专利名称：：含厚朴提取物的糖食组合物的制作方法
技术领域：
：本发明总体上涉及糖食组合物，更具体地，本发明涉及含有用于口腔护理的厚朴提取物的糖食组合物，以及制备该糖食组合物的方法。
背景技术：
：对于清新口气和杀死口腔中细菌的产品仍存在相当大的消费者需求。具有清新口气和杀菌益处的口腔产品方便地给予口腔的口腔清洁和清新口气。口腔中的细菌，特别是舌头上的细菌，可以生成挥发性硫化合物，其是口气差的主要原因。当然，清新口气是日常生活非常重要的部分。为了促进恰当的口腔卫生，口腔清洁和清新口气的习惯应该全天重复进行。但是，口腔清洁和清新口气有时可能是困难的或不方便的，这取决于所需的清新口气的性质，和必须产生清新口气的场合。使用各种装置和组合物刷牙、用牙线、清洁你的舌头和漱口是非常适合私人在家的通常口腔护理习惯。但是，这些装置和组合物在浴室设施可能缺乏、不能用或不卫生的离家情况下不太方便使用。牙菌斑是刷牙时间短在牙齿上形成的微生物沉积。被研究人员描述成，它主要由各种各样的细菌和一定量细胞碎屑组成的软而集中的物质，其在不刷牙的短时间内形成。牙菌斑不能通过用水冲洗来除去。新近，研究人员已经认识到，菌斑是一种微生物生物膜。牙菌斑己经被描述为牙表面上发现的多样性微生物群落的生物膜。所述的生物膜嵌入到聚合物的胞外基质中，所述聚合物来源于牙表面和微生物体二者。普遍认为，牙菌斑的减少将促进清洁牙齿、清新口气和健康齿龈。然而，该牙菌斑生物膜是非常耐抗微生物剂的。已经显示具有确定减少菌斑能力的抗微生物剂包括氯己定、氯化十六垸基吡啶(CPC)、三氯生和地莫匹醇，这些全部是医用和非天然的药剂。精油如百里酚、桉树脑、水杨酸甲酯和薄荷醇以及其它在基于醇的介质中的精油也已发现能减少菌斑。虽然百里酚在减少菌斑中是最有效的，但是它具有讨厌的味道。通常，这些油类得益于醇的存在以促进它们溶解度和菌斑生物膜的渗透。虽然适合于口腔治疗，如漱口水，但高浓度的醇可能在口腔组合物中留下苦的回味，例如锭、片、糖食等。—种活性组分或活性组分的组合，其能够提供除去菌斑、预防或减速菌斑形成、或具有有助于保持齿龈健康状态的抗炎作用的益处，将促进健康齿龈和清新口气。己知将活性剂结合到压片中以便提供口腔益处，包括口气清新和杀菌性能。这些体系具有提供快速、有效和方便的投送的优点。发明概述本发明涉及清新口气组合物，其可以被用于不同的糖食产品中，例如硬糖、压制薄荷糖、糖片和糖锭。本发明的一个方面涉及人用食品的用途，例如片、锭、口香糖、硬糖和压制薄荷糖，或动物用食品，如狗饼干，其中所述的食品含有本发明的清新口气组合物。根据本发明，己出乎意料地发现，厚朴提取物组合某些表面活性剂在抑制菌斑引起的细菌生长中是协同有效的。厚朴提取物和选择的表面活性剂的组合表现出增强的抗菌斑生长活性，超过单独的厚朴提取物或表面活性剂。本发明还涉及含有厚朴提取物组合表面活性剂的糖食组合物，其旨在杀菌和清新口气性能。更具体地说，本发明涉及含有有效量厚朴提取物组合表面活性剂的口腔投送剂，如洁齿剂、糖食、锭、压制片或其它食品，通过所述厚朴提取物和表面活性剂，本发明的组合物通过消耗所述洁齿剂、糖食、锭、压制片、或其它食品，可有效地灭活或杀死口腔细菌和清新口腔。所述的表面活性剂加入到压制片中以协同地增加厚朴提取物的效力。本发朋的一方面，用于清新消费者口气的压制片糖食组合物，包括口腔投送剂和有效量的抗微生物剂，所述抗微生物剂包含协同比例的厚朴提取物和表面活性剂，其中所述协同比例为至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂。合适的表面活性剂包括钾、铵或钠的盐。钠盐包括阴离子表面活性剂，例如烷基硫酸盐，包括月桂基硫酸钠、聚乙二醇单十二醇醚硫酸钠等。其它钠盐包括月桂酰基肌氨酸钠、巴西酸钠等。合适的铵盐包括月桂基硫酸铵、聚乙二醇单十二醇醚硫酸铵、月桂酰基肌氨酸铵、巴西酸铵、椰油酰胺丙基甜菜碱铵等。其它合适的表面活性剂包括乳化剂，其可以是脂肪酸(例如，硬脂酸、棕榈酸、油酸和亚油酸)，它们的盐，单硬脂酸甘油酯，三乙酸甘油酯，卵磷脂，单酸和三酸甘油酯，以及乙酰化单酸甘油酯。如下所述那样，若干合适的表面活性剂本身还表现出一定的杀菌(杀细菌)性。在本发明的另一方面中，所述的口腔投送剂是一种食品，包括，但不局限于硬糖果、咀嚼性糖果、夹心糖果和压制片。消费者的用于清新口气的食品，包括至少一种糖或糖醇以及有效量的抗微生物剂，所述的抗微生物剂包含协同比例的厚朴提取物和表面活性剂。所述的协同比例是至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂。在本发明的另一方面中，口腔清洁的方法包括对口腔应用糖食组合物，其中所述糖食组合物包括有效量的抗微生物剂，其中所述抗微生物剂包含协同比例的厚朴提取物和表面活性剂，其中所述协同比例是至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂。发明具体内容糖食组合物可以用作介质用于对口腔投送组分，其提供例如口气清新和杀菌性能的益处。