新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体涉及新藤黄酸的非离子表面活性剂泡囊的研制。
【背景技术】
[0002] 新藤黄酸（Gambogenic acid, GNA Fig. 1-1)系藤黄科植物藤黄（Garcinia hanburyi化ok.f.)所分泌出的干燥无定形树脂---藤黄中的一种活性成分，其具有抗癌 谱广、抗癌活性强、在原药材中含量高、提取工艺简单、成本低廉等特点；但新藤黄酸水溶性 差，静脉给药后易对血管产生较强的刺激性；在进行I期临床试验时，发现肿瘤患者在注射 后出现严重的血管刺激性，同时伴有肝损坏、恶必呕吐等不良反应，故严重限制了它在临床 上的应用，因此需要用到纳米载药系统对其进行包裹，W期有效地提高新藤黄酸的溶解度， 降低刺激性，延长药物在体内的作用时间W及局部聚集量。
[0003] 新藤黄酸分子式；〔3化7〇8,分子量631. 0,结构式：
式.1-1 GNA结构式 目前已有多种纳米载药被报道；聚合物纳米粒、脂质体、非离子表面活性剂泡囊、固体 脂质纳米粒、非离子表面活性剂泡囊、聚合物胶束等，本专利主要针对非离子表面活性剂泡 囊进行研究。
[0004] 非离子表面活性剂泡囊（non-ionic surfactant- vesicles,简称泡囊 (niosomes, NISVs))是Vaulerbegrhe在20世纪70年代首次提出的概念，其是由非离子 表面活性剂和胆固醇在水相中自动形成的闭合双分子膜而内部中空的环球形或者楠球型 的单室或多室的缔合结构，其壳层内外均是亲水基团，夹在两层亲水基团中间的是疏水基 团。其与脂质体在某些方面具有相似之处，但泡囊是采用毒性甚低的非离子表面活性剂代 替脂质体中的磯脂而制成，比脂质体更加稳定，能改变抗癌药物体内药动学特性，具有增加 药效，提高生物利用度及祀向性等巨大优势；另一方面泡囊的结构与细胞膜的结构相似，故 其在生物膜模拟、药物的封装和祀向释放、纳米粒子的合成W及做微反应器等方面有着重 要的应用价值；其次，泡囊是在脂质体基础上发展起来的一种新型祀向给药系统，泡囊与脂 质体同属微粒型给药系统，但泡囊兼备了脂质体的许多优点：生物相容性、细胞亲和性、无 免疫原性等。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了 W新藤黄酸为模型药物，采用新型非离子表面活性剂泡囊对其包 裹，W期改善新藤黄酸水溶性差、稳定性低、半衰期短、血管刺激性大等缺陷；此外，本发明 的另一目的在于提供一种新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊的制备方法。
[0006] 为实现上述目的，本发明提供了新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊的制备，其基本 上由治疗有效量的新藤黄酸、非离子表面活性剂、胆固醇、磯酸二錄蜡醋及注射用水组成。
[0007] 具体而言，本发明提供的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊含有下列成分： 新藤黄酸 5-15mg 非离子表面活性剂 40-100mg 膜稳定剂 40-100mg 膜添加剂 20-40mg 注射用水 加至适量 其特点在于：所述非离子表面活性剂包括①脱水山梨醇的脂肪酸醋（脂肪酸山梨坦， 即Span类）；②聚氧己帰脱水山梨醇的脂肪酸醋类（聚山梨醋，即Tween类）；⑨聚氧己帰 脂肪醇離（即化ij类）；④合成的两亲性嵌段共聚物； 所述的膜稳定剂为胆固醇，在泡囊中加入胆固醇主要起到膜稳定剂的作用， 其赋予双分子层膜一定的刚性，进而改变生物膜的流动性；生物膜的流动性太强不能 形成泡囊，加入胆固醇后，可W显著抑制非离子表面活性剂中碳氨链的运动，降低膜的流动 性桐时也可W有效防止泡囊由胶晶态向液晶态转变，提高膜的稳定性及药物的保留率，降 低药物的泄漏进而提高药物的缓释及祀向性； 所述的膜添加剂为磯酸二錄蜡醋，其是一种负电荷诱导剂加入到泡囊体系中， 因其与非离子表面活性剂之间电荷斥力的影响，可W有效阻止泡囊的聚集，保证泡囊 的完整性与均一性，进而可W明显降低细胞通透性、提高膜的物理稳定性及多室双分子层 膜的间距。
[0008] 本发明提供的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，具有W下优点： 1. 本发明提供的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊提高新藤黄酸的溶解度、降低血管刺 激性、延长药物在体内的作用时间W及局部聚集量，进而提高药物在体内的生物利用度； 2. 本发明提供的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊改善了新藤黄酸固体脂质纳米粒在 储存过程中药物外排、包封率低、稳定性差等缺陷。
