地提供第一极性 电势的有源电极元件和内部活性剂贮存器；以及对电极组件，所述对电极组件至少包括可操作地施加第二极性电势 的对电极元件，其中，开启所述输送装置包括向所述有源电极元件提供所述第一极 性电势以及向对电极元件提供所述第二极性电势。
17. 如权利要求16所述的装置，其中所述装置还包括控制单元并且 开启所述输送装置包括运行所述控制单元。
18. 如权利要求17所述的装置，其中所述控制单元包括至少一开关 并且开启所述输送装置包括开启开关。
19. 如权利要求17所述的装置，其中所述控制单元是可编程的。
20. 如权利要求16所述的装置，其中所述装置还包括电源并且开启 所述装置以运输活性剂包括电连接电源以闭合电路。
21. 如权利要求l所述的装置，其中所述装置是以衬片的形式。
22. 如权利要求1所述的装置，其中所述生物界面是皮肤的一部分或 粘膜的一部分。
全文摘要
本文提供了经对象的循环系统将一种或多种活性剂输送至所述对象的疼痛位点的方法和离子电渗装置。在某些方面，系统输送活性剂可减轻对象位点的疼痛。活性剂可选自卡因类的麻醉剂或止痛剂。输送活性剂的所述装置可包括控制单元。
文档编号A61N1/00GK101316623SQ200680044936
公开日2008年12月3日 申请日期2006年9月29日 优先权日2005年9月30日
发明者达瑞克·卡特 申请人:Tti优而美株式会社