这些体系具有提供消费者整天的时间保持口腔卫生和口气清新的方便和廉价方法的好处。本发明在糖食组合物中掺入厚朴提取物作为清新口腔和口腔杀菌的活性组分。厚朴提取物已知具有杀菌和杀真菌的性能。例如，厚朴酚与和厚朴酚是厚朴提取物中具有抗微生物活性的两种组分。本发明还涉及减少或除去存在于口腔中的微生物的方法，包括在口腔中咀嚼一种食品，所述食品包含的糖食组合物中含有厚朴提取物和表面活性剂。合适的糖食产品包括糖片、糖锭、硬糖和咀嚼性糖、压制薄荷糖、太妃糖、焦糖、乳酪(cremes)、糖浆、巧克力和牛轧糖，其含有根据本发明的厚朴提取物和表面活性剂。术语"咀嚼"包括可食用产品(糖食组合物)保留在嘴巴中时被全部或部分消耗的操作，例如通过咀嚼、吮吸或溶解。将该产品在口腔中保留较长时间是有望更大地减少存在于口腔中的微生物。咀嚼的合适的有效时间在3-5分钟的范围内，最高20-30分钟。本发明所使用的厚朴提取物可以从O'LaughlinIndustries,Co.LTD,GuangZhouMassonPharmaceuticalCo.，或HonseaSunshineBioscienceandTechnologyCo获得。所述的厚朴提取物以粉末的形式获得。所述的厚朴提取物与调味剂一起溶解，并且可以在制备口腔产品之前温热进行溶解。厚朴提取物可以使用标准配制技术配制成软胶囊(gelcaps)、茶、片等等。虽然在溶液中相对容易杀死细菌，但是所述的菌斑生物膜是一种复杂的环境，其提供细菌免于环境威胁的保护，以及细菌物种间的协同作用(A.Sharma,S.Inagaki,W.Sigurdson,H.K.Kuramitsu，2005,SynergybetweenTannerellaforsythiaandFusobacteriumnucleatuminbiofilmformation(福赛斯坦纳菌和具核梭杆菌之间在生物膜形成中的协同作用)，OralMicrobiologyandImmunology20:39-42)。因此，与简单的病菌杀死试验相比，表现出抗菌剂对抗已成立的菌斑的实际效力要难得多。扩散到生物膜中受限，并且通过胞外物质，例如葡聚糖和右旋糖酐多糖，生物膜本体内的细菌受到免于暴露于药剂的包含。因此，可以论证预防菌斑的形成比除去己成立的菌斑更容易。根据本发明，厚朴提取物的抗微生物效果通过厚朴提取物与表面活性剂的组合得到增强。虽然本发明并不受任何特定理论的限制，但据认为，表面活性剂与有效量厚朴提取物的组合可以提供一种糖食组合物，例如压制片，其促进牙菌斑和口腔其它区域如舌头中生物膜的减少。据认为，厚朴提取物和合适的表面活性剂的组合可以防止细菌与获得性薄膜附着。这种压制片可以减缓或预防菌斑累积。'此外，本发明的压制片与酶、其它的表面活性剂、研磨剂或它们的组合结合，可以有效除去己有的菌斑。优选的表面活性剂是增加厚朴提取物的溶解性并可用作食品添加剂的那种。合适的表面活性剂包括但不局限于常见的表面活性剂，皂类，润湿剂和乳化剂。表面活性剂的一些例子包括但不局限于钾、铵或钠的盐。钠盐包括阴离子表面活性剂，例如垸基硫酸盐，包括月桂基硫酸钠、聚乙二醇单十二醇醚硫酸钠等。其它钠盐包括月桂酰基肌氨酸钠、巴西酸钠等。合适的铵盐包括月桂基硫酸铵、聚乙二醇单十二醇醚硫酸铵、月桂酰基肌氨酸铵、巴西酸铵、椰油酰胺丙基甜菜碱铵等。其它合适的表面活性剂包括乳化剂，其可以是脂肪酸(例如，硬脂酸、棕榈酸、油酸和亚油酸)，它们的盐，单硬脂酸甘油酯，三乙酸甘油酯，卵磷脂，单酸和三酸甘油酯，以及乙酰化的单酸甘油酯。如下所述那样，一些合适的表面活性剂本身还表现出一定的杀菌(杀细菌)性。压制片还可以包括其它清新口气或口腔卫生成分，其可以是抗微生物成分。此外，所述的其它清新口气或口腔卫生成分可以包含锌或铜的食物可接受盐、冷却剂、焦磷酸盐或多磷酸盐等。本发明还包括减少消费者口腔中细菌数量或活性的治疗方法，包括下列步骤提供含有足以杀死或减活口腔细菌的量的厚朴提取物与表面活性剂的组合压制片，并使得需要治疗的人消费该压制片，从而人口腔中的细菌通过该治疗被减少或灭活。在一种形式中，压制片与口腔投送剂一起配制，以投送口腔至少约0.001%-约2.0%浓度的厚朴提取物。在另一形式中，该压制片与口腔投送剂一起配制，以投送口腔至少约0.01%浓度的厚朴提取物。将一种或多种表面活性剂加入到压制片中，使得在投送口腔有效量的过程中，增强压制片的效力。根据本发明的一种实施方案，一种或多种表面活性剂以约0.001%-约2.0%的浓度范围存在于压制片中。在所述的压制片中，厚朴提取物与表面活性剂以协同比例组合，提供增强的杀菌效力。所述协同比例在约1份厚朴提取物对1份表面活性剂直至约4份厚朴提取物对1份表面活性剂的范围内。一种特别有效的表面活性剂是月桂基硫酸钠，以及一种特别有效的协同组成为约2份厚朴提取物对1份月桂基硫酸钠。假使厚朴提取物是一种疏水化合物，那么有若干口腔投送剂可以用来增强厚朴提取物从压制片中的释放。在压制片中，糖食组合物基质是疏水性的，其也抑制厚朴提取物的释放。