[0009] 本发明还提供了本发明的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊的制备方法，该方法包 括W下步骤： (1) 将新藤黄酸、非离子表面活性剂、膜稳定剂及膜添加剂溶于有机溶剂中，该有机溶 剂选自二氯甲焼、氯仿、丙丽、甲醇、己醇、己離、四氨巧喃或异丙醇及其任意组合，然后通过 高温挥发除去有机溶剂，并加热至（48±2rC烙融W构成有机相； (2) 在转速为1000巧m揽拌下，将有机相缓慢匀速注射到IOOmL水相中，（48±2rC下 恒温揽拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊。
【具体实施方式】
[0010] 实施例一新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其组成为： 新藤黄酸（GNA)10mg、Span60 100mg、Span40 20mg、胆固醇 120mg、磯酸二錄蜡醋 20mg, 注射用水IOOmU无水己醇5mL，乳化时间化；该方法得到的新藤黄酸非离子表面活性剂泡 囊包封率为63. 66%，载药量2. 67% ; 实施例二新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其组成为： 新藤黄酸（GNA)IOmg, SpanGO 80mg、Span40 60mg、胆固醇 lOOmg、磯酸二錄蜡醋 IOmg, 注射用水IOOmU无水己醇5mL，乳化时间化；该方法得到的新藤黄酸非离子表面活性剂泡 囊包封率为86. 90%，载药量2. 71〇/〇; 实施例H新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其组成为： 新藤黄酸（GNA)lOmg、Span60 60mg、Span40 60mg、胆固醇 120mg、磯酸二錄蜡醋 30mg, 注射用水lOOmL，无水己醇5mU乳化时间化；该方法得到的新藤黄酸非离子表面活性剂泡 囊的包封率为63. 26%，载药量3. 64% ; 实施例四新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其组成为： 新藤黄酸（GNA) lOmg、Span60 50mg、Span40 70mg、胆固醇 140mg、磯酸二錄蜡醋 IOmg, 注射用水lOOmL，无水己醇5mU乳化时间4h ;该方法得到的新藤黄酸非离子表面活性剂泡 囊的包封率为83. 26%，载药量2. 84% ; 实施例五新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其组成为： 新藤黄酸（GNA) lOmg、Span60 80mg、Span40 40mg、胆固醇 120mg、磯酸二錄蜡醋 IOmg, 注射用水lOOmL，无水己醇5mU乳化时间化；该方法得到的新藤黄酸非离子表面活性剂泡 囊的包封率为69. 86%，载药量3. 44% ; 实施例六新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其组成为： 新藤黄酸佑酷）1〇111肖、59日]160 7〇111肖、59日]140 5〇111肖、胆固醇9〇111肖、磯酸二錄蜡醋2〇111邑， 注射用水IOOmL,无水己醇SmU乳化时间化；该方法得到的新藤黄酸非离子表面活性剂泡 囊的包封率为79. 86%，载药量4. 20% ; 实施例走新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其组成为： 新藤黄酸（GNA)lOmg、Span60 50mg、Span40 70mg、胆固醇 lOOmg、磯酸二錄蜡醋 25mg, 注射用水IOOmU无水己醇5mL，乳化时间化；该方法得到的新藤黄酸非离子表面活性剂泡 囊的包封率为65. 65%，载药量4. 83% ; 实施例八新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其组成为： 新藤黄酸（GNA)lOmg、Span60 65mg、Span40 55mg、胆固醇 120mg、磯酸二錄蜡醋 25mg, 注射用水IOOmU无水己醇5mL，乳化时间化；该方法得到的新藤黄酸非离子表面活性剂泡 囊的包封率为74. 34%，载药量5. 27% ; 实施例九新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其组成为： 新藤黄酸（GNA)lOmg、Span60 55mg、Span40 65mg、胆固醇 lOOmg、磯酸二錄蜡醋 30mg, 注射用水IOOmU无水己醇5mL，乳化时间4h ;该方法得到的新藤黄酸非离子表面活性剂泡 囊的包封率为80. 09%，载药量4. 25%。