在本发明的糖食组合物的各种实施方案中，所述的厚朴提取物与表面活性剂组合，并可以囊封，喷雾干燥，或配制成包衣或它们的组合，以便促进厚朴提取物释放到口腔中。为了评价厚朴提取物的效力，用与口臭有关的三种龈下菌斑细菌进行体外试验。最小抑菌浓度(MIC)研究方案如下所示。氯己定被用作阳性对照以及无菌水被用作阴性对照。薄荷醇和吐温80被用作厚朴提取物的溶剂。吐温80是聚山梨酸酯80的常用名。96孔微孔滴定板用于此研究。每孔含有5x10S菌落形成单位/ml细菌，连续稀释药剂和细菌滋长培养基。所有细菌培养物在37"C培养并静置。48小时后，通过分光光度法在660nm处估算细菌生长。每一试验细菌的MIC被定义为测试化合物在660nm测定下浊度限制在小于0.05吸光度的最小浓度。最小杀菌浓度(MBC)使用96孔微孔滴定板、如上MIC研究所述系列稀释进行测定。对孔中显示没有可见生长的培养物进行系列稀释，IO微升培养物一式三份平铺在血琼脂板上。在板上在37。C培养48小时后，对活菌落评分。对于每一试验细菌，测定在最初的接种物中测定菌落形成单位/ml(CFU/ml)的数目。MBC定义为杀死至少99.9%存在于最初接种物中细胞的测试化合物的最低浓度。进行研究以获得厚朴提取物(MBE)的MIC和MBC的结果如下所示。对抗变形链球菌(Streptococcusmutans)，90%的厚朴提取物具有15.62"g/ml的MIC。对于牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)，90%厚朴提取物具有3.91yg/ml的MIC，65%厚朴提取物具有7.82ng/ml的MIC。对于核粒梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)，该90%厚朴提取物具有3.91ng/ml的MIC禾B7.82ng/ml的MBC。对抗相同的生物体，该65%厚朴提取物具有7.82ng/ml的MIC和MBC。10氯己定为阳性对照并对所有三种细菌产生1.25yg/ml的MIC和MBC。溶剂由含10%甲醇和3.8%吐温80的水组成，在研究中对任何三种细菌没有明显的生长抑制作用。还己知，厚朴提取物有效对抗伴放线放线杆菌(Actinobacillusactinomyecetemcomitans)、中间普氏菌(Prevotellaintermedia)、藤黄微球菌(Micrococcusluteus)、枯草杆菌(Bacillussubtilis)、殊异韦荣球菌(Veillonelladisper)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(Cap露ytophagagingivalis)禾口牙周病学微生物。正如上面所述结果所述，厚朴提取物对生物膜形成和除去的效果可与不同的草本和天然成分相比。使用绿茶提取物、乌龙茶提取物、甘草提取物和厚朴提取物进行比较试验。比较试验包括测定在水、乙醇、水乙醇以及其它溶剂(例如，吐温的水溶液)中的溶解度、对变形链球菌生长的MIC、对变形链球菌生物膜在96孔板中形成的MIC，以及对变形链球菌生物膜脱离的影响。所述绿茶是可溶于水的；所有其它物质发现是可溶于2:1水乙醇混合物中。厚朴提取物也可溶于0.01ix1的50%吐温80水溶液中。为了评价对变形链球菌生物膜形成的影响，使用96孔微孔滴定板。每孔含有变形链球菌(5xl(^CFU/ml)，用测试化合物和生长培养基(含0.5。/。蔗糖的脑心浸液肉汤(BHI))连续稀释。对照包括在没有测试化合物的情况下接种的生长培养基。将所有板在37i:需氧条件下培养，48h后，使用微孔滴定板读数器分光光度法(660nm)估算生长。然后，通过抽吸从每孔中除去含有未附着细胞的上清液，将附着的生物膜物质用200iU1NNaOH溶解，使用微孔滴定板读数器在660nm测定光密度。氯己定(40!ig/ml)被用作阳性对照。为了进一步评价对变形链球菌生物膜脱离的影响，使用无菌96孔微孔滴定板，其中每孔用变形链球菌(5x106CFU/ml)、生长培养基(补充有0.5%蔗糖的BHI)接种，并在37。C需氧条件下培养进行生物膜形成。48小时后，吸出未附着的上清液，连续稀释。将测试化合物加入到预先形成的生物膜中，在37t需氧条件下培养。对照包括没有测试化合物的溶剂。30min后，从孔中吸出上清液，将处理后剩余的生物膜溶于200ullNNaOH中，使用微孔滴定板读数器在660nm处定量。使用氯己定阳性对照。如果通过测试化合物的作用发生生物膜脱离，分光光度的吸光度或光密度(OD)应该表现出比未处理对照降低。比较试验结果示在下表1中。每一化合物的试验结果以yg/ml的单位表示。在表1以及下面的表中，厚朴提取物被命名为"MBE"，氯己定阳性对照被命名为"CHX"。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表l中所示数据表明，在除去已成立的生物膜上，测试化合物无一比氯己定更有效。通过抑制细菌生长，绿茶提取物、甘草提取物和厚朴提取物可以抑制变形链球菌生物膜，因为MIC对于生长和生物膜形成都是相同的。乌龙茶没有抑制浮游生长，但抑制生物膜更有效。厚朴提取物在抑制生长和生物膜形成两方面都是最有效的，并且很好地与与氯己定阳性对照物在同一数量级内。虽然用于表示厚朴提取物对生物膜形成和MIC生长的比较效果，但上述测试程序可能没有有效地模拟糖食组合物如压制片对形成菌斑生物膜的体内曝露。在体内情况中，可以将菌斑以规定的频数(例如，5分钟，每天3次)下暴露于活性物限定的时期。因此，进行一系列比较实验以模拟潜在的活性成分的体内用途。为了进行该试验，制备下表2和3所列的唾液组合物。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>使用混合培养体系，其利用来自新鲜收集的刺激的完整唾液中的细菌。唾液细胞沉淀用来接种唾液涂布的羟磷灰石(S-HA)盘。将该盘放在24孔细胞培养板中，并培养最多3天。第2和3天将生物膜暴露于活性物(在18小时开始)，并在第4天定量。通过600nm处的分光光度法的吸光度或光密度(OD)，确定细菌数目。该实验的五个阶段是薄膜形成；细菌附着；生物膜生长；暴露于活性物；和细菌计数。为了形成薄膜，HA盘在去离子水中超声洗涤并风干，然后高压消毒。将该盘放在24孔板中2小时，所述的24孔板含有1ml50%无菌唾液(l份无菌完整的唾液:l份唾液缓冲液，制备后过滤灭菌)，室温下缓慢搅动。吸走唾液，然后该盘转入到新鲜孔中进行细菌附着。为了形成生物膜，除去细菌悬液，将该盘转入到新鲜孔中。加入1ml补充唾液介质，并将该板放在培养箱中培养过夜并在实验期间进行培养(高达72小时)。制备1%厚朴提取物在60%乙醇中的储备液。在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中制备浓度范围为125、250、500和1000ug/ml(ppm)的厚朴提取物样品，其中阴性对照是PBS以及阳性对照是浓度为0.12%的CHX。PBS对照液具有下表4中所示的组合物。表4磷酸盐缓冲盐水组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>将1ml定量的活性成分和对照放入新鲜孔中，并将该盘转入到这些孔中5分钟。氯己定对照曝露l分钟，每天两次，以模拟标准口腔清洗程序。对活性成分的暴露在8:00AM、12:00和4:00PM进行。定时暴露后，除去溶液，盘用PBS洗涤两次，然后转入到新鲜培养基中。对于一些实验，在白天所使用的培养基是TSB(胰酶大豆汤)，和加到每个孔的50u140%无菌蔗糖溶液(得到2%蔗糖溶液)。中午暴露后，不换培养基。过夜培养(第2天)后，盘暴露于对照物和活性物中。在第3天，将生物膜再次暴露于试验物和对照物中。第4天，该盘从培养基中除去，测定培养基pH以获得代谢活性的指示，将该盘放入含2.5mlPBS的管中，涡旋20秒，然后放入超声波浴再20秒。将悬浮液转移到比色皿中，通过在600nm处OD测定确定细菌细胞密度。pH测定结果如下表5所示，与PBS对照相比的OD减少百分比如下表6所示。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>MBE125ppm-2MBE250ppm21MBE500ppm53MBE1000ppm59上表5和6所示的结果说明厚朴提取物对抑制生物膜代谢活性(通过培养基的pH确定)和生物膜形成(OD)的确定作用和剂量-反应。氯己定对菌斑代谢和细胞数目具有强抑制作用。氯己定比厚朴提取物更有效，但是氯己定浓度比厚朴提取物略高。为了评价厚朴提取物与表面活性剂月桂基硫酸钠组合的效果，使用如上所述的程序制备5种活性成分溶液。制备氯己定对照溶液，其具有稍微降低的浓度0.1%(1000ppm)。还制备了浓度500ppm的MBE溶液。将月桂基硫酸钠加入到两种厚朴提取物溶液中以获得SLS浓度为0.05%和0.1%的厚朴提取物溶液。如上所述的厚朴提取物的试验用5种溶液重复。pH试验结果表示在下表7中，其中月桂基硫酸钠被命名为"SLS"。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>试验结果的光密度(OD)减少百分比如下表8所示。注意，此表最后一列的数据取自不同的实验。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>上面表7和8中所列结果表明，氯己定对照具有最高的pH值，并且这种对照物还具有最低的OD。基于pH数据(代谢活性的指示)，单独的500ppm厚朴提取物比月桂基硫酸钠或厚朴提取物/月桂基硫酸钠混合物更具有抑制性。然而，OD吸光度数据(细菌数目)表明，组合厚朴提取物和月桂基硫酸钠的测试溶液在减少生物膜上的协同作用。特别地，该结果表明，1000ppm月桂基硫酸钠和500ppm厚朴提取物在菌斑量方面具有类似的效果，虽然厚朴提取物在更大程度上抑制菌斑代谢活性。含月桂基硫酸钠的500ppm厚朴提取物与单独500ppm厚朴提取物相比，减少菌斑生长。