【主权项】
1. 新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其是由于以下成分组成：新藤黄酸、非离子表面 活性剂、膜附加剂、膜稳定剂及注射用水，其中各组成的量为： 新藤黄酸 5-15mg 非离子表面活性剂 80-120mg 膜稳定剂 80-100mg 膜添加剂 20-40mg 注射用水加至适量。2. 根据权利要求1所述的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其特点在于：所述非离子 表面活性剂包括①脱水山梨醇的脂肪酸酯（脂肪酸山梨坦，即Span类）；②聚氧乙烯脱水 山梨醇的脂肪酸酯类（聚山梨酯，即Tween类）；③聚氧乙烯脂肪醇醚（即Brij类）；④合 成的两亲性嵌段共聚物。3. 根据权利要求1所述的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其是通过以下步骤制备： (1)精密称取新藤黄酸l〇mg、膜稳定剂80mg、膜添加剂40mg、胆固醇80 mg溶于5mL 的无水乙醇中，水浴加热到（48±2)°C构成有机相； 在转速为lOOOrpm搅拌下，将有机相缓慢匀速注射到100mL水相中，（48±2)°C下恒温 搅拌3h，使有机溶剂完全挥发，即得新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊。4. 根据权利要求1所述的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其所述的膜稳定剂为胆固 醇，在泡囊中加入胆固醇主要起到膜稳定剂的作用，通常将这种作用解释为填充效应；生物 膜的流动性太强不能形成泡囊，加入胆固醇后，可以显著抑制非离子表面活性剂中碳氢链 的运动，降低膜的流动性；同时也可以有效防止泡囊由胶晶态向液晶态转变、提高膜的稳定 性及药物的保留率、降低药物的泄漏进而提高药物的缓释及靶向性。5. 根据权利要求1所述的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊，其所述的膜添加剂为磷酸 二鲸蜡酯，其是一种负电荷诱导剂加入到泡囊体系中，因其与非离子表面活性剂之间电荷 斥力的影响，可以有效阻止泡囊的聚集，保证泡囊的完整性与均一性，进而可以明显降低细 胞通透性、提高膜的物理稳定性及多室双分子层膜的间距。6. 根据权利要求3中所述的新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊制备方法，有机相包括二 氯甲烷，氯仿，丙酮，甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃或异丙醇中的任意一种或两种以上的混合 物。
【专利摘要】<b />本发明公开了一种新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊及其制备方法，以国家重大创制新药--新藤黄酸(2009ZX09103-399)为模型药物，采用靶向纳米载体对其进行包载，其载体材料采用生物相容性好、化学性质稳定且价格低廉的非离子表面活性剂，以胆固醇为膜稳定剂，磷酸二鲸蜡酯为膜添加剂，采用改良乙醇注入法制备新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊。其制备方法如下：1.将新藤黄酸、非离子表面活性剂、胆固醇、磷酸二鲸蜡酯溶于有机相中，加热使其溶解构成有机相；2.将有机相注入水相中，搅拌使有机相完全挥发，即得新藤黄酸非离子表面活性剂泡囊。本发明提供的泡囊，显著降低了新藤黄酸血管刺激性、延长半衰期、提高生物利用度，为其临床应用提供理论基础。
【IPC分类】A61K9/127, A61K47/28, A61P35/00, A61K31/352, A61K47/34
【公开号】CN105560183
【申请号】CN201410622325
【发明人】彭代银, 陈卫东, 林彤远
【申请人】安徽中医药大学
【公开日】2016年5月11日
【申请日】2014年11月7日