此外，1000ppm月桂基硫酸钠比其500ppm500ppm厚朴提取物的组合的效力低。最有效的组合是1000ppm厚朴提取物组合500ppm月桂基硫酸钠。关于本发明的作用机理，虽然不希望受到任何特定理论的束缚，但是，厚朴提取物/月桂基硫酸钠混合物引起减少细胞量而增加代谢活性的矛盾效果的可能原因，与月桂基硫酸钠使得厚朴提取物更快速的渗透到生物膜中有关，在那里它具有立即杀菌和/或抑制生长的作用，但是厚朴提取物更容易地被嗽掉，从而牢固性和延长代谢效应被最小化了。当两种或多种杀菌活性物组合时，为了评价杀菌效力和协同效果，进行测试以确定MBE对表面活性剂的比例。将杀菌活性剂和/或表面活性剂溶于乙醇或无菌水中，得到0.1%-1%的起始浓度。将该溶液用营养肉汤稀释，得到0.05%-0.5%的起始浓度，然后将其两倍连续稀释，使得每种随后的稀释物含有50%的在前稀释物的化合物浓度，同时每次稀释保持恒定水平的营养物。这些稀释物用代表性的口腔微生物或培养唾液接种，并在37'C培养24小时。对于每种表面活性剂，不混浊的最低稀释被登记为MIC。MBC通过将IO微升液体从不混浊管转移到新鲜生长培养基中并培养48小时进行测定。对于每种表面活性剂，没有表现出生长的最低稀释度被认为是MBC。下表9表示各种表面活性剂和乳化剂对培养唾液的MIC。表9所选表面活性剂的最小抑制浓度样品MIC(ppm)样品MIC(ppm)月桂基硫酸钠50硬脂酰乳酸钠>3000甜菜碱BF-20>1000吐温20>1000TegoBetainCKD25蔗糖硬脂酸酯>500TegoBetainZF25蔗糖二硬脂酸酯>500巴西酸钠500葡糖酸氯己定*2月桂酰基肌氨酸钠100*用作阳性对照结果表明，月桂基硫酸钠和椰油酰胺丙基甜菜碱是良好的杀菌表面活性剂，而巴西酸钠显示中等的杀菌效力。硬脂酰乳酸钠、聚山梨酸酯20(通常被称为吐温20)、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯是弱的或非杀菌活性剂。为了评价活性成分与表面活性剂的协同作用，根据下列方程(1)计算部分抑制指数(FIC):(1)FIO[MIGa-組合b/MIGa単独+MICB—组合A/MIGB^]其中FIC值小于l.O是协同的，FIC在1.0至2.0之间是加和的，以及FIC大于2.0是拮抗的。下表10显示厚朴提取物/月桂基硫酸钠以及厚朴提取物/吐温-20的组合对变形链球菌的MIC值:表10所选表面活性剂的最小抑制浓度<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>结果表明，当以(MBE/SLS)在约1/4至约4/1的比例组合时，厚朴提取物和月桂基硫酸钠表现出协同作用(FIC〈1)。然而，当厚朴提取物和吐温-20组合时，却表现出拮抗作用(FIC>2)。特别地，该结果表明，一定比例的厚朴提取物对月桂基硫酸钠表现出协同作用。因此，本发明考虑压制片，其含有协同比例的厚朴提取物和表面活性剂。具有浓度范围在约25ppm至约500ppm的表面活性剂以及厚朴提取物的压制片对抑制引起牙菌斑的生物膜形成表现出协同性能。此外，具有重量比至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂的压制片将在压制片中产生协同抗微生物作用。厚朴提取物对表面活性剂的协同比例可以在约1份厚朴提取物对1份表面活性剂直至约4份厚朴提取物对1份表面活性剂的范围内。最优选地，所述的协同比例为约2份厚朴提取物对1份表面活性剂。因此，本发明考虑宽范围的压制片，其含有协同组合的厚朴提取物和表面活性剂。实施例下列实施例不是用于排除制剂的其它变化，并且本发明不局限于这些制剂。糖食制剂在本发明的一种实施方案中，有效量的抗微生物益处的厚朴提取物与例如上述的表面活性剂的组合存在于糖食制剂中。在本发明的另-方面中，所存在的厚朴提取物的量高达糖食产品重量的5%。在本发明的还有另一方面中，厚朴提取物的量为糖食产品重量的1%。在还有另一方面中，厚朴提取物的存在量为糖食产品重量的0.01%。考虑在上面的体外试验中所述的厚朴提取物的效力，在杀菌性能方面，含量低到0.005重量％的糖食产品应该是有效的。月桂基硫酸钠在糖食制剂中的绝对量可以在约4mg-约10mg的范围内。本发明的糖食组合物或产品可以是，例如，硬糖果、咀嚼性糖果、包衣的咀嚼芯糖果、太妃糖、糖浆、牛轧糖、巧克力和糖果片。作为例子，所述硬糖果主要包含玉米糖浆和糖，它的名字来自它仅含有1%和4%水分的事实。在外表上，这些类型的糖果是固体，但是它们是实际上过冷液体，远低于它们的熔点。硬糖果有不同的类型。玻璃型通常是透明的或用染料制成不透明的。颗粒型硬糖果总是不透明的。作为例子，用糖基质制备沉积玻璃型的连续工艺包括将玉米糖浆铺展到通过高压蒸汽加热的圆筒上。快速热交换引起糖浆中的水蒸发。放出熟糖浆，加入着色剂和调味剂。将所述的糖浆冷却并沉积到不锈钢传送带上。所述糖浆可以直接传送到加料斗中，然后直接放入到模具中。所述糖果传送到分批辊轧机，对批料成形和定大小。该糖果进入成形机，其将单个的小块成形为圆片、球、柱等中。本发明可以被制备成任何形状，圆形、方形、三角形等等，也可以制备成动物形状或任何其它可得到的新颖造型。然后，将所述的糖果冷却、包裹和包装。对于颗粒类型的糖果，水和糖是与其它成分混合的基础成分。这些在高温下(143-155'C，即约290-310F)烹煮，将水转变为蒸汽。将产品转入到冷却轮，在那里收集成约68kg(约150磅)的批料，放入拉力机中对产品充气，接着加入调味剂。所述糖果转入到分批辊轧机，在那里成型和调整大小。然后，所述糖果进入成形机，其成形为单独的块。将糖果在35%相对湿度下冷却，接着进入转筒，在那里用精糖包衣。然后，将所述糖果传送给约32t:(90F)和60%湿度的压花室四小时。截留的空气和水分使得产品形成花纹。作为例子而非限制，下表11中的下列实施例说明本发明的糖果制剂(例如糖果)的各种实施方案。表11抗微生物糖果制剂(基于干重百分比)成分实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5玉米糖浆45.0043.00一一—47.00糖53.4950.00——47.00多元醇一一—95.0094.00—调味剂1.005.003.002.002.50着色剂0.501.000.600.800.5021<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>根据本发明，实施例1-5中的每一制剂补充以如上所述的表面活性剂。在一种示范性实施方案中，实施例1-5中的每一个包括约0.001-约2%的表面活性剂。压制片制剂在本发明的一种实施方案中，有效量的抗微生物益处的厚朴提取物与例如上述的表面活性剂的组合存在于压制片制剂中。在本发明的另一方面中，厚朴提取物的量的存在量高达糖食产品重量的5%。在本发明的还有另一方面中，厚朴提取物的量为糖食产品重量的1重量％。在还有另一方面中，厚朴提取物的存在量为糖食产品重量的0.01%。考虑在上面的体外试验中所述的厚朴提取物的效力，在杀菌性能方面，低到糖食产品0.005重量％的水平应该是有效的。月桂基硫酸钠在糖食制剂中的绝对量可以在约4mg-约10mg的范围内。本发明的抗微生物组合物通过将厚朴提取物和表面活性剂充分混合在一起制得。或者，这两种组分可以单独直接加入糖食产品中，它们在其中提供给消费者。本发明的另一方面考虑将本发明的口气抗微生物组合物掺入到固体口腔载体中，例如通过常规技术制造的缓慢溶解的片或锭。所述的固体载体是糖或水溶性多羟基醇(多元醇)如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、氢化淀粉水解产物("Lycasin")、氢化葡萄糖、氢化二糖、和/或氢化多糖，，以总载体的约85-98重量％的量作为主要成分。固体盐如碳酸氢钠、氯化钠、碳酸氢钾或氯化钾可以全部或部分代替该多元醇载体。制片润滑剂，以约0.1-5重量％的少量，可以掺入到片或锭制剂中，以促进片和锭的制备。合适的润滑剂包括植物油如椰子油、硬脂酸钙、硬脂酸镁、氨基酸、硬脂酸铝、滑石粉、淀粉和Carbowax。与具有光洁度的片相反，锭制剂可以含有约2%水状胶质作为阻隔剂以提供光泽的表面。该锭或片可以任选用包衣材料包衣，例如蜡、虫胶、羧甲基纤维素、聚乙烯/马来酸酐共聚物或K-卡拉胶，以进一步增加片或锭溶于口腔所花的时间。包衣片或锭应该是缓慢溶解的，提供活性成分用约3-约15分钟时间的持续释放速率。本发明的抗微生物、清新口气组合物通过本领域已知的常规混合和制片技术掺入锭或片。本发明的实施方案还考虑任选包含甜味剂、食用香料或着色剂组分到含有厚朴提取物的片或锭中。所述的甜味剂组分包含本领域已知的任何一种或多种甜味剂，包括天然和人工甜味剂。所述的甜味剂可以选自宽范围的物质，包括水溶性甜味剂、水溶性人工甜味剂、基于二肽的甜味剂，及它们的混合物。因此，甜味剂可以选自下列非限制性目录，其包括糖例如蔗糖、葡萄糖、玉米糖浆、右旋糖、转化糖、果糖及其混合物；糖精及其各种盐例如钠或钙盐；环拉酸及其各种盐例如钠盐；游离阿斯巴甜(freeaspartame);二氢查耳酮甜味化合物；甘草甜素；甜菊苷；莫那灵，沙马汀，三氯半乳蔗糖，异麦芽糖醇，纽甜，乳糖醇，海藻糖，低聚乳果糖，聚右旋糖，塔格糖，紫苏葶；以及糖醇例如山梨糖醇、山梨糖醇糖浆、甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇等。还考虑作为甜味剂的是非发酵糖替代品氢化淀粉水解产物(亦称Lycasin)。还考虑的是合成甜味剂3,6-二氢-6-甲基-1-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，特别是其钾(安赛蜜)、钠和钙盐。山梨糖醇是优选的甜味剂和填料。所包括的甜味剂的量是有效提供所需甜度和填充度的量，通常为片或锭的0.001-70重量％。还可以使用高强度人工甜味剂，单独或与上述组合使用。优选的甜味剂包括，但不局限于，三氯半乳蔗糖、阿斯巴甜、NAPM衍生物如纽甜、乙酰磺胺酸盐、阿力甜、甜菊、糖精及其盐、环拉酸及其盐、甘草酸盐、二氢査耳酮、沙马汀、莫那灵等，单独或组合。为了提供更持久的甜味和调味感觉，可能希望囊封或以其它方式控制至少部分人造甜味剂的释放。这些技术如湿法制粒、蜡造粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流体床涂布、团聚和纤维延伸可以用来获得所需的释放特性。合适的食用香料包括天然和人工调味剂和薄荷，例如胡椒薄荷油、薄荷醇、留兰香油、香子兰、肉桂油、冬青油(水杨酸甲酯)，以及各种水果调味剂，包括，但不局限于拧檬油、橙油、葡萄香精、酸橙油、葡萄柚油、苹果、杏香精、及它们的组合。调味剂的通常用量根据个体的味道而定，并且例如，可以在片或锭重量的约0.5%-约3%的范围内。着色剂可以存在于本发明的片或锭中。例子包括颜料如二氧化钛，天然食物着色剂如P胡萝卜素、甜菜苷、姜黄、以及其它适合于食品、药物和化妆品应用的染料，被称为F.D.&<:.染料等。所述材料可以以高达片或锭的约1重量％，优选高达约6重量％的量掺入。具体体现本发明组合物的硬糖果的代表性配方如下所示表12<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>根据本发明，硬糖果制剂补充了厚朴提取物和如上所述的表面活性剂。在一种示范性实施方案中，所述制剂包括约0.001%-约2.0%的如上所述的表面活性剂。在另一示范性实施方案中，所述制剂包括约25ppm-约1000ppm如上所述的表面活性剂。在还有另一示范性实施方案中，所述制剂包括约1/4-约4/1比例的月桂基硫酸钠和厚朴提取物。在本发明的另一示范性实施方案中，其示于表13中，压制的薄荷糖可以由下列配方制备表13<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>在本发明的还有另一示范性实施方案中，其示于表14中，硬球(boileddrop)形式的糖食可以由下列配方制备表14抗微生物糖果制剂(基于干重百分比)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>厚朴提取物和表面活性剂可以掺入到不同于常规压制片的制剂中。掺入厚朴提取物和表面活性剂的压制片可以通过湿法制粒、干法制粒和直接压縮方法制备。这些方法包括本领域普通技术人员公知的常规步骤。通常，湿法制粒包括混合碾碎的粉末，通过将碾碎的粉末与粘合剂溶液混合制得湿物质，粗筛该湿物质，并干燥潮湿颗粒，通过14-20目筛对颗粒过筛，将过筛的颗粒与润滑剂和崩解剂混合，最后将所述物质压片。相反，干法制粒通常包括研磨粉末，压縮成大的硬片以制备小块，对该小块过筛，与润滑剂和崩解剂混合，最后压片。在直接压縮方法中，将所述的研磨成分混合，然后仅通过压縮制成片。在本发明的另一示范性实施方案中，其显示在表15中，压縮的薄荷糖可以由下列配方制备表15抗微生物压縮的薄荷糖配方(基于干重百分比)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在本发明中使用的压制片成分选自常规使用的那些物质。这些成分主要包括甜味剂、润滑剂以及任选的着色剂、粘合剂和填料。甜味剂可以选自宽范围的物质例如水溶性甜味剂、水溶性人工甜味剂、基于二肽的甜味剂，包括它们的混合物。不受具体甜味剂的限制，代表性的实例包括l)水溶性甜味剂例如单糖、二糖和多糖如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、糖、麦芽糖、部分水解淀粉或玉米糖浆固体和糖醇如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇及其混合物；2)水溶性人工甜味剂如可溶性糖精盐，即糖精钠或钙盐，环己垸氨基磺酸盐等，以及糖精的游离酸形式；3)基于二肽的甜味剂包括L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯及相关化合物。通常，甜味剂的量将随所选甜味剂的需要量而变化。当使用容易提取的甜味剂时，这种量通常将为约0.001重量％-约98重量％。所述的水溶性甜味剂优选以最终的片组合物的约75重量％-约98重量%，最优选以约80重量％-约95重量％的量使用。相反，所述的人工甜味剂以最终的片组合物重量的约0.01%-约5.0%以及最优选以约0.05%-约0.25%的量使用。这些量是达到所需甜度水平所必须的，与从调味油中获得的调味水平无关。在片制剂中使用的润滑剂是为了容易地从模具中弹出片，防止所述片粘住冲压机以及限制模具和冲压机的磨损。制片润滑剂可以选自宽范围的材料如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、滑石粉、轻质矿物油、苯甲酸钠、氨基酸、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁及其混合物。鉴于易得性和有效的润滑性能，硬脂酸镁是优选的润滑剂。所述的润滑剂应该是尽可能细的状态，因为粒度越小，造粒的效率越高。优选的粒度是使用前通过80或100目筛的那些，最优选的是通过200目筛的那些。润滑剂的量变化很大并且优选在总组合物重量的约0.1%-约5%的范围内。着色剂应该选自不受较高温度影响的材料并且被认为是在片制剂中任选的成分。这些材料使用时以总制剂重量的的0-约0.03%的量使用。当采用湿法制粒工艺时，所使用的粘合剂包括淀粉、预胶凝化的淀粉、明胶、游离聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇等等。当使用时，粘合剂可以以高达重量的约25%并优选约5-约15%的量使用。还可以存在常规填料，例如硫酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、淀粉、微晶纤维素等等，其量高达最终制剂的约50重量％，优选量为约5-20重量％。压制片制剂通过常规方法使用本领域技术人员已知的标准技术和设备制备。制备本发明的片的优选程序包括如上所述的直接压縮方法。在一种典型的实施方案中，厚朴提取物和表面活性剂与片制剂成分一起混合。一旦掺入，继续混合，直到获得均匀的混合物为止，其后通过将该制剂进行压片操作，将该混合物制成合适的形状。通常使用的压縮压力高达65兆帕级(约12吨平方英寸)左右。本发明的食品优选以片、锭、硬糖果、咀嚼性糖果和压制片的形式提供。要强调的是，压制片更通常被称为压制薄荷糖，因为该调味剂通常与这些产品有关。但是，术语压制片代表更好的名称，因为压制片的香料不必是薄荷糖。应该强调，这种食品列表是不完全的。可以由上述组分制得的其它食品也在本发明考虑的范围之内。在食品是锭或压制片形式的情况下，通常存在优选以高达约2重量％浓度的阻隔剂。该阻隔剂提供光滑的表面，这与片相反，其虽有光滑度，但通常没有光泽。在一种优选实施方案中，所述阻隔剂是水状胶质。在利用锭、片或压制片的优选实施方案中，这些食品可以用包衣材料包衣。适合在本申请中使用的包衣材料是蜡、虫胶、羧甲基纤维素、乙烯-马来酸酐共聚物和卡拉胶。包衣材料用来增加片或锭溶于口腔中所花的时间。包衣片或锭是缓慢溶解的，提供活性成分经较长时间的持续释放，例如3-15分钟，或有时甚至更长。应当清楚，在此所述的对本优选实施方案的各种变化和修饰对本领域技术人员来说是显而易见的。这些变化和修饰能够在不脱离本发明的精神和范围的情况下以及在不减少它指定优点的情况下进行。因此，这些变化和修饰被所附的权利要求所涵盖。权利要求1.清新消费者口气的组合物，所述组合物包括(a)口腔投送剂；和(b)包含协同比例的厚朴提取物和表面活性剂的抗微生物剂，其中所述协同比例是至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂。2.权利要求l的组合物，其中所述组合物是压制片的形式。3.权利要求l的组合物，其中所述组合物是锭的形式。4.权利要求3的组合物，包含(a)作为载体的水溶性多元醇；和(b)提供光泽表面的阻隔剂。5.权利要求l的组合物，其中所述口腔投送剂包括糖食。6.前述权利要求任一项的组合物，其中所述表面活性剂包括杀菌性表面活性剂。7.前述权利要求任一项的组合物，其中所述表面活性剂包括选自钠盐和铵盐的盐。8.前述权利要求任一项的组合物，其中所述表面活性剂包括阴离子型表面活性剂。9.前述权利要求任一项的组合物，其中所述表面活性剂包括月桂基硫酸钠。10.权利要求9的组合物，其中所述表面活性剂包含约0.001%-约2%的月桂基硫酸钠。11.权利要求9或IO的组合物，其中所述厚朴提取物对月桂基硫酸钠的协同比例为约2份厚朴提取物对1份月桂基硫酸钠。12.前述权利要求任一项的组合物，其中所述协同比例在约1份厚朴提取物对1份表面活性剂直至约4份厚朴提取物对1份表面活性剂的范围内。13.前述权利要求任一项的组合物，其中所述表面活性剂占组合物的约0.001%-约1.0%。14.清新消费者口气的糖食组合物，所述组合物包含(a)水溶性填充部分；(b)至少一种调味剂；(c)有效量的抗微生物剂，其包含协同比例的厚朴提取物和表面活性剂，其中所述协同比例是至少约1份厚朴提取物对1份表面活性剂。15.前述权利要求任一项的组合物在减少口腔中细菌数目或活性中的用途。16.权利要求l-14任一项所限定的组合物在制备用于减少口腔中细菌数目或活性的药物中的用途。全文摘要本发明提供了一种用于口腔护理的糖食组合物和方法，其包括厚朴提取物以及表面活性剂的组合。厚朴提取物在抑制口腔生物膜形成中的效力通过厚朴提取物与表面活性剂在口腔投送剂中的协同组合增加，所述口腔投送剂例如糖食、锭、糖果和片。文档编号A61K31/05GK101321537SQ200680045305公开日2008年12月10日申请日期2006年11月17日优先权日2005年12月2日发明者田敏敏,詹姆斯·罗伊·麦克斯维尔,迈克尔·J·格林伯格,麦克尔·W·J·杜兹申请人:Gic创新公司